CC BY
62
приглашение к дискуссии
несколько слов о бета-блокаторах
Ответ на статью Т.Н. Новиковой «Бета-блокаторы... Как к ним относиться?» («Артериальная гипертензия» т.13, №4, 2007 г., с. 275-279)
И.А. Латфуллин
медицинский университет, Казань
АГ
A few words about beta-blockers
I.A. Latfullin
Kazan medical university
Статья поступила в редакцию: 12.06.08. и принята к печати: 12.08.08.
В последнее время в отечественной медицинской литературе появилось немало статей с интригующе вопросительным заголовком, которые я бы объединил под общим названием «Нужны ли бета-блокаторы?». Бета-блокаторы (не — и селективные, липо-или гидрофильные) давно и по настоящее время широко и успешно применяются в кардиологии. так, применение бета-блокаторов в раннем периоде инфаркта миокарда впервые сопоставлялось с уменьшением летальности; четкое, контролируемое по частоте сердечных сокращений и уровню артериального давления (АД) назначение бета-блокаторов улучшало качество жизни больных стенокардией напряжения; наконец, до последнего времени (рекомендации ВНоК по лечению артериальной гипертензии (АГ) в том числе) бета-блокаторы причислялись к препаратам первой линии гипотензивных средств. Тогда откуда этот бум печатной продукции в защиту или с сомнениями о бета-блокаторах? И почему как-то стыдливо распространяется «дым» — «Нужны ли бета-блокаторы?» — но без «огня»? И существует ли этот «огонь» сомнения, если ни одна из публикаций не касалась сути вопроса?
А сомнения есть, ибо первые отблески «пламени» появились в 1999 году (!), когда Fгeemantle N. et а1. показали, что атенолол (гидрофильный бета-блокатор) не обладает кардиопротективными свойствами у пациентов после инфаркта миокарда по сравнению с плацебо. Однако эти выводы не привлекли к себе широкого внимания специалистов и даже были полностью проигнорированы отечественными кардиологами. Атенолол в РФ остался очень популярным в клинической практике, а за рубежом использовался как препарат сравнения в различных исследованиях (обращаю на это особое внимание). Пять лет спустя СагШе^ В. et а1. (2004 г.) опубликовали мета-анализ эффективности атенолола при Аг. Атенолол не уменьшал общую и сердечно-сосудистую смертность, частоту инфаркта миокарда по сравнению с плацебо, несмотря на более значимое гипотензивное действие (Табл. 1).
Проводилось также сравнение атенолола с другими гипотензивными препаратами (Табл. 2).
Таким образом, атенолол по сравнению с другими гипотензивными препаратами повышал общую смертность и частоту инсультов. Эти данные свидетельствуют о том, что атенолол не является полезным средством для лечения АГ. Тем не менее, еще раз подчеркну, что атенолол продолжает использоваться в клинических исследованиях в качестве препарата сравнения, например, в трайле LIFE (сравнение лозар-тана и атенолола) или ASCOT (престариум+амлодипин против атенолола+диуретика). В другом мета-анализе Bradley H.A. et al. (2006г.) с участием 127009 пациентов с гипертонической болезнью терапия бета-блокаторами ассоциировалась с более низким — на 16 % (95% ДИ 1,04-1,36)- уровнем снижения частоты инсультов по сравнению с другими гипотензивными средствами. При сравнении с плацебо или отсутствием фармакотерапии риск инсультов уменьшился на 19% (95% ДИ 1,07-1,29), что почти в два раза меньше ожидаемых значений. Недавно были опубликованы результаты специального обзора и мета-анализа (цит. по J. Widimsky «Европ. кардиолог по факсу» V.XII, №3 от 11.01.07 г.), где показано, что бета-блокаторы менее эффективны, чем блокаторы кальциевых каналов и антагонисты системы ренин-ан-гиотензин-альдостерон в снижении частоты некоторых жестких конечных точек. по сравнению с диуретиками клинические исходы не различались, но переносимость была несколько хуже. по данным этой публикации, бета-блокаторы не являются оптимальными средствами первой линии в лечении Аг.
Национальным институтом здоровья и клинического качества (NICE) совместно с Британским обществом по изучению артериальной гипертонии подготовлены новые клинические рекомендации, основным изменением которых, по сравнению с предыдущими вариантами, является исключение бета-блокаторов из средств первой
Таблица 1
атенолол против плацебо или контроля без фармакотерапии в лечении аг.
мЕтА-АнАлиз (п = 6 825 пациентов)
Конечная точка Относительный риск 95% ДИ
Общая смертность 1,01 0,89-1,15
Сердечно-сосудистая смертность 0,99 0,83-1,18
Инфаркт миокарда 0,99 0,83-1,19
Дискуссия по статье
Дискуссия по статье
AT
приглашение к дискуссии
атенолол против других гипотензивных средств в лечении аг. мета-анализ (п = 17671 пациент)
Таблица 2
Конечная точка Относительный риск 95% ДИ
Общая смертность 1,13* 1,02-1,25
Сердечно-сосудистая смертность 1,16* 1,00-1,34
Инсульты 1,30* 0,83-1,19
* статистическая достоверность.
линии в лечении неосложненной гипертонии. Критика применения бета-блокаторов для лечения неосложненной гипертонии основывается на результатах ASCOT и нескольких мета-анализах, представленных выше, где также было показано, что препараты этой группы менее эффективны в лечении неосложненной гипертонии, особенно у пожилых, более того, они повышают риск развития новых случаев сахарного диабета. Механизм недостаточной эффективности бета-блокаторов в виде отсутствия адекватного снижения центрального аортального давления при уменьшении давления в плечевой артерии, как и повышение риска развития новых случаев диабета наблюдался в проекте CAFE (дополнительное исследование в проекте ASCOT). Однако в мета-анализе Lindholm L.H. et al. (2005) эти результаты не подтвердились. Тем не менее, в апреле 2007г. на конгрессе «Человек и лекарства» с изложением Британских рекомендаций выступил профессор Baxter и основное внимание уделил атенололу, правда, не раскрыв механизма отрицательного действия препарата. В приватной беседе на конкретный вопрос: «Почему Вы не публикуете данные исследования полностью и действительно ли атенолол не является полезным средством для лечения АГ?» докладчик ответил, что публикации будут, а один из механизмов в том, что атенолол ухудшает микроциркуляцию в гипертрофированном миокарде. Конечно, кардиологам хорошо известно, что результаты, полученные по одному препарату, нельзя полностью переносить на весь класс, ибо класс бета-блокаторов (как отмечалось выше) весьма неоднороден, на что указывает и Т.Н. Новикова: «по своим фармакокинетическим и фармакодинамическим свойствам, что, безусловно, сказывается на механизмах и эффектах действия препаратов».
Принято считать, что бета — блокаторы обладают негативным метаболическим эффектом, уменьшая уровень липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) и увеличивая риск развития сахарного диабета. Здесь следует отметить, что авторы отечественных статей в медицинских журналах и не только, в основном, формируют мировоззрение врачей, перепевая, но не всегда корректно, исследования зарубежных авторов, и при этом забывают цитировать своих. Касаясь вышеприведенного негативного метаболического эффекта бета-блокаторов, в частности, препарата, дискуссию по которому открыла Т.Н. Новикова, пальма первенства, во всяком случае по году публикации, принадлежит профессору Л.И. Оль-бинской. Так, на сессии Кардиологического научного центра РАМН (23-24 января 1996 г., Москва) Любовь Ильинична отметила, что бетаксолол (локрен) испытывался в трех клиниках — при Московской медицинской академии (Л.И. Ольбинская), университете Дружбы народов (В.С. Моисеев) и КНЦ РАМН (Ю.А. Карпов). Были обследованы 28 мужчин и 78 женщин. Оказалось,
что локрен вызывает выраженную брадикардию (ваго-тропный эффект). Через три месяца лечения локреном достоверно снижались ЧСС и АД, но на 10% повышался уровень общего холестерина (ОХС). Из побочных эффектов авторы выделили слабость, кошмарные сны, сухость во рту, бронхоспазм, кардиалгию, синдром отмены. Вывод: локрен можно применять в любом возрасте.
На этой же сессии профессор Ю.А. Карпов и соавт. доложили об амбулаторном мониторинге влияния локрена на суточный профиль и вариабельность АД. Основной вывод этой работы — препарат действует соответственно суточному профилю АД здорового человека, сочетается с диуретиками, оральными гипогликемичес-кими и гиполипидемическими средствами, блокаторами Н2-гистаминовых рецепторов, антикоагулянтами, обладает 24 — часовым действием. В 2002 г. мы опубликовали свои данные (Ж. «Клиническая медицина») по влиянию нескольких бета-блокаторов на вариабельность ритма сердца у больных инфарктом миокарда. Оказалось, что чем выше это влияние, тем значительнее дислипидемия (повышались ОХС, липиды низкой плотности, уменьшались ЛПВП). В 2007 г. на фоне монотерапии локреном в течение трех месяцев женщин климактерического возраста с Аг мы получили аналогичные данные. Казалось бы, сомнений быть не должно, но вот появляется работа Т.Н. Новиковой с выводом: «Препарат (у автора локрен) не оказывает достоверного отрицательного влияния на показатели липидного профиля, уровень глюкозы и мочевой кислоты». А теперь рассмотрим дизайн этого нерандомизированного исследования. Обследовано 50 больных (ж-33, м-17) в возрасте от 38 до 76 лет, которые до назначения бетаксолола получали монотерапию либо ИАПФ (70%), либо БРА (10%), или диуретики (4%), блокаторы кальциевых каналов дигидропиридиново-го ряда (амлодипин) в сочетании с диуретиком (6%), амлодипин в сочетании с ИАПФ (4%) и амлодипин + БРА (2%). Выходит, что 80% больных исходно получали ИАПФ и БРА, еще 6% — ИАПФ и БРА на фоне амлодипина. Т.е. 86% больных назначались исходно препараты, в механизме действия которых присутствует положительное влияние на атерогенез (не случайно же муссируются антиатеросклеротическое действие ИАПФ и БРА), что, конечно же, нивелировало отрицательный эффект локрена на показатели липидов, но по таблице 2 статьи Т.Н. Новиковой видно, что тенденция ухудшения показателей липидов сохранялась, и потому выводы должны быть иные.
Бета-блокаторы не исчезли из рекомендации кардиологам. Их применяют у пациентов после инфаркта миокарда или при наличии хронической сердечной недостаточности, но это касается только бисопролола, карведилола, метопролола сукцината и небиволола. Бета-блокаторы показаны при некоторых нарушениях
приглашение к дискуссии
сердечного ритма и мигрени. Британские рекомендации отличаются от рекомендаций, принятых в США (The JNC 7 Report), в которых в качестве препаратов первых линий терапии рекомендуются диуретики. Британцы в первую линию отнесли ИАПФ (больным АГ в возрасте до 55 лет) и антагонисты кальция (старше 55 лет или представители негроидной расы вне зависимости от возраста) или диуретики, со второй линии — комбинацию препаратов первой линии при неэффективности монотерапии, к третьей линии — сочетание ИАПФ, антагонистов кальция и диуретиков. Если тройная комбинация не ведет к достижению целевых уровней АД, рекомендуется усиление диуретической терапии или добавление альфа- или бета-блокаторов. Это положение существует и в Европейских рекомендациях, основанное на индивидуализированном подходе с выбором препарата из всех 5 классов антигипертензивных средств. Требуется также дополнительное обследование таких пациентов.
В нашей стране огромное число врачей-кардиологов продолжают назначать атенолол. Никто из ведущих кардиологов так и не высказался конкретно по существующей ситуации. Дискуссии, как это нередко бывает, уводят от сути проблемы. Как американские, так и европейские рекомендации разрабатывались три года назад, и, думается, настало время поставить точку в определении места бета-блокаторов в терапии заболеваний сердечно-сосудистой системы. Важно не выплеснуть «ребенка» подчас в противоречивых исследованиях, а утвердиться в едином мнении по применению бета-блокаторов.
литература:
1.Freemante N.et al. — Br Med J 1999; 318:1730-7.
2.Carlberg B.et aj. — Lancet 2004; 364:1684-9.
3.Braedly H.A. et al. — J Hypertens 2006; 24:2131-41.
4.www.nice.org.uk/CG034 NICEquideline.
5.The JNC 7 Report. JAMA 2003;208:2560-2572.
6.Guideline Committee 2003 ESH_ESC.J Hypertens 2003; 21:1011-1015.
Дискуссия по статье
