CC BY
172020, т. 10, № 2
УДК: 616-01/.09 DOI: 10.37279/2224-6444-2020-10-2-78-85
НЕЙРОМОДУЛЯТОРНАЯ ЛИГАНД-РЕЦЕПТОРНАЯ СИСТЕМА TIP39-PTH2R
Курзанов А. Н., Быков И. М.
ФГБОУ ВО Кубанский государственный медицинский университет Минздрава России, 350063, ул. Седина
4, Краснодар, Россия
Для корреспонденции: Курзанов Анатолий Николаевич, д.м.н., профессор кафедры фундаментальной и
клинической биохимии, ФГБОУ ВО Кубанский государственный медицинский университет Минздрава
России, e-mail: [email protected]
For correspondence: Kurzanov Anatoly Nikolaevich, MD, Professor of the Departament of Fundamental and
Clinical Biochemistry, Kuban State Medical University, e-mail: [email protected]
Information about authors:
Kurzanov A. N., https://orcid.org/0000-0002-0566-256X
Bykov I. M., https://orcid.org/0000-0002-1787-0040
РЕЗЮМЕ
Широко распространенные аксонные терминалы нейронов, экспрессирующих тубероинфундибулярный пептид 39 (tuberoinfundibular peptide 39 (TIP39) имеют распределение, аналогичное распределению нейронов, содержащих рецептор паратиреоидного гормона 2 (PTH2R), и их волокон, что обеспечивает анатомическую основу нейромодулирующего действия TIP39. Это функциональное и анатомическое сопряжение позволило констатировать, что TIP39 и PTH2R образуют нейромодуляторную лиганд-рецепторную систему. Основываясь на механизмах передачи сигнала, используемых TIP39 и PTH2R, предполагается, что они могут индуцировать нейромодуляторные эффекты во многих областях мозга. TIP39-PTH2R представляют собой уникальную нейропептидно-рецепторную систему, локализация и функции которой в ЦНС отличаются от таковых у любых других нейропептидов. Система TIP39-PTH2R преимущественно участвует в нейроэндокринной модуляции воздействуя на эндокринные структуры посредством своего присутствия в нескольких областях гипоталамуса. TIP39 влияет на нейроны, содержащие соматостатин и кортикотропин-релизинг гормон. TIP39 также может влиять на выброс адренокортикотропина, лютеинизирующего гормона, гормона роста и аргинин-вазопрессина из гипофиза. Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что TIP39 модулирует регуляторную сеть тревоги и депрессии, несколько аспектов стресс-реакции, а также контролирует температуру тела, участвует в обработке слуховой и ноцицептивной информации. Физиологическая роль системы TIP39-PTH2R еще во многом неизвестна. Тем не менее, распределение PTH2R и TIP39 в тканях вне ЦНС предполагает и другие потенциальные физиологические эффекты для этого сигнального пути. Полагают, что систему TIP39-PTH2R, возможно, стоит рассматривать в качестве потенциальной терапевтической мишени, для лечения тревожности, депрессии и хронической боли, контроля и коррекции нейроэндокринных нарушений.
Ключевые слова: тубероинфундибулярный пептид 39 (TIP39); рецептор паратиреоидного гормона 2 (PTH2R); нейромодуляция; лиганд-рецепторная система.
NEUROMODULATOR LIGAND-RECEPTOR SYSTEM TIP39 - PTH2R Kurzanov A. N., Bykov I. M.
Kuban State Medical University, Krasnodar, Russia
SUMMARY
Widely spread axon terminals of TIP39 neurons have a distribution similar to PTH2R containing neurons and their fibers which provides an anatomic base of neuromodulation action of TIP39. This functional and anatomic linking lets state that TIP39 and PTH2R form a neuromodulator ligand-receptor system. Basing on mechanisms of signal transmission used by TIP39 and PTH2R, they can form a neuromodulator system in many brain parts. TIP39-PTH2R system is a unique neuropeptide-receptor system, which localization and functions in the central nervous system differ from any other neuropeptides. Neuromodulator system TIP39-PTH2R predominantly participates in neuroendocrinal modulation by affecting the endocrinal system by means of its presence in several areas of hypothalamus. TIP39 influences neurons that contain somatostatin and corticotropin-releasing hormone. TIP39 can affect the release of adrenocorticotropic luteinizing hormone, growth hormone and arginine-vasopressin from hypophysis. Experimental data prove that TIP39 modulates regulatory network of anxiety and depression, several aspects of stress reaction and also controls body temperature, participates in processing of auditory and nociceptive information. Physiological role of TIP39-PTH2R system is still to some extent unknown. However, distribution of PTH2R and TIP39 in tissues outside central nervous system assumes other potential physiological effects for this signal way. It is assumed that TIP39-PTH2R system should be probably considered as a potential therapeutic target for treatment of anxiety, depression and chronic pain, control and correction of neuroendocrine disruptions.
Key words: tuberoinfundibular peptide 39 (TIP39); parathyroid hormone 2 receptor (PTH2R); neuromodulation; ligand-receptor system.
Рецептор паратиреоидного гормона второго типа (PTH2R) является членом семейства рецепторов, связанных с G-белком (GPCR). Он был открыт на основании сходства его последовательностей с другими белками, принадлежащими к этому семейству рецепторов [1]. Новый рецептор был назван PTH2R из-за его сходства последовательностей с рецептором паратире-оидного гормона, а также потому, что человеческий PTH2R может быть активирован гормоном паращитовидной железы [2]. Клонирование PTH2R вызвало поиск пептидного лиганда, который является его естественным агонистом и избирательно активирует PTH2R. Прорывом в области исследования рецепторов гормона па-ращитовидной железы стало открытие нового тубероинфундибулярного пептида из 39 аминокислотных остатков ^№39), являющегося эндогенным лигандом PTH2R [3]. TIP39 был очищен из ткани бычьего гипоталамуса [3]. Последовательность TIP39 имеет мало аминокислотных остатков, общих с паратиреоидным гормоном, но имеет похожую трехмерную структуру [4]. TIP39 является высокоаффинным и полностью активным агонистом как для PTH2R человека, так и грызунов [3]. Помимо повышения цАМФ (предположительно, через Gs-белки), TIP39 также повышает уровни внутриклеточного Ca2+ (предположительно, через Gq-белки) в некоторых типах клеток [5;6].
Экспрессия PTH2R в ЦНС выше, чем в периферических тканях [1;7;8]. На периферии паттерн его экспрессии был обнаружен в синтезирующих соматостатин D-клетках панкреатических островков Лангерганса, в крупных сосудах бронхов и легких, в эндотелии сердца, клетках сосудистого полюса почечных клубочков, придатка яичка, атретических фолликулах яичника, хондроцитах и в щитовидном хряще. Небольшое количество клеток, экспрессирующих PTH2R обнаружено в костной ткани, в парафолликуляр-ных С-клетках щитовидной железы и в некоторых клетках желудочно-кишечного тракта, синтезирующих пептиды. Существует относительно мало информации о PTH2R-опосредованных эффектах за пределами мозга, и потенциальные функции на периферии в этом обзоре не обсуждаются.
Локализация компонентов системы TIP39-PTH2R в ЦНС.
TIP39-экспрессирующие клетки (нейроны TIP39) в мозге взрослого человека локализованы в медиальной и латеральной частях субпарафа-скулярной области и заднем внутриламинарном комплексе таламуса, а также в медиальном па-ралемнисковом ядре моста [9]. Во время эмбрионального развития переходная зона миндали-
ны-гиппокампа также содержит нейроны TIP39 [10]. Нейроны, синтезирующие TIP39 в субпа-рафаскулярной области, подразделяются на медиально расположенную группу в перивентри-кулярном сером бугре таламуса (PVG) и группу заднего интраламинарного комплекса ^Ц) таламуса [11]. Последние данные подтверждают идею о том, что анатомическое разделение этих групп клеток сопряжено с различными функциями. Сходство в их распределении подтверждает, что TIP39 доступен для активации PTH2R везде, где они присутствуют в мозге. Таким образом, нейроны в трех сайтах экспрессии TIP39 могут предоставлять всю информацию, необходимую для действия через PTH2R в мозге. Имеются данные, что экспрессирующие TIP39 нейроны, в субпарафаскулярной области проецируют свои нейрональные волокна на лимбическую и гипоталамическую области переднего мозга, в то время как нейроны TIP39 в медиальном паралемнисковом ядре обеспечивают волокна TIP39 для заднего мозга и спинного мозга, потенциально влияя на слуховые и ноцицептивные функции [12-14].
Распределение PTH2R-иммунопозитивных нейрональных волокон и PTH2R-экспрессирующих клеток в целом сходно в головном мозге и особенно в нейроэндокринном гипоталамусе [15;16]. Обнаружение того, что PTH2R-иммунопозитивные волокна часто локализуются в непосредственной близости от PTH2R-экспрессирующих нейронов, позволяет предположить, что эти волокна могут представлять собой либо аксоны, либо дендриты локальных PTH2R-экспрессирующих нейронов. Коло-кализация PTH2R с везикулярными переносчиками глутамата предполагает его аксональную локализацию. Отмечено, что распределения и даже субрегиональные распределения TIP39- и PTH2R-содержащих аксонных терминалов удивительно похожи [17;16]. Таким образом, терминалы аксонов TIP39 и PTH2R совместно распределены в одних и тех же структурах мозга, что позволяет осуществлять пресинаптическую модуляцию терминалов аксонов PTH2R. Следовательно, аксо-аксональное действие TIP39 вполне вероятно [11]. Поэтому было высказано предположение, что TIP39 и PTH2R формируют нейромодуляторную систему во многих областях мозга.
Роль системы TIP39-PTH2R в регуляции различных аспектов нейроэндокринных функций.
Нейромодуляторная система TIP39-PTH2R широко представлена в областях гипоталамуса, экспрессирующих нейроэндокринные гормоны. Высокая плотность PTH2R-экспрессирующих
клеток и TIP39- и PTffiR-содержащих волокон присутствует в медиальном преоптическом ядре и некоторых окружающих частях медиальной преоптической области гипоталамуса [16;17]. Нейромодуляторная система TIP39-PTH2R также широко распространена в паравентрикуляр-ных и перивентрикулярных ядрах. Таким образом, терминалы TIP39 идеально расположены для воздействия на нейроны-продуценты со-матостатина и кортитропин-рилизинг-гормона (CRH). Было продемонстрировано, что сома-тостатин-продуцирующие нейроны экспрес-сируют PTH2R [15;17], а также, что TIP39- и PTH2R-содержащие терминалы аппроксимируют CRH-экспрессирующие нейроны в пар-целлюлярном подразделении паравентрикуляр-ного ядра гипоталамуса [18;19]. Точно так же дугообразное ядро содержит самую высокую плотность PTffiR-экспрессирующих клеток и TIP39- и PTffiR-содержащих волокон, обеспечивая анатомическую основу для влияния на высвобождение гормона роста (GH) и пролактина через гормон роста-рилизинг гормон (GHRH) и дофаминовые нейроны в дугообразном ядре.
В ЦНС нейрональные волокна, содержащие TIP39 и PTH2R широко распространены в областях гипоталамуса, лимба и сенсорного мозга, которые потенциально оказывают влияние на нейроэндокринную систему. Было показано, что нейронные проекции на гипофизиотроп-ные нейроны содержат высокую плотность PTH2R-экспрессирующих клеточных тел, а также TIP39- и PTH2R-содержащих волокон. Эти области мозга включают медиальную пре-фронтальную область, особенно инфралимби-ческую кору, латеральное ядро перегородки, ядро ложа stria terminalis , миндалевидное тело, некоторые срединные и интраламинарные ядра таламуса, периакведуктальный серую зону, боковые парабрахиальные ядра, локус coeruleus и subcoeruleus, ядро одиночного тракта. В гипоталамусе высокий уровень TIP39 и PTH2R зафиксирован, кроме вышеупомянутых нейро-эндокринных областей: в дорсомедиальном и периферическом ядрах [9;15;16;18]. Элементы нейромодуляторной системы TIP39-PTH2R также локализованы в некоторых областях мозга, которые не участвуют в нейроэндокринной регуляции. TIP39, а также волокна PTH2R обнаружены в изобилии в медиальном коленчатом теле, сегментарных участках среднего мозга, глубоких слоях верхнего колликулуса, внешней коре нижнего колликулуса, периоливариальной области, ядре трапециевидного тела, поверхностных слоях дорсального рога спинного мозга и в паравертебральных ганглиях [9;15;16;18;20;21]. Некоторые из этих областей головного мозга мо-
гут участвовать в сенсорной, особенно слуховой обработке информации, которая может представлять нейроэндокринно-связанные функции нейромодуляторной системы TIP39-PTH2R.
На основании представительства компонентов системы TIP39-PTH2R в головном мозге было предположено ее участие в эндокринной, лимбической, ноцицептивной и слуховой функциях [12]. Исследования, в которых PTH2R активировались введением экзогенного TIP39, а также с использованием подходов in vitro, позволили получить некоторое представление о возможных функциях системы TIP39-PTH2R. Создание селективного пептидного антагониста PTH2R [21] позволило установить, что пептидная нейромодуляторная система TIP39-PTH2R участвует в различных нейроэндокринных функциях, включая реакцию на стресс, терморегуляцию, высвобождение пролактина, кортико-тропин-релизинг гормона (CRH), гормона роста (GH) и аргинина вазопрессина (AVP).
Роль системы TIP39 -PTH2R в высвобождении аргинина-вазопрессина
Роль PTH2R в высвобождении AVP исследовали у крыс путем интрацеребровентрикуляр-ной инъекции TIP39. Пониженные уровни AVP были обнаружены в плазме через 5 минут после введения TIP39 [22]. TIP39 также подавлял повышение AVP в плазме после дегидратации путем лишения воды, гиперосмоляльности после внутрибрюшинного введения гипертонического солевого раствора и гиповолемии после внутри-брюшинного введения полиэтиленгликоля. Эти ингибирующие эффекты не были обусловлены снижением уровня осмотической или гипово-лемической стимуляции, поскольку содержание Na+ и общего белка плазмы не изменились после инъекции TIP39 [22]. Эффект TIP39 также не был следствием изменения артериального давления, потому что инъекция TIP39 вызывала падение среднего артериального давления, что скорее стимулировало бы секрецию AVP. Налоксон, антагонист опиоидных рецепторов, значительно изменил ингибирующий эффект TIP39 на индуцированное дегидратацией высвобождение AVP [22]. Эти результаты предполагают, что TIP39 ингибирует высвобождение AVP центральным действием, возможно, через опиоидную систему, но без гемодинамического или осмотического влияния. Эффект был быстрым и длился недолго, подтверждая предположение, что TIP39 может играть роль в динамической регуляции высвобождения AVP. TIP39 может оказывать эффект ингибирования высвобождения AVP, действуя через дугообразное ядро гипоталамуса, которое содержит высокую плотность иммунореактивности TIP39 и PTH2R
[16], а также множество опиоидных нейронов, которые участвуют в регуляции высвобождения AVP [23;24]. Косвенное действие TIP39 также возможно через гипоталамические ангиотензи-новые и содержащие предсердный натрийуре-тический пептид нейроны, влияющие на высвобождение AVP [25].
Участие системы TIP39 -PTH2R в секреции гормона роста.
Инъекция TIP39 в боковой желудочек самцов крыс почти полностью блокировала появление GH в плазме в течение следующих 3 часов [26]. Этот факт согласуется с данными, показывающими высокую плотность Т1Р39-содержащих волокон вокруг нейронов соматостатина в пе-ривентрикулярном ядре гипоталамуса. Нейроны соматостатина в этой области проецируются на срединное возвышение и ингибируют высвобождение GH [27]. Экспрессия PTH2R была продемонстрирована на многих из этих нейронов соматостатина у крыс [3], а также у человека [18], обеспечивая анатомическую основу для Т1Р39-индуцируемого высвобождение сомато-статина, который в свою очередь ингибирует секрецию гормона роста [27].
TIP39-PTH2R-сопряженная регуляция кортикотропин-релизинг гормона
Доказательства того, что PTH2R может участвовать в регуляции высвобождения кортикотропин-релизинг гормона CRH, было получены в исследованиях [28], которые показали, что TIP39 увеличивает секрецию CRH гипоталамическими эксплантами и зафиксировали дозозависимое поповышение уровня АКТГ в плазме через 10 минут после интра-церебровентрикулярной инъекция TIP39. В другом исследовании местная инъекция TIP39 выше паравентрикулярного ядра гипоталамуса (PVN) у мышей также повышала уровни кортикостерона в плазме [19]. Эти эффекты TIP39 отсутствовали у нокаутированных по PTH2R животных [19],что свидетельствует о потенциальной модулирующей роли системы TIP39-PTH2R в активации оси гипоталамус-гипофиз-надпочечник (HPA). Кроме того, суточный пик уровня кортикостерона в основной плазме был снижен у мышей с абляцией гена TIP39, что свидетельствует о том, что эндогенный TIP39 играет роль в циркадной регуляции уровней кортикостерона [19]. Эти результаты согласуются с высокой плотностью волокон TIP39, PTffiR-экспрессирующих клеток и PTH2R-содержащих волоконных терминалов в подразделениях PVN [16]. Тесная аппроксимация между нейронами CRH и PTH2R-содержащими волокнами была продемонстрирована на мышах [19], а также на людях [18].
Роль передачи сигналов TIP39 / PTH2R в модуляции норадренергических эффектов
Существующие данные свидетельствуют о возможности взаимодействия ^Р39 с некоторыми норадренергическими путями. Мыши с абляцией гена, кодирующего ^Р39, которым инъецировали антагонист PTH2R, продемонстрировали избирательное ухудшение характеристик памяти во время вызванного новизной возбуждения [29]. Норадренергическая передача сигналов оказывала двухфазное, инвертированное и-образное влияние на когнитивные функции [30]. Изменения, вызванные нарушением передачи сигналов ^Р39 / PTH2R нивелировались с помощью пропранолола, антагониста Р-адренорецепторов, предполагая, что передача сигналов PTH2R влияет на эффект стресса новизны через взаимодействие с норадренергиче-скими механизмами [29].
Роль лиганд-рецепторной системы TIP39-PTH2R в физиологических действиях TIP39, не связанных напрямую с его нейроэндокрин-ными эффектами
Влияние системы TIP39-PTH2R на уровень тревоги и развитие страха установлено в экспериментальных исследованиях, в которых получены данные, указывающие на анксиолити-ческий эффект и антидепрессантоподобное действие ^Р39 [31]. Эти результаты согласуются с ролью эндогенного ^Р39 в ограничении последствий стрессовых возмущений. Мыши, лишенные ^Р39 или PTH2R, продемонстрировали поведение, подобное повышенной тревожности и депрессии [32]. Установлено, что нормальная передача сигналов ^Р39 уменьшает долгосрочные последствия аверсивного стимула, индуцировавшего формирование страха [33]. Поскольку известно, что миндалина участвует в реакции страха [34], система TIP39-PTH2R в миндалине, особенно в ее центральном и медиальном ядрах [16], может быть вовлечена в эти эффекты.
Участие системы TIP39-PTH2R в регуляции температуры тела продемонстрировано рядом исследований. Инъекция ^Р39 в боковой желудочек увеличивала внутреннюю температуру мышей дикого типа, тогда как инъекция ^Р39 не оказывала влияния на мышей с нокаутом гена PTH2R, у которых было также выявлено нарушение выработки тепла при воздействии холода, но без изменений базальной температуры, что свидетельствует о том, что система TIP39-PTH2R играет особую роль в сохранении температуры в холодной среде [35]. PTH2R в срединном преоптическом ядре, по-видимому, участвуют в терморегуляторном действии ^Р39, потому что ^Р39, введенный локально в срединное преоптическое ядро, вы-
зывает большее повышение температуры тела в течение более длительных периодов времени, чем инъекция того же количества Т1Р39 в боковой желудочек. Кроме того, местное введение Т1Р39 в дорсомедиальное ядро гипоталамуса не влияло на температуру тела [16;35].
Роль системы TIP39-PTH2R в модуляции ноцицептивных эффектов обеспечивается на нескольких уровнях обработки ноцицептивной информации в ЦНС. Интратекальная инъекция Т1Р39 стимулировала дозозависимый ноцифа-тивный ответ. Интратекальная инъекция антитела к Т1Р39 увеличивала латентность ответа в тестах с воздействием аверсивного стимула, что соответствовало уменьшению чувствительности [36]. После повреждения периферического нерва у мышей, нокаутированных по PTH2R и Т1Р39, в меньшей мере развивалась тактильная и термическая гиперчувствительность, по сравнению с контрольными животными, и они быстрее возвращались к исходным сенсорным порогам. Эффекты воспалительного повреждения задней лапы были аналогичным образом снижены у нокаутированных мышей. Блокада а-2 адренер-гических рецепторов увеличивала тактильную и термическую чувствительность явно выздоровевших нокаутных мышей, возвращая ее к уровням нейропатического контроля[37]. Это, вероятно, связано с облегчением ноцицептив-ной передачи от сенсорных нейронов спиномоз-гового ганглия к нейронам дорзальнного рога спинного мозга, где присутствует интенсивная иммунореактивность PTH2R в поверхностных слоях заднего рога спинного мозга, в которых заканчивается большинство ноцицептивных аф-ферентов [15;20]. Система TIP39-PTH2R также может участвовать в супраспинальной модуляция ноцицепции. Интрацеребровентрикулярная инъекция Т1Р39 уменьшала латентность ответа в тестах с воздействием аверсивного стимула, тогда как инъекция антагониста PTH2R имела противоположный антиноцицептивный эффект [37]. Кроме того, мыши с нокаутом Т1Р39 и PTH2R также продемонстрировали снижение ноцицептивных ответов в этих тестах, доказывая про-ноцицептивную функцию эндогенного Т1Р39 опосредованную через взаимодействие сPTH2R [37]. Эти данные согласуются с распределением Т1Р39 и PTH2R в различных областях мозга, которые, как известно, участвуют в обработке ноцицептивной информации. Считается, что эти области являются компонентами вегетативно-лимбических болевых путей, включая восходящую ретикулярную активирующую систему [38].
Система TIP39-PTH2R в модуляции послеродовых событий у матерей
В период лактации у матерей происходят различные физиологические адаптационные изменения, которые позволяют им правильно воспитывать свое потомство. Имеются доказательства того, что в заднем внутриламинарном комплексе таламуса (Р^) во время лактации экспрессируется нейропептид Т1Р39 и рецептор PTH2R, которые участвуют в функционировании этих адаптационных механизмов [39;40]. Т1Р39-содержащие нейроны в Р^ идеально расположены для ретрансляции или даже объединения соматосенсорных и слуховых сигналов, полученных от щенков крыс, и передачи этой информации в гипоталамус для индуцирования поведения матерей и гормональных реакций. Нейроны, содержащие Т1Р39 в Р^ активируются у крыс-матерей в ответ на воздействие щенка и проецируются в преоптические, перивентри-кулярные, паравентрикулярные, дугообразные и дорсомедиальные области гипоталамуса. Т1Р39-содержащие нейроны могут быть активированы актом сосания [39]. Существуют дополнительные изменения в организме кормящей матери, потенциально обусловленные нейромодулятор-ной системой Т1Р39-РТН2И, например, подавление секреции гонадотропин-рилизинг гормона и, следовательно, снижение уровня эстрогена, приводящее к лактационной анестезии [41]. Полагают [42], что нейроны Т1Р39 в Р^ передают информацию о сосании к гипоталамусу. Т1Р39 может способствовать высвобождению пролак-тина из гипофиза и поддержанию материнской мотивации через рецептор PTH2R.
Допускается, что экспрессия Т1Р39, индуцированная материнством, может способствовать снижению тревожного и депрессивного поведения. Механизмы преодоления стресса также изменяются на поздних сроках беременности и в послеродовом периоде: у крыс-матерей наблюдается пониженная чувствительность оси гипо-таламо-гипофиз-надпочечники, и в том числе снижается синтез и высвобождение рилизинг-гормона кортикотропина [42-45]. Поскольку сосание стимулирует гиперреактивность оси гипо-таламо-гипофиз-надпочечники в послеродовом периоде участие Т1Р39 в этом изменении материнского поведения возможно, потому что Т1Р39 модулирует активность нейронов, содержащих кортикотропин-рилизинг-гормон [19]. Другой специфической поведенческой характеристикой матерей является материнская агрессия, то есть защита помета от внешней угрозы. Т1Р39 может влиять на материнскую агрессию, поскольку волокна Т1Р39 были описаны в нескольких ядрах, включая латеральную перегородку, паравентри-кулярное гипоталамическое ядро и вентральное мамиллярное ядро, которые участвуют в мате-
ринской агрессии [43;45;46]. Таким образом, предполагается, что TIP39-опосредованные общие соматосенсорные входные сигналы от щенков вызывают высвобождение окситоцина в центральном миндалевидном ядре, чтобы влиять на материнскую агрессию [46].
Тот факт, что в нейронах Р^ присутствует пептид ^Р39, свидетельствует о том, что их влияние на целевые области зависит от состояния материнства, поскольку TI39 экспрессирует-ся только в этот период у взрослых самок крыс. ^Р39 является оптимальным кандидатом для этой функции, так как нейропептиды являются сигнальными молекулами в нервной системе, которые обычно имеют медленное действие, но играют важные нейромодулирующие функции во время адаптационных процессов [41]. Хотя родительская забота у человека более сложная, чем у животных, поскольку включает эмоциональные и когнитивные корковые функции, роль Р^ в передаче соматосенсорной информации может быть важной и для человека. Прикосновение вызывает высвобождение окситоцина, и физический контакт с детьми может способствовать привязанности родителей. Действительно, как ^Р39, так и рецептор PTH2R имеют такое же распределение у человека и макаки, как и у грызунов [18]. О таких сходствах между паттернами распределения в мозге приматов и грызунов часто сообщалось о других нейропептидах и рецепторах нейропептидов, предполагающих сходные функции у разных видов [47;48]. Эти данные подтверждают идею о том, что система рецептора TIP39-PTH2R также может участвовать в аналогичных функциях. Эмоциональные изменения, которые происходят в послеродовом периоде, также могут модулироваться ^Р39 на основе локализации системы TIP39-PTH2R в медиальном и центральном ядрах миндалины [49], в переходной зоне миндалины-гиппокампа, премамиллярных ядрах [50], вентральном суби-кулуме и периакведуктальном сером бугре [51], которые являются нейрональными компонентами репродуктивной и эмоциональной регуляции [52;53].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Анализ информации, представленной в публикациях, материалы которых использованы при подготовке настоящего обзора, позволил заключить, что нейромодуляторная система TIP39-PTH2R может играть важную роль в регуляции нескольких различных аспектов нейроэн-докринных функций. TIP39-экспрессирующие нейроны в перивентрикулярном сером бугре таламуса могут стимулироваться стрессовыми воздействиями, нарушающими гомеостаз, в то
время как нейроны TIP39 заднего интралами-нарного комлекса активируются различными репродуктивными событиями. Нейроны, экс-прессирующие TIP39 в заднем таламусе взаимодействуют с нейронами, расположенными в нейроэндокринных и лимбических областях мозга, оказывая прямое и косвенное воздействие на нейроэндокринные системы. TIP39 влияет на высвобождение гормонов гипофиза, включая аргинин-вазопрессин и гормон роста. Имеются существенные доказательства участия системы TIP39-PTH2R в регуляции кортикосте-рона и пролактина. TIP39, действующий через PTH2R, модулирует несколько аспектов реакции на стресс. Он вызывает высвобождение корти-котропина путем активации нейронов, содержащих кортикотропин-рилизинг-гормон, в гипоталамусе. Блокирование передачи сигналов TIP39 повышает тревожное состояние животных и их реакцию на страх, а также усиливает вызванную стрессом анальгезию. Была также определена роль системы TIP39-PTH2R в терморегуляции, в обработке ноцицептивной информации и в контроле материнского поведения. Дальнейшее изучение уникальной мультипотентной нейро-модуляторной системы TIP39-PTH2R может открыть новые возможности в разработке перспективных подходов для контроля и коррекции нейроэндокринных нарушений.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interest. The authors have no conflict of interests to declare.
ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES
1. Usdin T. B., Gruber C., Bonner T. I. Identification and functional expression of a receptor selectively recognizing parathyroid hormone, the PTH2 receptor. J Biol Chem. 1995; 270 (26): 154551-5458. doi:10.1074/ jbc.270.26.15455.
2. Usdin T. B., Bonner T. I., Hoare S. R. The parathyroid hormone 2 (PTH2) receptor. Receptors Channels. 2002; 8(3-4): 211-8. doi:10.3109/10606820213682.
3. Usdin T. B., Hilton J., Vertesi T., Harta G., Segre G., Mezey E. Distribution of the parathyroid hormone 2 receptor in rat: immunolocalization reveals expression by several endocrine cells. Endocrinology. 1999b;140:3363-3371. doi:10.1210/en.140.7.3363.
4 Piserchio A., Usdin T., Mierke D.F. Structure of tuberoinfundibular peptide of 39 residues. J Biol Chem. 2000;275(35):27284-27290. doi:10.1074/jbc.M003869200
5. Goold CP, Usdin TB, Hoare SR. Regions in rat and human parathyroid hormone (PTH) 2 receptors controlling receptor interaction with PTH and with antagonist ligands. J Pharmacol Exp Ther. 2001;299:678-690.
6. Della Penna K., Kinose F., Sun H., Koblan K. S., Wang H. Tuberoinfundibular peptide of 39 residues
(TIP39): molecular structure and activity for parathyroid hormone 2 receptor. Neuropharmacology. 2003;44:141-53. doi:10.1016/S0028-3908(02)00335-0.
7. Usdin T. B., Bonner T. I., Harta G., Mezey E. Distribution of parathyroid hormone-2 receptor messenger ribonucleic acid in rat. Endocrinology. 1996;137: 42854297. doi:10.1210/endo.137.10.8828488.
8. Usdin T.B., Hoare S.R., Wang T., Mezey E., Kowalak J.A. TIP39: a new neuropeptide and PTH2-receptor agonist from hypothalamus. Nat Neurosci.1999a; 2(11):941-943. doi: 10.1038/14724.
9. Dobolyi A., Palkovits M., Usdin T.B. Expression and distribution of tuberoinfundibular peptide of 39 residues in the rat central nervous system. J Comp Neurol. 2003b;455:547-566. doi:10.1002/cne.10515.
10. Brenner D., Bago A.G., Gallatz K., Palkovits M., Usdin T.B., Dobolyi A. Tuberoinfundibular peptide of 39 residues in the embryonic and early postnatal rat brain. J Chem Neuroanat. 2008; 36: 59-68. D0I:10.1016/j. jchemneu.2008.04.001.
11. Dobolyi A., Palkovits M., Usdin T.B. The TIP39-PTH2 receptor system: unique peptidergic cell groups in the brainstem and their interactions with central regulatory mechanisms. Prog Neurobiol. 2010;90(1):29-59. doi: 10.1016/j.pneurobio.2009.10.017.
12. Dobolyi A., Palkovits M., Bodnar I., Usdin T.B. Neurons containing tuberoinfundibular peptide of 39 residues project to limbic, endocrine, auditory and spinal areas in rat. Neuroscience. 2003;122:1093-1105. doi: 10.1016/j.neuroscience.2003.08.034.
13. Wang J., Palkovits M., Usdin T.B., Dobolyi A. Afferent connections of the subparafascicular area in rat. Neuroscience. 2006b;138:97-220. doi: 10.1016/j. neuroscience.2005.11.010.
14. Palkovits M., Usdin T.B., Makara G.B., Dobolyi A. Tuberoinfundibular peptide of 39 residues- immunoreactive fibers in the zona incerta and the supraoptic decussations terminate in the neuroendocrine hypothalamus. Neurochem Res. 2010;35(12):2078-85. doi:10.1007/ s11064-010-0292-2.
15. Wang T., Palkovits M., Rusnak M., Mezey E., Usdin T.B. Distribution of parathyroid hormone-2 receptor-like immunoreactivity and messenger RNA in the rat nervous system. Neuroscience. 2000;100:629-649. doi:10.1016/ S0306-4522(00)00282-7.
16. Faber C.A., Dobolyi A., Sleeman M., Usdin T.B. Distribution of tuberinfundibular peptide of 39 residues and its receptor, parathyroid hormone 2 receptor, in the mouse brain. J Comp Neurol. 2007;502:563-83. doi: 10.1002/ cne.21330.
17. Dobolyi A., Irwin S., Wang J., Usdin T.B. The distribution and neurochemistry of the parathyroid hormone 2 receptor in the rat hypothalamus. Neurochem Res. 2006a;31:227-236. doi:10.1007/s11064-005-9011-9.
18. Bagó AG, Dimitrov E, Saunders R, Seress L, Palkovits M, Usdin TB, Dobolyi A. Parathyroid hormone 2 receptor and its endogenous ligand tuberoinfundibular
peptide of 39 residues are concentrated in endocrine, viscerosensory and auditory brain regions in macaque and human. Neuroscience. 2009;162:128-147. doi: 10.1016/j. neuroscience.2009.04.054.
19. Dimitrov E., Usdin T.B. Tuberoinfundibular peptide of 39 residues modulates the mouse hypothalamic-pituitary-adrenal axis via paraventricular glutamatergic neurons. J Comp Neurol. 2010;518:4375-4394. doi:10.1002/cne.22462.
20. Matsumoto M., Kondo S., Usdin T. B., Ueda H. Parathyroid hormone 2 receptor is a functional marker of nociceptive myelinated fibers responsible for neuropathic pain.J. Neurochem. 2010;112:521-530. doi:10.1111/ j.1471-4159.2009.06473.x.
21. Kuo J., Usdin T.B. Development of a rat parathyroid hormone 2 receptor antagonist. Peptides. 2007;28:887-892. doi:10.1016/j.peptides.2006.12.002.
22. Sugimura Y., Murase T., Ishizaki S., Tachikawa K., Arima H., Miura Y., Usdin T.B, Oiso Y. Centrally administered tuberoinfundibular peptide of 39 residues inhibits arginine vasopressin release in conscious rats. Endocrinology. 2003; 144:2791-2796. doi:10.1210/ en.2002-0017.
23. Haaf J. A., Maigret C., Andringa-Bakker E. A., van Wimersma Greidanus T. B. Dynorphin- (1-13) is a potent in vivo suppressor of vasopressin levels in the rat. Acta Endocrinol.1987;114:96-101. doi:10.1530/acta.0.1140096.
24. Heijning B. J., Herik I. K., Rots N. Y., Greidanus, T. B. Enhanced neurohypophyseal vasopressin release is associated with increased opioid inhibition of oxytocin release. J. Neuroendocrinol. 1991;(3):57-64.
25. Antunes-Rodrigues J., de Castro, M., Elias, L. L., Valenca, M. M., and McCann, S. M.. Neuroendocrine control of body fluid metabolism. Physiol. Rev.2004;84:169-208. doi:10.1152/physrev.00017.2003.
26. Usdin T. B., Dobolyi A., Ueda H., Palkovits M. Emerging functions for tuberoinfundibular peptide of 39 residues. Trends Endocrinol. Metab. 2003;14:14-19. doi:10.1016/S1043-2760(02)00002-4.
27. Luque R. M., Park S., Kineman R. D. Role of endogenous somatostatin in regulating GH output under basal conditions and in response to metabolic extremes. Mol. Cell. Endocrinol. 2008;286:155-168. doi: 10.1016/j. mce.2007.12.005.
28. Ward H.L., Small C.J., Murphy K.G., Kennedy A.R., Ghatei M.A., Bloom S.R. The actions of tuberoinfundibular peptide on the hypothalamo-pituitary axes. Endocrinology. 2001;142:3451-3456. doi: 10.1677/joe.0.1740095.
29. Coutellier, L., Logemann, A., Kuo, J., Rusnak, M., and Usdin, T. B. TIP39 modulates effects of novelty-induced arousal on memory. Genes Brain Behav. 2011a;10:90-99. doi:10.1111/j.1601-183X.2010.00643.x.
30. Arnsten A. F. Stress signalling pathways that impair prefrontal cortex structure and function. Nat. Rev. Neurosci. 2009;10:410-422. doi:10.1038/nrn2648.
31. LaBuda C.J., Dobolyi A., Usdin T.B. Tuberoinfundibular peptide of 39 residues produces
anxiolytic and antidepressant actions. Neuroreport. 2004;15: 881-885. doi:10.1097/00001756-200404090-00030.
32. Coutellier L., and Usdin T. B. Enhanced long-term fear memory and increased anxiety and depression-like behavior after exposure to an aversive event in mice lacking TIP39 signaling. Behav. Brain Res. 2011; 222, 265-269. doi:10.1016/j.bbr.2011.02.043.
33. Fegley D.B., Holmes A., Riordan T., Faber C.A., Weiss J.R., Ma S., Batkai S., Pacher P., Dobolyi A., Murphy A., Sleeman M.W., Usdin T.B. Increased fear- and stress-related anxiety-like behavior in mice lacking tuberoinfundibular peptide of 39 residues. Genes Brain Behav. 2008;7(8):933-42. doi:10.1111/j.1601-183X.2008.00432.x.
34. LeDoux, J. The emotional brain, fear, and the amygdala. Cell. Mol. Neurobiol. 2003;23:727-738. doi:10.1023/a:1025048802629.
35. Dimitrov E.L., Kim Y.Y., Usdin T.B. Regulation of hypothalamic signaling by tuberoinfundibular peptide of 39 residues is critical for the response to cold: a novel peptidergic mechanism of thermoregulation. J Neurosci. 2011;31:18166-18179. doi:10.1523/ JNEUR0SCI.2619-11.2011.
36. Dobolyi A., Ueda H., Uchida H.. , Palkovits M., Usdin T.B. Anatomical and physiological evidence for involvement of tuberoinfundibular peptide of 39 residues in nociception. Proc Natl Acad Sci U S A. 2002;99:1651-1656. doi:10.1073/pnas.042416199.
37. Dimitrov E. L., Petrus E., and Usdin T. B. Tuberoinfundibular peptide of 39 residues (TIP39) signaling modulates acute and tonic nociception. Exp. Neurol. 2010;226:68-83. doi:10.1016/j.expneurol.2010.08.004.
38. Benarroch, E. E. Painautonomic interactions. Neurol. Sci. 2006;27(Suppl 2), S130-S133. doi:10.1007/ s10072-006-0587-x.
39. Cservenak M, Keller D, Kis V, Fazekas EA, Ollos H, Leko AH, Szabo ER, Renner E, Usdin TB, Palkovits M, Dobolyi A. A Thalamo-Hypothalamic Pathway That Activates Oxytocin Neurons in Social Contexts in Female Rats. Endocrinology. 2017a;158:335-348. doi:10.1210/ en.2016-1645.
40. Varga T., Mogyoródi B., Bagó A.G. et al. Paralemniscal TIP39 is induced in rat dams and may participate in maternal functions. Brain Struct Funct. 2012;217: 323-335. doi:10.1007/s00429-011-0357-2.
41. Dobolyi A., Dimitrov E., Palkovits M., Usdin, T. The Neuroendocrine Functions of the Parathyroid Hormone 2 Receptor. Frontiers in endocrinology. 2012;3:121. doi:10.3389/fendo.2012.00121.
42. Cservenák M., Szabó É.R., Bodnár I., Lékó A., Palkovits M., Nagy G.M., Usdin T.B., Dobolyi
A. Thalamic neuropeptide mediating the effects of nursing on lactation and maternal motivation. Psychoneuroendocrinology. 2013;38(12):3070-84. doi:10.1016/j.psyneuen.2013.09.004.
43. Carter C.S., Altemus M., Chrousos G.P. Neuroendocrine and emotional changes in the post-partum period. Prog Brain Res. 2001;133:241-249. doi: 10.1016/ s0079-6123(01)33018-2.
44. Neumann I.D. Alterations in behavioral and neuroendocrine stress coping strategies in pregnant, parturient and lactating rats. Prog Brain Res. 2001;133: 143-152. doi:10.1016/S0079-6123(01)33011-X.
45. Neumann I.D. Brain mechanisms underlying emotional alterations in the peripartum period in rats. Depress Anxiety. 2003;17:111-121. doi:10.1002/da.10070.
46. Bosch O.J., Neumann I.D. Both oxytocin and vasopressin are mediators of maternal care and aggression in rodents: from central release to sites of action. Horm Behav. 2012;61:293-303. doi:10.1016/j. yhbeh.2011.11.002.
47. Lacalle S. de, Saper C.B. Calcitonin gene-related peptide-like immunoreactivity marks putative visceral sensory pathways in human brain. Neuroscience. 2000;100:115-130. doi:10.1016/S0306-4522(00)00245-1.
48. Kostich W.A., Grzanna R., Lu N.Z., Largent
B.L. Immunohistochemical visualization of corticotropin-releasing factor type 1 (CRF1) receptors in monkey brain. J Comp Neurol. 2004;478:111-125. doi:10.1002/cne.20271.
49. Li, C., Chen, P., and Smith, M. S. Neural populations in the rat forebrain and brainstem activated by the suckling stimulus as demonstrated by cFos expression. Neuroscience 1999;94:117-129. doi:10.1016/S0306-4522(99)00236-5.
50. Lin S. H., Miyata S., Matsunaga W., Kawarabayashi T., Nakashima T., Kiyohara, T.. Metabolic mapping of the brain in pregnant, parturient and lactating rats using fos immunohistochemistry. Brain Res. 1998;787:226-236. doi:10.1016/S0006-8993(97)01484-4.
51.Lonstein, J. S., and Stern, J. M. Role of the midbrain periaqueductal gray in maternal nurturance and aggression: c-fos and electrolytic lesion studies in lactating rats. J. Neurosci. 1997;17:3364-3378. doi:10.1523/ JNEUR0SCI.17-09-03364.1997.
52. Simerly, R. B. Wired for reproduction: organization and development of sexually dimorphic circuits in the mammalian forebrain. Annu. Rev. Neurosci. 2002;25:507-536. doi:10.1146/annurev.neuro.25.112701.142745.
53. Hasen, N. S., and Gammie, S. C. Differential fos activation in virgin and lactating mice in response to an intruder. Physiol. Behav. 2005;84:681-695. doi:10.1016/j. physbeh.2005.02.010.
