CC BY
243
g вопросы офтальмофармакологии
УДК 617.7
нестероидные противовоспалительные препараты в послеоперационном лечении офтальмологических больных
© с. Ю. Астахов, М.в. гобеджишвили
ГБОУ ВПО ПСПбГМУ им. акад. И. П. Павлова, Санкт-Петербург
G В обзоре проанализирована эффективность различных нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), после экстракции катаракты. Обоснована целесообразность использования НПВП в хирургии катаракты как до операции, так и в послеоперационном периоде для уменьшения выраженности послеоперационной воспалительной реакции. Отмечены преимущества препарата Броксинак® (бромфенак 0,09%), который имеет удобный режим закапывания.
G ключевые слова: нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП); арахидоновая кислота; циклооксигеназа; послеоперационная травма; хирургия катаракты; бромфенак 0,09%.
Non-sTERÜiDAL ANTI-INFLAMMAToRY DRuGs IN THE PoST-oPERATIVE TREATMENT oF ÜPHTHALMIC PATIENTS
© S. Yu. Astakhov, M. Va. Gobedzhishvili
First I. P Pavlov State Medical University, Saint Petersburg
G Purpose: to analyze the efficacy of non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) after cataract extraction. To determine the NSAID's role in post-operative inflammatory processes treatment. Results: the rationale of NSAIDs use before and after cataract surgery was validated. The NSAIDs efficacy in terms of post-op inflammation reduction was confirmed. Among NSAIDs benefits, the convenient and easy-to-use instillation regimen of Bromfenac 0.09% eye drops solution was highlighted.
G Key words: non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs); arachidonic acid; cyclooxygenase; post-op trauma; cataract surgery; Bromfenac 0.09%.
Любое хирургическое вмешательство на глазном яблоке сопровождается послеоперационным воспалением. Операционная травма (также как и любая другая травма) запускает каскад реакций с участием арахидоновой кислоты, которая метабо-лизируется с помощью фермента циклооксигеназы (ЦОГ), превращаясь в простагландины, являющиеся медиаторами воспаления. Клиническими проявлениями выброса простагландинов со стороны глаза являются: миоз, инъекция глазного яблока, боль, ухудшение зрения, в том числе и вследствие развития кистовидного макулярного отёка.
Существует 3 основных вида циклооксигеназ из которых в развитии воспаления участвуют
ЦОГ-1 и ЦОГ-2. ЦОГ-3 также участвует в синтезе простагландинов, однако к развитию воспаления прямого отношения не имеет, хотя и играет роль в появлении лихорадки и боли. ЦОГ-1 является конститутивной и работает постоянно, выполняя физиологически важные функции. ЦОГ-2 является индуцибельной и начинает функционировать при воспалении.
Простагландины воздействуют на глаз тремя путями.
Во-первых, как хорошо известно, они влияют на офтальмотонус. При этом простагландин Е1 (PGE1) и простагландин Е2 (PGE2) повышают внутриглазное давление (ВГД). Это происходит
46
ВОПРОСЫ ОФТАЛЬМОФАРМАКОЛОГИИ
из-за расширения сосудов и увеличения проницаемости гематоофтальмического барьера. В то же время простагландин F2a (PGF2a), снижающего ВГД вследствие увеличения оттока водянистой влаги по увеосклеральному пути. Данное свойство привело к тому, что синтетические аналоги PGF2a стали основными препаратами в лечении глаукомы (кроме, разумеется, увеальной).
Во-вторых, простагландины воздействуют на сфинктер радужки, вызывая миоз. И, наконец, вызывая расширение сосудов и увеличение их проницаемости, простагландины приводят к существенному увеличению концентрации белка в водянистой влаге.
Различные группы противовоспалительных препаратов воздействуют на разные этапы развития воспаления. Синтез простагландинов можно уменьшить, ингибируя фосфолипазу А2. Именно под действием этого фермента арахидоновая кислота отщепляется от фосфолипидов цитоплазма-тической мембраны. Затем, под влиянием ЦОГ она превращается в простаноиды, а под действием липооксигеназной ферментной системы — в лейкотриены. Стероидные противовоспалительные препараты ингибируют фосфолипазу А2 и, следовательно, продукцию арахидоновой кислоты и её метаболитов.
Альтернативой (или дополнением) кортико-стероидам в лечении послеоперационного воспаления все чаще становятся нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). НПВП представляют собой вещества из разных фармакологических групп, объединённые способностью ингибировать ЦОГ-1 и ЦОГ-2. По химическому составу их можно разделить на несколько больших групп: салицилаты (например — аспирин); пиразолидины (фенилбутазон); фенаматы (нифлурил); производные индолуксусной кислоты (индометацин); производные фенилуксусной кислоты (диклофенак); производные пропионовой кислоты (ибупрофен). Несмотря на то, что первым нестероидным препаратом была выделенная из коры ивы в 1829 году салициловая кислота, ни она, ни пиразолидины с фенаматами в офтальмологии применения не нашли, поскольку считаются слишком токсичными для глаз. Хотя к НПВП относятся и некислотные производные (алкано-ны и производные сульфонамида), большинство из них являются слабыми кислотами, плохо проникающими через роговицу внутрь глаза и вызывающими его выраженное раздражение. Кроме того, они могут образовывать нерастворимые комплексы в сочетании с наиболее распростра-
ненным консервантом — бензалкония хлоридом. Поэтому потребовались значительные усилия для создания глазных капель, инстилляции которых хорошо бы переносились пациентами.
НПВП давно начали использовать в хирургии катаракты для предотвращения миоза в время операции. Так за рубежом широко применяли капли Ocufen® (компании Allergan), являющиеся 0,03 % раствором флюрбипрофена — производного фенилпропионовой кислоты. Ocufen® рекомендовали инстиллировать по 1 капле за 2 часа до операции и далее по 1 капле через каждые 30 минут (всего 4 раза). В России это препарат зарегистрирован не был.
Для лечения воспаления глаза после экстракции катаракты в США FDA (Food and Drug Administration) разрешила использовать в виде капель четыре вида НПВП: диклофенак 0,1 % (Voltaren Ophthalmic, Novartis Ophthalmics); ке-торолак 0,5 % (Acular®, Allergan, Inc.); непафе-нак 0,1 % (Nevanac®, Alcon Lab., Inc.) и бромфе-нак 0,09 % (Xibrom, ISTA Pharmaceuticals, Inc.). Из них только бромфенак и непафенак были одобрены также как препараты для лечения болевого синдрома после экстракции катаракты. Рекомендованные FDA режимы инстилляций следующие: диклофенак и кеторолак — по 4 раза в день после операции; непафенак — 3 раза в день за сутки до и столько же в послеоперационном периоде; бромфенак — по 1 капле 2 раза в день [2]. В 2011 году вместо препарата Xibrom компания ISTA Pharmaceuticals стала выпускать препарат Bromday™ — первый 0,09 % раствор бромфенака QD (от лат. Quaque die, что означает 1 в день), который можно инстиллировать 1 раз в сутки. Рекомендованная продолжительность лечения — 2 недели.
Клиническая эффективность и безопасность бромфенака хорошо изучена, поскольку применять для лечения глазных заболеваний его стали 15 лет назад. В июле 2000 г. 0,1 % раствор бромфенака под названием Bronuck (Senju Pharmaceutical Company, LTD, Osaka, Japan) стали использовать в Японии для лечения блефаритов, конъюнктивитов, эписклеритов и послеоперационного воспаления переднего отрезка глаза [3]. Появившийся в США Xibrom и Bronuck являются идентичными офтальмологическими растворами. Существуют и другие препараты бром-фенака: Prolensa® (0,07 % раствор, выпускаемый компанией Baush+Lomb) и зарегистрированный в России компанией Sentiss Броксинак® (бромфенак 0,09 %).
По своей химической структуре: C15HnBrNNaO3-1,5H2O бромфенак очень похож на амфенак, в который превращается, являющийся пролекарством непафенак, пройдя через роговицу внутрь глаза. Этим свойством непафенак наделили для лучшей проницаемости препарата, которая in vitro в 6 раз выше, чем у диклофенака. Единственная разница между молекулами ам-фенака и бромфенака — наличие атома брома в положении С4 у последнего. Это ключевое отличие обеспечивает важные преимущества бромфенака перед другими НПВП. Они заключаются в увеличении липофильности молекулы и улучшении проникновения в ткани глаза, что ведёт к усилению ингибирования ЦОГ-2 и увеличению противовоспалительного и анальгезирующе-го и эффектов. Исследования in vitro показали, что эффект ингибирования ЦОГ-2 у бромфенака в 3,7 раза выше, чем у диклофенака, в 6,5 раза выше чем у амфенака и в 18 раз выше, чем у кето-ролака [6]. Конечно результаты подобных исследований не всегда коррелируют с клинической эффективностью, однако разница очевидна.
Изучив фармакокинетику 0,09 % раствора бромфенака Т. Ogawa с соавт. (2006) [5] определили, что абсорбция препарата происходит в течение 15 минут после инстилляции, максимальная концентрация в водянистой влаге достигается через 150 — 180 минут, а эффективная концентрация сохраняется в течение 12 часов после однократной инстилляции.
K. Masuda с соавт. [4] выполнив мультицен-тровое исследование с использованием 0,01 %, 0,1 % и 0,2 % растворов бромфенака, инстил-лированых больным после 228 экстракций катаракты, показали, что 0,1 % и 0,2 % растворы обладают наибольшим противовоспалительным действием. И хотя прямой зависимости количества побочных эффектов от концентрации препарата не было, считается, что 0,1 % раствор является оптимальным и сводит к минимуму потенциальную токсичность для роговицы.
В 2007 году E. D. Donnenfeld с соавт. опубликовали результаты большого мультицентрового рандомизированного плацебо-контролируемого исследования, выполненного для оценки эффективности 0,09 % раствора бромфенака для лечения воспаления и болевого синдрома у больных после экстракции катаракты с имплантацией за-днекамерной интраокулярной линзы (ИОЛ) [3]. Под наблюдением было 527 больных, которых разделили на 2 группы. В основную группу, получавшую бромфенак, вошло 356 пациентов,
в группу плацебо-контроля вошёл 171 больной. Лечение начинали через 16—32 часа после операции и продолжали в течение 14 дней. Инсталляции проводили 2 раза в сутки. Пациентов осматривали в 1, 3 и 8-й день, через 24—48 часов после завершающей лечение инстилляции, а также на 22 и 29-й день. Основой исследования был подсчет клеток во влаге передней камеры (Summed Ocular Inflammation Score — SOIS) с помощью щелевой лампы при 16-кратном увеличении, что, к сожалению, весьма субъективно и потому неточно. Кроме этого, больным было предложено вести своего рода дневник и описывать испытываемый дискомфорт (наличие слёз-отечения, светобоязни, чувства инородного тела, отделяемого, боли в глазу, затуманивания зрения и т. п.).
В результате исследования оказалось, что количество больных, у которых через 2 недели исчезли признаки воспаления было больше в группе, получавшей бромфенак, по сравнению с группой плацебо: 64 % против 43,3 % соответственно (Р<0,0001). Болевой синдром исчезал в течение 2 дней после операции у больных, получавших бромфенак и через 5 дней в группе плацебо (Р<0,0001). Разница в количестве больных, у которых было выраженное раздражение глаза: 2,5 % в первой группе против 4,7 % во второй, светобоязнь: 2 % и 11 % соответственно. Таким образом, был сделан вывод, что 0,09 % раствор бромфенака быстро и эффективно избавляет больных, перенёсших замену хрусталика от воспаления и боли после операции.
Одним из серьёзных послеоперационных осложнений экстракции катаракты считается утолщение центральной области сетчатки вплоть до развития кистозного макулярного отёка. Ма-кулярный отёк (МО) относится к поздним послеоперационным осложнениям и остается одной из главных причин снижения зрения после удаления хрусталика.
В 2011 году М. В. Гобеджишвили с соавт. [1] были опубликованы данные о состоянии макулярной зоны сетчатки после факоэмуль-сификации (ФЭ), выполненной 190 больным катарактой. Всем пациентам проводилась оптическая когерентная томография (ОКТ) макулярной области сетчатки. Через сутки после ФЭ, по данным ОКТ, макулярный отёк был диагностирован в 6,5 % случаев. Возможно, у части больных он существовал и до операции, но не был выявлен в связи с помутнением хрусталика. Максимальное же количество случа-
ев МО (в основном субклинических форм) — 16,5 % (!) было выявлено на 2-й месяц после операции. Наиболее простым и эффективным методом лечения и профилактики послеоперационного макулярного отёка было местное использование НПВП. В настоящее время мы широко используем для этих целей Броксинак® по 1 капле 2 раза в день в течение 2—3 недель и результаты сопоставимы с данными, полученными при использовании инстилляций дикло-фенака 4 раза в день в течение месяца. Уменьшение количества инстилляций препарата при сохранении эффективности способствует лучшему соблюдению назначений врача.
Таким образом, в нашем распоряжении появился препарат, который обеспечивает возможность быстро справиться с послеоперационным воспалением и болевым синдромом после фа-коэмульсификации и других офтальмохирурги-ческих вмешательств. Дальнейшие клинические исследования, вероятно, смогут определить роль бромфенака не только как важного дополнения к инстилляциям кортикостероидных препаратов, но и как альтернативу им.
список литературы
1. Гобеджишвили М. В., Астахов С. Ю., Куглеев А. А. Макуляр-ный отёк при псевдофакии. Офтальмологические ведомости, 2011; IV (4): 57-59.
2. Cho H., Wolf K. J., Wolf E. J. Management of ocular inflammation and pain following cataract surgery: focus on bromfenac ophthalmic solution. Clinical Ophthalmology, 2009; 3: 199-210.
3. Donnenfeld E. D., Holland E. J., Stewart R. H., et al. Bromfenac ophthalmic solution 0,09 % (Xibrom) for postoperative ocular pain and inflammation. Ophthalmology, 2007; 114 (9): 1653-1662.
4. Masuda K., Fukado Y., Shimizu H., et al. Effect of bromfenac sodium ophthalmic solution on inflammation following intraocular lens implantation. Ganka Rinsho Iho (Japanese Rev. of Clin. Oph-thalmolol.), 1997; 91: 745-750.
5. Ogawa T., Miyake K., McNamara T. R., et al. Pharmacokinetic profile of topically applied bromfenac sodium ophthalmic solution 0,1 % in subjects undergoing cataract surgery. ARVO Annual Meeting, 2006. A687.
6. Waterbury L. D., Silliman D., Jolas T. Comparison of cyclooxy-genase inhibitory activity and ocular anti-inflammatory effects of ketorolac tromethamine and bromfenac sodium. Curr. Med. Res. Opin., 2006; 22: 1133-1140.
references
1. Gobedzhishvili M. V., Astakhov S. Yu., Kugleev A. A. Makulyarnyy otek pri psevdofakii. [Makulyarny swelled at a psevdofakiya]. Oftal'mologicheskie vedomosti, 2011; IV (4): 57-59.
2. Cho H., Wolf K. J., Wolf E. J. Management of ocular inflammation and pain following cataract surgery: focus on bromfenac ophthalmic solution. Clinical Ophthalmology, 2009; 3: 199-210.
3. Donnenfeld E. D., Holland E. J., Stewart R. H., et al. Bromfenac ophthalmic solution 0,09 % (Xibrom) for postoperative ocular pain and inflammation. Ophthalmology, 2007; 114 (9): 1653-1662.
4. Masuda K., Fukado Y., Shimizu H. et al. Effect of bromfenac sodium ophthalmic solution on inflammation following intraocular lens implantation. Ganka Rinsho Iho (Japanese Rev. of Clin. Oph-thalmolol.), 1997; 91: 745-750.
5. Ogawa T., Miyake K., McNamara T. R., et al. Pharmacokinetic profile of topically applied bromfenac sodium ophthalmic solution 0,1 % in subjects undergoing cataract surgery. ARVO Annual Meeting, 2006. A687.
6. Waterbury L. D., Silliman D., Jolas T. Comparison of cyclooxy-genase inhibitory activity and ocular anti-inflammatory effects of ketorolac tromethamine and bromfenac sodium. Curr. Med. Res. Opin., 2006; 22: 1133-1140.
Сведения об авторах:_
Астахов Сергей Юрьевич — д. м. н., профессор, заведующий. Кафедра офтальмологии ПСПбГМУ им. акад. И. П. Павлова Минздрава России. 197089, Санкт-Петербург, ул. Л. Толстого, д. 6—8, корпус 16. E-mail: [email protected].
Гобеджишвили Медея Вахтанговна — к. м. н., врач-офтальмолог. Кафедра офтальмологии. ПСПбГМУ им. акад. И. П. Павлова Минздрава России. 197089, Санкт-Петербург, ул. Л. Толстого, д. 6—8, корпус 16. E-mail: [email protected].
Astakhov Sergey Yurievich — MD, PhD, Doc.Med. Sci., professor, head of the department. Ophthalmology Department, First Pavlov State Medical University of St. Petersburg. 197022, Saint-Petersburg, Lev Tolstoy str., 6/8, building 16. E-mail: [email protected] Gobedzhishvili Medeya Vakhtangovna — MD, PhD. Ophthalmology Department, First Pavlov State Medical University of St. Petersburg. 197022, Saint-Petersburg, Lev Tolstoy str., 6/8, building 16. E-mail: [email protected]
