CC BY
477
eg
LO
НЕРВНАЯ РЕГУЛЯЦИЯ МОТОРНОЙ АКТИВНОСТИ ПИЩЕВОДА
Лычкова А. Э.
ГБУЗ ЦНИИ гастроэнтерологии Департамента здравоохранения г. Москвы
Лычкова Алла Эдуардовна Тел. 8 (495) 304 - 3179 E-mail [email protected]
Регуляция моторной активности пищевода транспорта осуществляется холинергической, адре-нергической, серотонинергической, пуринерги-ческой, пептидергической и нитрергической системами.
ХОЛИНЕРГИЧЕСКАЯ СИСТЕМА
Существенная роль холинергической системы в регуляции перистальтики пищевода и тонуса нижнего пищеводного сфинктера следует из результатов экспериментов in vitro и in vivo [1].
Одним из основных регуляторов моторной деятельности пищевода является блуждающий нерв, по которому из центра глотания, располагающегося в продолговатом мозге, поступают нервные импульсы к ганглиям ауэрбаховского сплетения. Это центральная регуляция, имеющая место при акте глотания или первичной перистальтике пищевода. Аксоны парасимпатических нейронов, направляясь от nucleus ambiguus, опосредуют рефлексы, регулирующие активность мышц пищеварительного тракта от орального до каудального отделов. Блуждающий нерв осуществляет свое влияние через преганглионарные холинергические, постган-глионарные нехолинергические и неадренергиче-ские нервные волокна [2].
Сокращение изолированного пищевода морской свинки при стимуляции парасимпатического нерва проходит три этапа и блокируется тетродотоксином. Первый этап сокращения блокирует N-холиноблокатор тубокурарин, но не М-холиноблокатор атропин. Второй этап сокращения блокируют атропин, ганглиоблокатор гексаметоний и тубокурарин (в большей концентрации, чем было необходимо, чтобы блокировать первый этап сокращения); второй этап стимулировался блокатором ацетилхолинэстеразы физо-стигмином. Третий этап сокращения блокировал омега-контоксин, атропин, капсаицин, а усиливал его физостигмин. Таким образом, активация холи-нергических нейронов происходит благодаря активации ганглионарных никотиновых рецепторов
и М-холинорецепторов. Медиатором третьего этапа сокращения пищевода является нейропептид-аналог субстанции Р, освобождаемый окончаниями сенсорных нервов с последующей активацией холинергических нейронов [3].
Наряду с регуляторным воздействием со стороны ЦНС прослеживается влияние холинергиче-ской системы на моторную активность пищевода на периферическом уровне. Существуют морфологические свидетельства взаимодействия вагусных нервных волокон ВНС и иннервирующих гладкие мышцы нижнего пищеводного сфинктера моторных нервов пищевода крысы. Электрическое раздражение мышц пищевода вызвало двуфазный ответ, полностью блокированный ингибитором быстрых Na-каналов тетродотоксином (10 - 6 M). Первая фаза реакции поперечнополосатых мышц верхней трети пищевода представляла собой тетаническое сокращение, ингибированное N-холиноблокатором тубокурарином, но не ганглиоблокатором гекса-метонием и М-холиноблокатором атропином; вторую фазу полностью блокировали гексаметоний и атропин, но не тубокурарин, что указывает на раздражение преганглионарных нервных волокон, иннервирующих мышечную оболочку пищевода. Серотонин, VIP, галанин и NO блокировали вторую фазу ответа — реакцию гладких мышц средней и нижней трети пищевода, но не первую фазу (реакцию поперечнополосатых мышц верхней трети пищевода). Ингибиторы VIP, галанина и незначительно NO тормозили вторую фазу ответа. Хотя иммунохимические данные вполне определенно указывают на нитрергическую иннервацию энте-ральными нейронами поперечнополосатых мышц, не подтверждено влияние нитрергической системы на активность этих мышц [4].
Внутренний контроль перистальтики гладких мышц пищевода и тонуса эзофагеальных сфинктеров осуществляется интрамуральной нервной системой, которая содержит как возбуждающие, так и тормозные нейроны.
В норме вклад холинергического механизма в поддержание базального давления нижнего
пищеводного сфинктера оценивается в 50 - 80%; снижение давления сфинктера при введении бло-катора М-холинорецепторов атропина сопоставимо с таковым у пациентов, страдающих пищеводом Барретта [5].
Возбуждающие нейроны стимулируют сокращение продольных и циркулярных мышечных слоев. Холинергическая стимуляция возбуждающих нейронов осуществляется посредством активации ^холинорецепторов, передающих возбуждение на М1-рецепторы эффекторных тканей и цГМФ. Ацетилхолин обеспечивает высвобождение ги-стамина, который непосредственно стимулирует секреторную деятельность париетальных клеток. На мембранах обкладочных клеток гистамин взаимодействует с Н2-рецепторами, вызывая выделение большого количества желудочного сока высокой кислотности, но бедного ферментами и слизью.
Активация холинергических рецепторов, регулируя уровень Са2+, вызывает сокращение гладких мышц пищевода [6]. Холинергические агонисты, взаимодействуя с рецепторами, увеличивают содержание Са2+ в саркоплазме, который связывается с кальмодулином. В свою очередь, кальмодулин, взаимодействуя с таргет-протеинами, активирует и фосфорилирует миозин. Следовательно, рецептор-опосредуемое нарушение передачи возбуждения может повлечь за собой снижение контрактильной функции пищевода.
Специализированная циркулярная гладкая мышца нижнего сфинктера пищевода обеспечивает тонус сфинктера, получая регуляторные влияния от возбуждающих и тормозных нейронов, связанных главным образом с вагальными нейронами продолговатого мозга [7] посредством никотиновых холинорецепторов [8] при участии мускариновых (М1) и серотонинорецепторов [9]. Релаксацию нижнего сфинктера пищевода вызывает активация тормозных мотонейронов.
В пищеводе крысы М2-рецепторы блокируют вызванную агонистами 5-НТ4-рецепторов релаксацию, сопровождающуюся увеличением синтеза аденилатциклазы. По-видимому, М2-рецепторы блокируют накопление цАМФ, хотя возможны и иные объяснения блокирующего действия этих рецепторов [10].
Нижний пищеводный сфинктер. Тонус нижнего пищеводного сфинктера поддерживается комбинацией физических, миогенных и нейрогенных механизмов. Передача возбуждения в нижнем пищеводном сфинктере также опосредована холи-нергическими механизмами, но происходит иным образом, чем в пищеводе [11]. Сфинктер и пищевод экспрессируют разные типы холинорецепторов.
В нижнем пищеводном сфинктере муска-риновый холинергический ответ протекает с участием М3-рецепторов, стимулирующих G-протеинассоциированную фосфолипазу С, и сопровождается ростом синтеза внутриклеточного инозитолтрифосфата и диаглицерола, что
увеличивает уровень Са2+ и завершается активацией гладких мышц [11].
Роль диафрагмы в расслаблении нижнего пищеводного сфинктера также очень важна, поскольку во время расслабления нижнего пищеводного сфинктера волокна ножки диафрагмы не проявляют электрическую активность, в то время как купол диафрагмы сохраняет свой тонус. Рефлекс угнетения тонуса ножек диафрагмы исчезает при ваготомии.
Наряду с центральной регуляцией пищеводу свойственна местная регуляция, определяющаяся самостоятельным функционированием подслизистого и межмышечного нервных сплетений интрамурального аппарата, которая может быть автономной от экстраорганной вагусной регуляции.
Холинергические эфферентные волокна стимулируют возбуждающие или инги-бирующие моторные нейроны, которые регулируют моторную деятельность гладких мышц пищевода. Возбуждающие нейроны вызывают опосредуемое мускариновыми рецепторами сокращение мышц. Впрочем, в вагальных преганглионарных нейронах найдены и другие медиаторы, включая но-рэпинефрин, дофамин, серотонин и оксид азота. Иостганглионарные тормозные нейроны освобождают АТФ, VIP и NO, тогда как возбуждающие нейроны — АХ, серотонин и субстанцию Р. Влияние парасимпатического нерва на моторную активность зависит от базального тонуса гладкомышечных органов и взаимодействия между тормозными и стимуляторными нервными влияниями. Этими взаимодействиями определяется перистальтика пищевода, моторная активность нижнего пищеводного сфинктера и сфинктера пилори-ческого отдела желудка.
Ацетилхолин усиливает сокращения пищевода. Взаимодействие ацетилхолина с М-холинорецепторами способствует открытию натриевых каналов и притоку ионов натрия в клетку. В результате снижается потенциал покоя клеточной мембраны (фаза деполяризации) и открываются кальциевые каналы, через которые ионы кальция поступают в клетку, вызывая мышечное сокращение.
Однако, действие атропина на спонтанные релаксации нижнего пищеводного сфинктера нельзя свести просто к снижению базального давления нижнего пищеводного сфинктера. Дело в том, что релаксация нижнего пищеводного сфинктера не один единственный механизм гастроэзофаге-ального рефлюкса (ГЭР); существует и второй механизм, а именно снижение давления сфинктера. Атропин снижает частоту эпизодов рефлюкса у больного с ГЭР, возникающим во время спонтанных релаксаций нижнего пищеводного сфинктера и не обязательно будет полезен другому больному, у которого ГЭР является следствием очень малого
m ш О
ÏLU
остаточного давления нижнего пищеводного сфинктера. При патологии атропин сильнее, чем в норме, снижает давление сфинктера, вероятно, из-за нарушения парасимпатической иннервации сфинктера. Этот вывод подтверждается экспериментально: при эзофагите отмечается повреждение холинергиче-ских нервов [12]
Наряду с холинергической передачей возбуждения (включающей активацию последовательно М3-рецепторов, фосфолипазы С и завершающейся активацией гладких мышц [11]) существует второй путь активации моторики гладких мышц — с участием тахикининовых NK^-рецепторов. Возможно, активация NK-рецепторов, так же как и функционирование других нехолинергических путей стимуляции гладких мышц (например, серотонинер-гических), происходит при снижении активности парасимпатической системы. Возрастное снижение активности парасимпатической нервной системы, по нашему мнению, может компенсироваться повышенной возбудимостью серотонинергических структур, которые оказывают синергичное блуждающему нерву действие.
АДРЕНЕРГИЧЕСКАЯ СИСТЕМА
Пищевод содержит возбуждающие альфа-адре-норецепторы, расположенные на нервных волокнах, и тормозные ß-адренорецепторы, экспрессируемые гладкомышечными клетками [13]. Катехоламины взаимодействуют с адренорецепторами посредством G-ассоциированных протеинов. G-белок важен для функционирования более 80 типов рецепторов, осуществляя взаимодействие с ионными каналами и рецепторами. Мессенджерами для катехоламинов являются цАМФ, а также цГМФ, диацилглицерин.
Активация а-адренорецепторов при участии инозитол-3-фосфат и Са2+ вызывает сокращение гладких мышц. Медиатор симпатической нервной системы норадреналин вызывает дозозави-симый бифазный ответ (релаксацию при низкой концентрации и возбуждение — при высокой дозе) полосок поперечных мышц цервикально-го пищевода поросенка. Норадреналин действует на а1-адренорецепторы наружной мембраны мио-цитов и вызывает открытие быстрых калиевых каналов, утечку положительно заряженных ионов К+ из клетки и ее гиперполяризацию. Агонисты адрено-рецепторов возбуждают а1- и Р1-адренорецепторы, ингибируют Р3-рецепторы, но не а2-рецепторы. Нижний пищеводный сфинктер человека содержит а1- и а2-адренорецепторы, активация которых вместе или порознь вызывает релаксацию органа [14].
Агонист ß-адренорецепторов изопротеренол вызывал релаксацию гладких мышц пищевода [13]. Агонист Р1-адренорецепторов преналтерол и агонист Р2-адренорецепторов тербуталин вызывали значительное уменьшение амплитуды перистальтических волн пищевода человека. Скорость последних
снижалась стимуляцией ßj-адренорецепторов в проксимальном отделе, стимуляцией Р2-адренорецепторов в дистальном отделе пищевода [13]. ß-адреностимулятор изопреналин, активируя Р3-адренорецепторы, вызывает релаксацию изолированного мышечного слоя пищевода крысы. Фенотерол и кленбутерол вызывали релаксацию, опосредуемую ß3- и отчасти р2-адренорецепторами [15]. ß-адренорецепторы взаимодействуют с сократительными М3-мускариновыми рецепторами в гладких мышцах пищевода морской свинки [16].
СЕРОТОНИНЕРГИЧЕСКАЯ СИСТЕМА
Серотонин был одним из первых биологически активных веществ, появляющихся на 12-й день, в шейном и грудном отделах пищевода эмбриона цыпленка [12]. Интрамуральные ганглии пищевода собаки содержат серотонинергические нейроны, выделяющие в постганглионарных окончаниях ацетилхолин. Серотонин в дозе 10- 7 - 10- 6 г/ мл усиливает сокращения пищевода; раздражение интрамуральных нервных элементов не купируется М-холиноблокатором атропином, блокатором ацетилхолинэстеразы эзерином (физостигмином), N-холиноблокатором тубокурарином, ганглиобло-катором гексонием и активатором высвобождения серотонина из комплекса с альбумином крови ацетилсалициловой кислотой [17]. По другим данным, активация серотонинорецепторов индуцирует рост содержания цАМФ в ткани пищевода крысы, что способствует его релаксации [18]. Действие серотонина в пищеводе млекопитающих реализуется через 5-НТ1-, 5-НТ2-, 5-НТ3- и 5-НТ4-рецепторы [19].
В составе блуждающего нерва найден серотонин [20], что обусловливает его возможное выделение при раздражении преганглионарных парасимпатических волокон и, в частности, может обеспечивать возбуждение 5-НТ12-серотонинорецепторов эффек-торных тканей пищевода. Хроническое введение серотонина, активирующего 5-НТ2С-рецепторы, расположенные на гладких мышцах, вызывало устойчивое сокращение преджелудка цыпленка. Эффект серотонина не зависел от блокады быстрых Na-каналов тетродотоксином, блокады холинорецепто-ров атропином и блокады синтазы NOS с помощью метаболита аргинина — NG-Nitroarginine Methyl Ester (L-NAME).
Эндогенный серотонин, высвобождаемый энте-рохромаффинными клетками слизистой оболочки пищевода, возбуждает 5-НТ3-рецепторы эфферентных волокон блуждающего нерва, стимулируя относящиеся к блуждающему нерву сенсорные нейроны [21]. 5-НТ3-рецепторы участвуют в спонтанно возникающих мигрирующих моторных комплексах в пищеводе и в регуляции моторики антрального отдела желудка собаки [22].
Иммунореактивным методом 5-НТ4-рецепторы обнаружены в мышечной оболочке пищевода крысы, мыши и морской свинки [23].
мРНК 5-НТ4-рецепторов обнаружена в пищеводе, желудке, двенадцатиперстной, тощей, подвздошной и слепой кишке; уровень мРНК этих рецепторов в различных отделах пищеварительного тракта был в 2 - 12 раз выше, чем в печени человека и приматов [24]. Полагают, что серотонин, активируя 5НТ4-рецепторы, вызывает сокращение гладких мышц пищевода. По другим данным, активация 5-НТ4-рецепторов изменяет механические характеристики и увеличивает уровень внутриклеточной цАМФ в препаратах мышечной оболочки пищевода крысы, что способствует их релаксации. Согласно результатам исследований in vitro, активация 5-НТ4-рецепторов вызывает релаксацию изолированного мышечного слоя пищевода крысы; аналогичен был эффект агониста этих рецепторов прукалоприда [25].
Серотонинергическая система может одновременно и независимо влиять на активность других нейрорегуляторных систем. В стимуляции агони-стами 5-НТ4-рецепторов моторной активности пищеварительного тракта участвуют тахикининер-гические пути [26]. Наблюдается синергичное действие серотонинергических и пептидергических (тахикининергических) в регуляции мышечной активности пищеварительного тракта.
ПУРИНЕРГИЧЕСКАЯ СИСТЕМА
Выделившийся в синаптическую щель АТФ взаимодействует с пуринорецепторами постсинапти-ческой мембраны двух типов. Пуринорецепторы первого типа более чувствительны к аденозину, второго — к АТФ. Действие медиатора направлено преимущественно на гладкие мышцы и проявляется в виде релаксации пищеводных сфинктеров и желудка. В механизме кишечной пропульсии пу-ринергические нейроны являются главной антагонистической тормозной системой по отношению к возбуждающей холинергической системе [27].
Аденозин дифосфат и аденозин трифосфат, действуя через Р2-пуринорецепторы, вызывали около 40% сократительного (в максимуме) эффекта мышц пищевода, тогда как аденозин монофосфат и аденозин не оказывали никакого влияния на мышечный слой.
Вагусные нехолинергические и неадренерги-ческие тормозные волокна участвуют в регуляции внутрижелудочного давления [28]. В частности, угнетение тонуса и моторно-эвакуаторной функции желудка реализуется посредством передачи импульсов с преганглионарных парасимпатических волокон блуждающего нерва на постганглионар-ные тормозные неадренергические нейроны, медиатором которых, по-видимому, является АТФ [29]. Внутривенное введение собакам АТФ (1 - 2 мг/кг) вызывало торможение электромоторной активности желудка и тонкой кишки; АТФ угнетала электромоторную активность и препарата указанных органов. Блокатор Р12-пуринорецепторов теофиллин
вызывает релаксацию гладких мышц пищевода пациентов с изжогой и увеличивает порог болевого восприятия при баллонном растяжении органа [30].
Желчь индуцирует истощение запаса АТФ и способствует нарушению проницаемости слизистой и барьерным поражениям в экспериментальном рефлюкс— эзофа-гите [31].
ПЕПТИДЕРГИЧЕСКАЯ СИСТЕМА
Функционирование пищевода регулируется не только нервной системой, но и эндокринной системой пищеварительного тракта. Этим обеспечиваются нормальный акт глотания, координация деятельности сфинктеров и мышечных слоев пищевода, создающих пропульсивную перистальтику.
У человека пептидергическая регуляция пищевода характеризуется присутствием в миентеральных нейронах субстанции Р, бомбезина, кальцитонин ген-связанного пептида, галанина, вазоактивного интестиналь-ного пептида (VIP), лейцин-энкефалина, ме-тионин-энкефалина, нейропептида Y и сома-тостатина. В нейронах подслизистой оболочки пищевода также найдены все эти пептиды за исключением нейропептида Y, метионин-энкефа-лина, лейцин-энкефалина и бомбезина. Обе группы нейронов — миентеральных сплетений и подсли-зистой пищевода — получали нервные термина-ли, содержащие субстанцию Р, кальцитонин ген-связанный пептид, галанин, нейропептид Y и VIP. Во всех мышечных слоях варикозные волокна содержали субстанцию Р, кальцитонин ген связанный пептид, галанин, нейропептид Y. Продольные и циркулярные мышцы иннервировались небольшим числом нервов, содержавших лейцин-энкефа-лин, тогда как метионин-энкефалин был локализован в немногочисленных нервных термина лях циркулярного мышечного слоя. Соматостатин- и бомбезин-содержащие нервы были обнаружены в продольной мышце. Нервных волокон, содержаших холецисто-кинин, в пищеводе не обнаружено [32].
Тахикинины (в состав которых входят пептиды нескольких видов — нейрокинины А и В; субстанция Р, брадикинин и другие пептиды, имеющие сходную С-концевую последовательность; другое сходство относится к наличию общего предшественника нейрокининов, которым является в-препротахикинин), связываясь с соответствующими рецепторами миоцитов, повышают их сократительную активность. Среди нейрокининов имеются тахикинины MNK и NML, бомбезин-по-добные NMВ, NMВ-З0, NMВ-З2 и NMC, нейротен-зин-подобный NMN, а также структурно отдельные NMU и NMU-8; пептид NML (вещество К) [33].
Распределение тахикининов в тканях одного и того же организма, в первую очередь, высших
ш ш о
позвоночных, весьма разнообразно. Установлена локализация нейрокининов в нервных тканях. Нейромедины NMK и NML имеют отличное от субстанции Р распределение в структурах ЦНС и специфические рецепторы (К-типа).
Холецистокинин (ССК), гормональный пептид, составленный из 33 аминокислотных остатков и весьма близкий по структуре к гастрину, гормону пищеварительного тракта. Октапептид холецисто-кинина (сульфатированная форма) обнаруживается преимущественно в структурах мозга и в крови. Рецепторы ССК-8 обнаружены в клетках иммунной системы. ССК-8 снижает антиноцицептивные спи-нальные эффекты морфина и энкефалина, а также агонистов а2-адренорецепторов.
Синтез холецистокинина происходит в пост-прандиальный период (при контакте стенок двенадцатиперстной кишки с жировым компонентом пищи), в то время, когда учащается гастроэзофаге-альный рефлюкс. Холецистокинин принадлежит к регуляторным или физиологически активным пептидам, участвует в регуляции функций желудочно-кишечного тракта, стимулирует секрецию поджелудочной железы, сокращение стенок желчного пузыря, моторику кишечника; стимулирует усвоение жиров и белков и является регулятором пищевого поведения. Активность холецистокини-на, как и других регуляторных пептидов, охватывает широкий спектр физиологических явлений, и в то же время в реализации одного и того же процесса могут быть задействованы биологически активные вещества различной природы. Реализация столь широкого спектра активности осуществляется за счет того, что функция холецистокинина сопряжена с активностью других регуляторных субстанции (медиаторов, гормонов, ростовых факторов, цитокинов).
Активность холецистокинина реализуется посредством взаимодействия с двумя рецепторами: ССКд-рецептором, регулятором пищевого поведения, в основном, локализованным на периферии и способствующим транзиторным расслаблениям нижнего пищеводного сфинктера; рецепторы ССК-8 обнаружены также в клетках иммунной системы; ССКв-рецептор широко представлен в структурах мозга.
Холецистокинин стимулирует сократительную активность препаратов мышц пищевода, взаимодействуя с собственными ССКА-рецепторами, экспрес-сируемыми эфферентными нейронами мышечного слоя [34] и афферентными парасимпатическими нейронами [35]. Холецистокинин также тормозит эвакуацию содержимого желудка, участвуя в таких механизмах, как снижение внутрипросветно-го давления в желудка, что удлиняет время растяжения органа.
Холецистокинин, активируя периферический холецистокинин-А-рецептор, усиливает транзи-торные расслабления нижнего пищеводного сфинктера у собак и человека способствовал снижению
давления этого сфинктера и увеличивал тонус фун-дального отдела желудка, но почти не участвовал в механизме постпрандиального кислотного ГЭР [34]. Блокада ССКА-рецепторов тормозит расслабление нижнего пищеводного сфинктера.
Среди различных биологически активных средств — регуляторов активности желудочно-кишечного тракта — холецистокинин является одним из наиболее вероятных кандидатов на участие в регуляции транзиторных расслаблений нижнего пищеводного сфинктера. Холецистокинин также тормозит очищение содержимого желудка, участвуя в таких механизмах, как снижение давления желудка, что удлиняет время его растяжения.
Холецистокинин участвует в механизме усиления транзиторных расслаблений нижнего пищеводного сфинктера у человека с участием периферийного холецистокинин-А-рецептора. Через эти холецистокинин-А рецепторы эндогенный холецистокинин контролирует активность нижнего пищеводного сфинктера, увеличивая его спонтанные релаксации, обусловленные постпрандиальным растяжением желудка, и увеличивает тонус фундального отдела желудка [36]. По данным N. I Тг^дШ и соавт. (2001), холецистокинин стимулировал транзисторные релаксации нижнего пищеводного сфинктера, способствовал снижению давления этого сфинктера, но почти не участвовал в механизме постпрандиального кислотного ГЭР [37]. Эндогенный холецистокинин и расслабление фундального отдела желудка (в котором также участвует холецистоки-нин) способствуют инициированию постпранди-альных транзиторных расслаблений нижнего пищеводного сфинктера [38].
Нейромедины NMK и NML, как и субстанция Р, влияют на сокращение гладких мышц кишечника, бронхов, регулируют световой поток в структуры глаза, АД, проницаемость сосудов, а также участвуют в передаче возбуждения как медиаторы центральных поведенческих и гормональных процессов, вовлечены в высвобождение других физиологически активных веществ, участвуют в периферической ноцицепции.
Функциональное разнообразие тахикининов связано с их взаимодействием с другими физиологически активными веществами, как пептидной (бе-та-эндорфин, нейропептид Y, ген-кальцитониновый пептид — СGRP), так и непептидной природы — дофамином, интерлейкинами и др.
Так, запуск холецистокинином спонтанных расслаблений нижнего пищеводного сфинктера модулируется серотонином через 5-НТ3-рецепторы [39]. С другой стороны, нарушение моторики пищевода и, в частности, нижнего пищеводного сфинктера отмечается при расстройствах регуляторных взаимодействий эндорфин-пролактин-дофаминовой системы. Негативное влияние на нижний пищеводный сфинктер помимо холецистокинина оказывают секретин, глюкагон, простагландины Е1, Е2, А2, никотин (курение снижает тонус нижнего
пищеводного сфинктера в течение 20 минут на 50% в связи с изменением холинергического контроля).
Установлено присутствие ЫК3-рецепторов в препаратах нижнего пищеводного сфинктера больных ГЭРБ, осложненной пищеводом Барретта [40]. Тахикининовые рецепторы присутствуют в слизистой оболочке пищевода животных (морской свинки) [41]. Связываясь с соответствующими рецепторами миоцитов, нейрокинины А и В повышают их моторную активность.
СубстанцияР. Субстанция Р и нейрокинин-А экс-прессированы в нервных стволах пищеварительного тракта млекопитающих. В небольших количествах субстанция P присутствует в проксимальном отделе желудка, резко повышено ее содержание в пи-лорическом отделе желудка, особенно в слизистой оболочке и подслизистом слое [42]. В пищеводе животных содержание субстанции Р увеличивается от слоя циркулярных мышц к продольным; субстанция Р содержится в стенках и артериях пищевода, подслизистых сплетениях и железах. Эпителий и миентеральное сплетение содержат субстанция Р-подобные клеточные тела [43]. Субстанция Р и нейрокинин А содержатся в ганглионарных нейронах нижнего пищеводного сфинктера собаки.
Субстанция Р наряду с ацетилхолином является главным нейротрансмитттером, выделяемым возбуждающими моторными нейронами в ходе осуществления процесса мышечного сокращения. Основным эффектом субстанции Р и других тахики-нинов является усиление моторной активности желудочно-кишечного тракта, что наблюдалось практически во всех отделах и слоях пищеварительного тракта млекопитающих. Эндогенная субстанция Р и нейрокинин-А взаимодействуют с другими энте-ральными трансмиттерами в регуляции моторной активности ЖКТ [44]. В свою очередь, клетки гладких мышц и нейроглия, синтезирующие субстанцию Р, являются мишенями для субстанции Р, других нейропептидов, интерлейкинов ИЛ-1в и ИЛ-6 [45].
Mоторная функция пищеварительного тракта определяется сократительной активностью глад-комышечных клеток, которая, в свою очередь, находится в прямо пропорциональной зависимости от концентрации цитозольного Са2+ и регуляции его транспорта нейрогенными медиаторами, в частности, субстанцией Р и серотонином, солокализован-ными в бороздковых ядрах raphe nuclei и его тер-миналях. Первичные мессенджеры — субстанция Р, ацетилхолин или глютамат — увеличивают уровень клеточного Са2+, большей частью деполяризуя мембраны нейронов, активируя этим потенциал-зависимые Са2+-каналы и тем самым поток Са2+ внутрь клетки. Наряду с этим имеет место и прямая активация мышц субстанцией Р. Рассогласование сарко-леммального возбуждения и выброса Са2+ предопределяет возникновение характерного для пожилого возраста ощущения слабости и усталости. С возрастом увеличение числа RYR1-рианодиновых рецепторов, не связанных с дигидропиридин-рецепторами,
было найдено в отдельных мышцах крыс и человека. Блокирование связи с RYR1 ди-гидропиридин-рецептором ведет к заметному сокращению числа выбрасываемого Са2+ в скелетных мышцах пожилых животных и человека [46]
Действие субстанции Р реализуется через стимуляторные энтеральные моторные сигнальные пути через НК2- и НК1-рецепторы. Эффекторная роль вагальных эфферентов в регуляции перистальтики пищевода посредством освобождения субстанции Р подтверждена физиологическими и гистохимическими исследованиями [47]. В то же время, препараты мышечного слоя слизистой оболочки пищевода вяло реагировали на нейро-кинин и брадикинин [48]. Сократительную реакцию пищевода на экзогенное введение субстанции Р усиливал блокатор ацетилхо-линэстеразы физостигмин и ингибировал атропин и блокатор быстрых Na-каналов тетродотоксин.
Сократительная активность гладких мышц протекает при деятельном участии основного физиологически активного пептида — брадикинина. Брадикинин играет важную роль в регуляции гомеостаза, вазо-дилятации, капиллярной проницаемости, местных воспалительных реакций.
Механизмы, способствующие расслаблению нижнего пищеводного сфинктера, идентичны тем, которые угнетают гладкомышечные клетки пищевода. Полагают, что нейротрансмиттерами, передающими этот релаксирующий сигнал, могут быть оксид азота, вазоактивный интестинальный полипептид, пептид гистидинизолейцин и опиаты.
Опиаты. Определенную роль в регуляции моторной функции пищевода и кишечника играют эндогенные опиаты. При связывании их с ц-и 6-опиоидными рецепторами миоцитов происходит стимуляция, а с к-рецепторами — замедление моторики ЖКТ.
НИТРЕРГИЧЕСКАЯ СИСТЕМА
Оксид азота (NO) ствола мозга участвует в контроле глотания и влияет на перистальтику пищевода, эзофагеального сфинктера, его расслабление и сокращение. При этом нитрергическая система играет ведущую роль в регуляции релаксации нижнего пищеводного сфинктера ряда видов [49].
Как известно, существуют три конституциональные изоформы NOS: нейрональная (nNOS), эндотелиальная (eNOS) и индуцибельная (iNOS). Связываясь с цГМФ, оксид азота (NO, nNOS) приводит к изменению эффекторных функций пищеварительной системы и ее нейрососудистого обеспечения: нехолинергической неадренергической релаксации гладких мышц, вазодилатации, подавлению агрегации тромбоцитов [50].
m ш О
iUJ
Фармакологическая блокада NO возбуждает перистальтические сокращения пищевода, повышает базальное давление нижнего пищеводного сфинктера, препятствуя его релаксации. С другой стороны, снижение содержания NO приводит к повышению проницаемости слизистой оболочки, дестабилизации тучных клеток c последующим выделением серотонина, гистамина и других биологически активных веществ.
Ингибирующие нейроны локализуются преимущественно в циркулярном мышечном слое и угнетают сокращение через нехолинергиче-ские и неадренергические нейротрансмиттеры. Тормозные нейроны вызывают опосредуемую NO или VIP релаксацию нижнего пищеводного сфинктера. Причем, оба типа нейронов — и возбуждающие, и тормозящие — иннервируют тело пищевода и нижний эзофагеальный сфинктер.
Известна роль тормозных нитрергических нейронов в регуляции паттерна моторики дистального отдела пищевода, нижнего пищеводного сфинктера и желчного пузыря. Длительный прием L-аргинина, эндогенного источника NO, подавляет поздний постпрандиальный рост давления нижнего эзофа-геального сфинктера, продлевает релаксацию этого сфинктера. NO, возможно, является медиатором этих феноменов [51].
Известно, что эндогенный NO, активируя растворимую гуанилатциклазу, оказывает свое влияние на К+-каналы посредством цГМФ-зависимых и цГМФ-независимых путей регуляции [52]. Большинство из имеющихся в литературе данных получены в исследованиях, проведенных на сосудистых ГМК и отдельных структурах ЖКТ. Так, важную роль оксида азота в дистальном распространении моторной активности желудочно-кишечного тракта показали L. Grossi и соавт. (1996). В частности, введение N-нитро^-аргинина в пер-фузируемый раствор изолированного комплекса желудок — двенадцатиперстная кишка — часть тощей кишки кролика вызывало усиление волн моторной активности желудка, распространяющихся в направлении двенадцатиперстной кишки,
ЛИТЕРАТУРА
1. EhlertF. J., ThomasE. A., GerstinE. H. et al. Muscarinic receptors and gastrointestinal smooth muscle. In: Eglen R. M. (Ed.). Muscarinic receptor subtypes in smooth muscle. Boca Raton (Fla). — 1997. — 7 CRC. — P. 87 - 147.
2. Ивашкин В. Т., Шептулин А. А. (ред.). Избранные лекции по гастроэнтерологии. — М., Медпресс-информ, 2002. — С. 633.
3. Kerr K. P., Mitchelson F., Coupar I. M. Vagal nerve stimulation of the guinea-pig oesophagus // Acta Physiol Scand. — 1995. — Vol. 154, No. 2. — P. 213 - 220.
4. Storr M., Geisler F., Neuhuber W. L. et al. Characterization of vagal input to the rat esophageal muscle // Auton Neurosci. — 2001. — Vol. 13, No. 91 (1-2). — P. 1 - 9.
5. Lidums I., Checklin H., Mittal R. K. et al. Effect of atropine on gastro-oesophageal reflux and transient lower oesophageal relaxations in patients with gastro-oesophageal reflux disease // Gut. — 1998. — No. 43. — P. 12 - 16.
6. Coruzzi G, Poli E., Bertaccini G. Action of different agonists and antagonists of the cholinergic system on the rat lower esophageal sphincter // Gen Pharmacol — 1985. — No. 16. — P. 561 - 566.
увеличение скорости распространения моторной деятельности [53]. Однако, по данным большинства исследователей, оксид азота оказывает релаксиру-ющее влияние на гладкие мышцы.
Прямое введение HCl в пищевод, моделирующее эзофагит, вызывает адаптивный ответ кровообращения слизистой, зависящий от паракринного эффекта NO. Высвобождение NO эндотелиальны-ми клетками пищевода осуществляется при участии субстанции Р, которая действует через НК-рецепторы, активируя синтазу оксида азота (eNOS). Целая субпопуляция вагальных преганглионарных нейронов, содержащих NO-синтазу, участвует как донатор медиатора расслабления верхних отделов желудочно-кишечного тракта [54]. При этом стимуляция перистальтики пищевода осуществляется при участии холинергических и нитрергических нейронов [55]. Механизм действия оксида азота, выделяемого клетками эндотелия сосудов пищевода, присущ именно пищеводу, поскольку конститутивную синтазу сNOS экспрессируют клетки эндотелия этого органа.
Прием пищи активирует нитрергические нейроны в стенке желудка, что приводит к релаксации проксимального отдела желудка. NO расслабляет гладкие мышцы с участием активируемой гуани-латциклазы и синтеза цГМФ, метаболизируемой фосфодиэстеразой-5 [56].
NO-опосредованные изменения амплитуды сокращений дистального отдела пищевода, вызванных актом глотания, блокируются атропином и ^омега-нитро^-аргинин-метил-эфиром (при совместном применении). Кроме того, оксид азота усиливает стимуляцию блуждающим нервом сокращений дистального отдела пищевода и стимулирует сократительную активность пищевода, вызванную растяжением желудка, а также способствует последующей неадренергической нехолинергической гиперполяризации мембран гладких мышц нижнего пищеводного сфинктера. Разнонаправленное влияние оксида азота, возможно, является дозозависимым эффектом различных концентраций NO.
7. Yuan S., Costa M., Brookes S.J. H. Neuronal pathways and transmission to the lower esophageal sphincter of the guinea pig // Gastroenterology. — 1998. — No. 115 — P. 661 - 671.
8. Blackshaw L. A., Haupt J. A., Omari T., Dent J. Vagal and sympathetic influences on the ferret lower oesophageal sphincter // Auton. Nerv. Syst. — 1997. — Vol. l, No. 66. — P. 179 - 188.
9. Gilbert R., Rattan S., Goyal R. K. Pharmacologic identification, activation and antagonism of two muscarine receptor subtypes in the lower esophageal sphincter // J. Pharmacol. Exp. Ther. — 1984. — Vol. 230. — P. 284 - 291.
10. RoffelA. F., Meurs H., Zaagsma J. Muscarinic acetylcholine receptors and control of smooth muscle tone // Trends Pharmacol Sci. — 1994. — Vol. 15, No. 11. — P. 407 - 408.
11. Biancani P., Sohn U. D., Rich H. G. et al. Signal transduction pathways in esophageal and lower esophageal sphincter circular muscle // Am. J. Med. — 1997. — No. 103. — S. 23 - 28.
12. Salapatek A. M. F., Diamant N. E. Assessment of neural inhibition of the lower esophageal sphincter in cats with esophagitis // Gastroenterology. — 1993. — Vol. 104. — P. 810 - 818.
13. Mule F., Fileccia R., Postorino A. et al. Pigeon oesophageal EMG activity: analysis of intramural neural control // Arch. Int. Physiol.
Biochim. — 1987. — Vol. 95, No. 4. — P. 269 - 280
14. Tottrup A., Forman A., Uldbjerg N. et al. Mechanical properties of isolated human esophageal smooth muscle // Am. J. Physiol. — 1990. — Vol. 258, No. 3? Pt/ 1. — G338-343.
15. de Boer R. E., Brouwer F., Zaagsma J. The beta-adrenoceptors mediating relaxation of rat oesophageal muscularis mucosae are predominantly of the beta 3-, but also of the beta 2-subtype // Br. J. Pharmacol. — 1993. — Vol. 110, No. 1. — P. 442 - 446.
16. Watson N., Reddy H., Eglen R. M. Characterization of muscarinic receptor and beta-adrenoceptor interactions in guinea-pig oesophageal muscularis mucosae // Eur J Pharmacol. — 1995. — Vol. 294, No. 2 - 3. — P. 779 - 785.
17. Singh I., Singh A. Hydroxytryptaminergic transmission of the in-traparietal nerves to the smooth muscle of dog esophagus // J. Physiol. (Paris). — 1970. — Vol. 62, No. 5. — P. 421 - 429.
18. Ohia S. E., Cheung Y. D., Bieger D., Triggle C. R. Pharmacological profile of the 5-hydroxytryptamine receptor that mediates relaxation of rat oesophageal smooth muscle // Gen. Pharmacol. — 1992. — Vol. 23, No. 4. — P. 649 - 658.
19. Moummi C., Yang D. C., Gullikson G. W. 5-HT4 receptor activation induces relaxation and associated cAMP generation in rat esophagus // Eur. J. Pharmacol. — 1992. — Vol. 216, No. 1. — P. 47 - 52.
20. Смирнов В.М., Волынцева С. Ф. Серотонинергическая природа нервных волокон, усиливающих сокращения желудка и кишечника / Mат. I межд. ^мпоз.: Структура и функции вегетативной нервной системы. — Воронеж, 1995. — C. 95 - 97.
21. Zhu J. H., WuX. Y., Owyang C. Li Y. Intestinal serotonin acts as a paracrine substance to mediate vagal signal transmission evoked by luminal
factors in the rat // J. Physiol. — 2001. — Vol. 530, No. 3. — P. 431 - 442.
22. Koutsoumbi P., Epanomeritakis E., Tsiaoussis J. et al. The effect of erythromycin on human esophageal motility is mediated by serotonin receptors // Am. J. Gastroenterol. — 2000. — Vol. 95, No. 12. — P. 388 - 392.
23. Poole D. P., Xu B., Koh S. L. et al. Identification of neurons that express 5-hydroxytryptamine4 receptors in intestine // Cell Tissue Res. — 2006. — Vol. 325, No. 3. — P. 413 - 422.
24. Mader A. M., AlvesM. T., KawakamiE., Patricio F. R. Reflux esophagitis in children: histological and morphometric study // Arq. Gastroenterol. — 2002. — Vol. 39, No. 2. — P. 126 - 31.
25. Briejer M. R., Bosmans J. P., Van Daele P. et al. The in vitro pharmacological profile of prucalopride, a novel enterokinetic compound // Eur. J. Pharmacol. — 2001 Jun 29. — Vol. 423, No. 1. — P. 71 - 83.
26. De Ponti F., Crema F., Moro E. et al. Intestinal motor stimulation by the 5-HT4 receptor agonist ML10302: differential involvement of tachykininergic pathways in the canine small bowel and colon // Neuro-gastroenterol. Motil. — 2001. — Vol. 13, No. 6. — P. 543 - 553.
27. Покровский В. М., Коротько Г. Ф. Физиология человека. — M.: Mедицина, 2007. — 656 с.
28. Andrews P.L. R., Grundy D., Lawes I. N. The role of the vagus and splanchic nerves in the regulation on intragastric pressure in the ferret // J. Physiol. — 1980. — No. 307. — P. 401 - 411.
29. BlackshawL. A., Grundy D. Effects of cholecystokinin (CCK-8) on two classes of gastroduodenal vagal afferent fibre // J. Auton. Nerv. Syst. — 1990. — Vol. 31, No. 3. — P. 191 - 201.
30. ChahalP. S., Rao S. S. Functional chest pain: nociception and visceral hyperalgesia // J. Clin. Gastroenterol. — 2005. — No. 39 (Suppl. 5. — S204-209.
31. Szentpali K., Kaszaki J., Tiszlavicz L. et al. Bile-induced adenosine triphosphate depletion and mucosal damage during reflux esophagitis // Scand. J. Gastroenterol. — 2001. — No. 36. — P. 459 - 466.
32. Burnstock G. Potential therapeutic targets in the rapidly expanding field of purinergic signalling // Clin. Med. — 2002. — Vol. 2, No. 1. — P. 45 - 53.
33. Гомазков О. А. Нейротрофические факторы мозга. — M., 2004. — 311 c.
34. Boulant J., Mathieu S., D'Amato M. et al. Cholecystokinin in transient lower oesophageal sphincter relaxation due to gastric distension in humans // Gut. — 1997. — Vol. 40, No. 5. — P. 575 - 581.
35. Boulant J., Fioramonti J., Dapoigny M. et al. Cholecystokinin and nitric oxide in transient lower esophageal sphincter relaxation to gastric distention in dogs // Gastroenterology. — 1994. — Vol. 107, No. 4. — P. 1059 - 1066.
36. Hirsch D. P., Mathus-Vliegen E. M., Holloway R. H. et al. Role of CCK (A) receptors in postprandial lower esophageal sphincter function in
morbidly obese subjects // Dig. Dis. Sci. — 2002. — Vol. 47,
No. 11. — P. 2531 - 2537.
37. Trudgill N. J., Hussain F. N., Moustafa M. et al. The effect of cholecystokinin antagonism on postprandial lower oesophageal sphincter function in asymptomatic volunteers and patients with reflux disease // Aliment. Pharmacol. Ther. — 2001. — Vol. 15,
No. 9. — P. 1357 - 1364.
38. Zerbib F., Bruley Des Varannes S. et al. Endogenous chole-cystokinin in postprandial lower esophageal sphincter function and fundic tone in humans // Am. J. Physiol. — 1998. — Vol. 275, No. 6, Pt. 1. — G1266-1273.
39. Rouzade M.L., Fioramonti J., Bueno L. Role of 5-HT3 receptors in the control by cholecystokinin of transient relaxations of the inferior esophageal sphincter in dogs // Gastroenterol. Clin. Biol. — 1996. — Vol. 20, No. 6 - 7. — P. 575 - 580.
40. Smid S.D., Blackshaw L.A. Neuromuscular function of the human lower oesophageal sphincter in reflux disease and Barrett's oesophagus // Gut. — 2000. — Vol. 46. — P. 756 - 761.
41. Kerr K. P. Effects of tachykinin receptor agonists and antagonists on the guinea-pig isolated oesophagus // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. — 2000 Nov. — Vol. 27, No. 11. — P. 934 - 938.
42. Ferri G. L., Adrian T. E., Soimero L. et al. Intramural distribution of immunoreactive vasoactive intestinal polypeptide (VIP), substance P, somatostatin and mammalian bombesin in the oesophago-gastro-pyloric region of the human gut // Cell Tissue Res. — 1989. — Vol. 256, No. 1. — P. 191 - 197.
43. Christensen J., Williams T. H., Jew J., O'Dorisio T. M. Distribution of immunoreactive substance P in opossum esophagus // Dig. Dis. Sci. — 1989. — Vol. 34, No. 4. — P. 513 - 520.
44. Holzer P., Holzer-Petsche U. Tachykinins in the gut. Part I. Expression, release and motor function // Pharmacol Ther. — 1997. — Vol. 73, No. 3. — P. 173 - 217.
45. Collins S. M. The immunomodulation of enteric neuro-muscular function: implications for motility and inflammatory disorders // Gastroenterology. — 1996. — Vol. 111, No. 6. — P. 1683 - 1699.
46. Bitar K. N. Aging and Neural Control of the GI Tract.
V. Aging and gastrointestinal smooth muscle: from signal transduction to contractile proteins // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. — 2003. — Vol. 284, No. 1. — G1-7.
47. Kressel M., Radespiel-Troger M. Anterograde tracing and immuno-histochemical characterization of potentially mechanosensitive vagal afferents in the esophagus // J. Comp. Neurol. — 1999. — Vol. 412, No. 1. — P. 161 - 72.
48. Percy W. H., Miller A. J., Brunz J. T. Pharmacologic characteristics of rabbit esophageal muscularis mucosae in vitro // Dig. Dis. Sci. — 1997. — Vol. 42, No. 12. — P. 2537 - 2546.
49. Smid S. D., Lynn P. A., Templeman R., Blackshaw L. A. Activation of non-adrenergic non-cholinergic inhibitory pathways by endogenous and exogenous tachykinins in the ferret lower oesophageal sphincter // Neurogastroenterol. Motil. — 1998. — Vol. 10, No. 2. — P. 149.
50. ЛазебникЛ. Б., Дроздов В. Н., Барышников Е. Н. Роль оксида азота (NO) в этиопатегенезе некоторых заболеваний органов пищеварения // Эксперим. клин. гастроэнтерол. — 2005. — № 2. — P. 4 - 11.
51. Luiking Y. C., Weusten B. L., Portincasa P. et al. Effects of long-term oral L-arginine on esophageal motility and gallbladder dynamics in healthy humans // Am. J. Physiol. — 1998. — Vol. 274, No. 6, Pt. 1. — G984-991.
52. Salapatek A.M., Wang Y. F., Mao Y. K. et al. Myogenic nitric oxide synthase activity in canine lower oesophageal sphincter: morphological and functional evidence // Br. J. Pharmacol. — 1998. — Vol. 123, No. 6. — P. 1055 - 1064.
53. Grossi L., Falcucci M., Lapenna D., Marzio L. Effect of nitric oxide on propagated clusters of spontaneous motor waves in an ex vivo rabbit intestinal preparation // Neurogastroenterol. Motil. — 1996. — Vol. 8, No. 3. — P. 201 - 205.
54. Hornby P. J., Abrahams T. P. Central control of lower esophageal sphincter relaxation // Am. J. Med. — 2000. — Vol. 108, Suppl. 4a. — S90-98.
55.Anand N., Paterson W. G. Role of nitric oxide in esophageal peristalsis // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. — 1994. — Vol. 266. — G123-131.
56. Sarnelli G., Sifrim D., Janssens J., Tack J. Influence of sildenafi 1 on gastric sensorimotor function in humans // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. — 2004. — Vol. 287, No. 5. — G988-992.
.0 g
Л Ш >
Q cu
m ш О
о
1-Л
