CC BY
15С. Г. Стёпин1, Е. Д. Скаковский2
НЕОЖИДАННОЕ ПРОТЕКАНИЕ РЕАКЦИИ ИОЦИЧА
1Витебский государственный ордена Дружбы народов медицинский университет 2Институт физико-органической химии Национальной академии наук Беларуси
Взаимодействием фенилэтинилмагнийбромида с этилацетатом в условиях реакции Иоцича синтезирован 3-метил-1,5-дифенилпентадиин-2,4-ол-3, который проявляет высокую активность к осповакцине. При аналогичной реакции 2-метилбутин-3-ола-2 с этилмагнийбромидом и этилацетатом вместо ожидаемого 2,5,8-триметилнонадиин-2,6-триола-2,5,8 получен 2,5-диметилгептин-3-диол-2,5.
Ключевые слова: реакция Иоцича, ацетиленовые спирты, антивирусная активность.
ВВЕДЕНИЕ
Реакция Иоцича была открыта в 1902 г. Она является одним из важных методов получения ацетиленовых соединений и используется для синтеза ряда природных соединений [1, 2].
Соединения, содержащие одну или несколько тройных связей, проявляют разнообразную физиологическую активность. Ацетиленовые соединения проявляют более выраженную физиологическую активность, меньшую токсичность и легче усваиваются организмом, чем их олефиновые или насыщенные аналоги. Ацетиленовые спирты и их производные используются в качестве снотворных и противосудо-рожных средств (3-метилпентин-1-ол-3, этхлорвинол, этинамат) [3, 4]. Введение этинилкарбинольного фрагмента приводит к усилению анальгетических свойств и уменьшению токсичности производных пиперидона-4 [5]. Очень высокой эстро-генной активностью при пероральном применении обладает 17а-этинил-эстра-3,17Р-диол, который получают из эстро-на и ацетилена [6]. Нафтил-2-оксибут-2-инилморфолин используют для получения мази с антибактериальными свойствами [7]. Производные диацетилена и природные полиины обладают высокой антимикробной, фунгицидной и инсектицидной активностью и являются перспективными противоопухолевыми средствами. Среди синтетических производных диацетилена отмечены также противовирусная, антиаритмическая, спазмолитическая, холино-литическая, гипотензивная, сосудорасширяющая и другие виды активности [8].
Октадека-9-иноевая кислота обладает способностью связывать ДНК. Она инги-
бирует опосредуемое топоизомеразой связывание ДНК с фильтром, но не ингиби-рует опосредуемую ДНК-топоизомеразой релаксацию суперскрученной плазмид-ной ДНК. Кроме того, жирная кислота является слабым ингибитором ДНК-полимеразы . Липооксигеназа тромбоцитов может избирательно ингибироваться ацетиленовыми жирными кислотами. Октадека-17-иноевая кислота является эффективным ингибитором обеспечивающего связывание с субстратом «кармана» ЦИТ4А4. Октадека-5-иноевая кислота (таририновая кислота) ингибирует вылу-пление яиц СЛотоп^1со1Ш. Ундека-10-иноевая кислота, которая является ингибитором цитохрома Р4504А1, ингибирует специфичную для этаноламина реакцию замены фосфолипидного основания в микросомах печени крыс. Установлено, что целый ряд ацетиленовых жирных кислот, например, октадека-8,10,12-трииноевая кислота, являются сильными ингибиторами фермента циклооксигеназы и слабыми ингибиторами 5-липоксигеназы. Ацетиленовая жирная кислота, такая как эйкоза-5,8,11-трииноевая кислота, ингибирует глутатион^-трансферазу печени млекопитающих [9].
Производные циклопропилацетилена являются эффективными лекарственными средствами против ВИЧ, (4S)-6-хлор-4-(циклопропилэтинил)-1,4-дигидро-4-(трифторметил)-2Н-3,1-бензоксазин-2-он (эфавиренц) является селективным нену-клеозидным ингибитором обратной транс-криптазы ВИЧ-1 [10].
Целью настоящей работы являлся синтез ацетиленовых спиртов: 3-метил-1,5-дифенилпентадиин-2,4-ола-3 (II) и 2,5,8-триметилнонадиин-2,6-триола-2,5,8-
потенциальных лекарственных средств. Однако, при попытке синтеза 2,5,8-три-метилнонадиин-2,6-триола-2,5,8 было обнаружено необычное протекание реакции Иоцича с образованием 2,5-диметилгептин-3-диола-2,5 (IV).
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Инфракрасные спектры (ИК) синтезированных соединений записывали на ИК Фурье-спектрофотометре Pшtëgë-460 фирмы №со1е1 Спектр 3-метил-1,5-дифенилпентадиин-2,4-ола-3 (II) снимали в таблетке бромида калия, спектр 2,5-диметилгептин-3-диола-2,5 (IV) - в тонком слое между стеклами бромида калия.
Спектры ядерного магнитного резонанса (ЯМР) снимали на спектрометре Tesla BS-587A. Спектры ЯМР 1Н рабочая частота 100 МГц в дейтерохлороформе, химические сдвиги определяли относительно внутреннего стандарта - тетра-метилсилана. Спектр ЯМР 13С записан с развязкой от протонов с рабочей частотой 20,2 МГц в дейтерохлороформе, внутренний стандарт тетраметилсилан.
3-Метил-1,5-дифенилпентадиин-2,4-ол-3 (II). В трехгорлую колбу, снабженную механической мешалкой, обратным холодильником с хлоркальциевой трубкой и капельной воронкой, помещали 0,2 моль магниевой стружки, активированной йодом, и 40 мл абсолютного эфира. При перемешивании и охлаждении холодной водой в колбу прибавляли по каплям 0,205 моль раствора бромистого этила в 25 мл абсолютного эфира с такой скоростью, чтобы эфир равномерно кипел. Затем смесь довели до кипения и охладили. В течение 30 мин добавили раствор 0,2 моль фенилацетилена в 20 мл абсолютного эфира. Осторожно нагрели до кипения и охладили. При охлаждении ледяной водой прибавили раствор 0,1 моль этилацетата в 20 мл абсолютного эфира и оставили на
сутки. Смесь довели до кипения и охладили. Магнийорганическое соединение разлагали раствором хлорида аммония, экстрагировали эфиром и сушили над безводным сульфатом магния. Эфир упарили в вакууме. Остаток перекристаллизовали из бензола. Получены белые кристаллы, выход 82%, т. пл. 111—111,50С [1].
2,5-Диметилгептин-3-диол-2,5 (IV). В установку, аналогичную синтезу соединения II поместили 0,4 моль магниевой стружки, активированной йодом, прибавили 75 мл абсолютного эфира и при охлаждении водой комнатной температуры медленно добавляли раствор 0,41 моль бромистого этила в 40 мл абсолютного эфира. Затем смесь довели до кипения и охладили. В течение 30 мин добавили раствор 0,2 моль 2-метил-бутин-3-ола-2 в 20 мл абсолютного эфира. Осторожно нагрели до кипения и охладили. При охлаждении ледяной водой прибавили раствор 0,2 моль этилацетата в 20 мл эфира. Загустевшую массу оставили на сутки при комнатной температуре. Затем кипятили в течение часа. Смесь обработали раствором хлорида аммония, подкисленным соляной кислотой, экстрагировали эфиром, сушили над безводным сульфатом магния. Эфир удалили в вакууме. При удалении эфира наблюдается осмоление остатка. Остаток перегнали при пониженном давлении. Выход 23%, Т. кип. 1070С (7 мм рт. ст.) [11].
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
При взаимодействии фенилацетилена (I) с этилмагнийбромидом и этилацетатом в абсолютном эфире реакция Иоцича происходит без каких-либо особенностей и приводит к 3-метил-1,5-дифенилпентадиин-2,4-олу-3 (II) (рисунок 1). Вначале образуется этилмагний бромид, который реагирует с фенилацетиленом с выделением этана и образованием фенилэтинилмагнийбро-
/ \
1. С2Н^Вг
2. СН3СООСН3
3. Н2О
/ \
\ /
ОН
II
I
Рисунок 1 — Схема синтеза 3-метил-1,5-дифенилпентадиин-2,4-ола-3 (II)
41
мида. Реактив Иоцича реагирует с этила-цетатом с образованием диацетиленового спирта (II).
Диацетиленовый спирт (II) представляет собой кристаллическое соединение с узким интервалом температуры плавления. Его строение подтверждено спектральными данными. В ИК - спектре присутствуют полосы поглощения, характеристические для метильной группы, ароматического ядра, тройной связи и гидроксильной группы V, см-1: 3496 - валентные колебания ОН, связанных межмолекулярными водородными связями; 3080,3048,3052 - валентные колебания СН связей бензольного ядра; 2960 - асимметричные валентные
колебания СН3 группы; 2240 - валентные колебания С=С для дизамещенных ацетиленов; 1600, 1488 - валентные колебания С=С бензольного ядра; 1348 - деформационные колебания СН3; 1140 - валентные колебания С-О для третичных спиртов.
Спектр ЯМР Щ 5, м.д.: 1,95 с (3Н, СН3), 2,82 с (1Н, ОН), 7,25-7,48 м (10Н, С6Н5).
Однако, при реакции 2-метилбутин-3-ола-2 (III) с двумя моль этилмагний-бромида и одним моль этилацетата в аналогичных условиях вместо ожидаемого 2,5,8-триметилнонадиин-2,6-триола-2,5,8 получен 2,5-диметилгептин-3-диол-2,5 (IV) (рисунок 2).
Ацетиленовый гликоль образуется с
Н О-
1. C2H5MgBr
2. CH3COOCH3
3. H2O
III
НО
ОН
IV
Рисунок 2 - Схема синтеза 2,5-диметилгептин-3-диола-2,5 (IV)
низким выходом и представляет собой высококипящую жидкость. Его строение подтверждено данными ИК- и ЯМР-спектроскопии. ИК-спектр, V, см-1: 3230 -валентные колебания ОН, связанных межмолекулярными водородными связями; 2870 - симметричные валентные колебания СН3; 2850 - симметричные валентные колебания СН2; 2290— валентные колебания С=С для дизамещенных ацетиленов; 1380, 1360 - дублет асимметричных деформационных колебаний гем-диметильных групп; 1135 - валентные колебания С-О для третичных спиртов.
Спектр ЯМР !Н (5, м.д. ): 0,98 т (3Н, СН2СН3, J=7,0 Гц ), 1,41 с (3Н, С-СН3 ), 1,4-7 с (6Н, С(СН3), ), 1,63 кв (2Н, СН,СН3, J=7,0 Гц ), 3,03 уширенный с (2Н, 2ОН ).
Спектр ЯМР 13С (5, м.д. ): 88,6 - С-С(СН3)(С2Н5); 86,0 - С-С(СН3)2; 69,0 -С(СН3)(С2Н5); 65,4 - С(СН3)2; 37,1 - СН2; 32,1- С(СНз)2; 29,7 - СО^ОД; 9,8 -СН2СН3.
Необычное протекание магнийорга-нического синтеза, в случае ацетиленового спирта (III), объясняется, по-видимому,
следующим образом. Для того, чтобы «защитить» гидроксильную группу спирта (III) от взаимодействия с магнийоргани-ческими соединениями, был взят избыток этилмагнийбромида. Мольные соотношения: этилмагнийбромид - спирт (III) 2:1. При взаимодействии 2 моль этилмагний-бромида с 1 моль ацетиленового спирта (III) часть этилмагнийбромида, возможно, не вступила в реакцию с гидроксильной группой ацетиленового спирта (III) и присоединилась к карбонильной группе этила-цетата вместо магнийорганического производного ацетиленового спирта (III). Возможно также замещение этоксигруппы в промежуточном соединении 2,5-диметил-2-этоксигексин-3-диола-2,5 на этильный радикал.
Несмотря на то, что данная реакция идет с невысоким выходом, она является новым способом получения ацетиленовых гликолей, так как сложные эфиры являются более доступными реагентами, чем ке-тоны.
3-Метил-1,5-дифенилпентадиин-2,4-ол-3 проявил антивирусное действие по отношению к осповакцине на уровне
++++. 2,5-Диметилгептин-3-диол-2,5 имеет метилэтилэтинилкарбинольную фар-макофорную группу, присутствующую в молекуле известного снотворного и проти-восудорожного средства 3-метилпентин-1-ола-3.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Реакией Иоцича из фенилэтинилмаг-нийбромида и этилацетата синтезирован диацетиленовый спирт 3-метил-1,5-дифенилпентадиин-2,4-ол-3. Обнаружено необычное протекание реакции Иоцича при реакции магнийорганического производного 2-метил-бутин-3-ола-2 с этила-цетатом. Строение синтезированных соединений подтверждено данными ИК- и ЯМР-спектроскопии.
SUMMARY
S. G. Stepin, E. D. Skakovski UNEXPECTED COURSE OF IOCICH REACTION
3-Methyl-1,5diphenylpentadiyn-2,4-ol-3 was synthesized by interaction of phenylethy-nylmagnesiumbromide with ethyl acetate in Iocich reaction, that has high antiviral activity for variolovaccine. In the course of analogous reaction of 2-methylbutyn-3-ol-2 with ethyl magnesiumbromide and ethyl acetate 2,5-di-methylheptyn-3-diol-2,5 was received instead of the expected 2,5,8-trimethylnonadiyn-2,6-triol-2,5,8.
Keywords: Iocich reaction, acetylene alcohols, antiviral activity.
ЛИТЕРАТУРА
1. Иоцич, Ж. И. Ж. И. Иоцич о ацетиленовых соединениях / Ж. И. Иоцич // Журнал русского химического общества. -1902. - Т. 34. - C. 100-102.
2. Реакции и методы исследования органических соединений. Кн. 4 : Л. Д. Бергельсон. Реакция Иоцича: сб. статей под ред. В. М. Родионова. - М.; Л.: Госхимиз-дат. - 1956. - 319 с.
3. Барлоу, Р. Введение в химическую фармакологию / Р. Барлоу. - М., ИИЛ, 1959. - 463 с.
4. Вартанян, Р. С. Синтез основных лекарственных средств / Р. С. Вартанян. - М., Медицинское информационное агентство, 2004. - 845 с.
5. Синтез, строение и биологические свойства 1-(2-этоксиэтил)-4-(3-феноксибутоксил)-4-[(2- метилпиридил-5) этинил]пиперидина / К. Канитар [и др.]; Химический журнал Казахстана. - 2013. -№ 3. - С. 25-32.
6. Машковский, М. Д. Лекарственные средства. В 2 т. / М. Д. Машковский. - М.: ООО Издательство Новая Волна, Издатель С. Б. Дивов, 2001. Т. 1. - 540 с.; Т. 2. - 608 с.
7. Омырзаков, М. Т. Разработка новой мази на основе нафтоксибутинил морфо-лина / М. Т. Омырзаков, Д. К. Кияшев // [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://razrabotka-novoy-mazi-na-osnove-naftoksibutinil-morfolina.pdf. - Дата доступа: 14.07.2015.
8. Шостаковский, М. Ф. Химия диаце-тилена / М. Ф. Шостаковский, А. В. Богданова. - М., «Наука», 1971. - 524 с.
9. Каталог научных публикаций Sci-Pub. Ацетиленовые производные, инги-бирующие липоксигеназу / Dee W. Brooks [et al.] // [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://sci-pub.info/ref/241665. -Дата доступа: 12.07.2015.
10. Энциклопедия лекарств. Эфави-ренз (Efavirenz): инструкция, применение и формула / [Электронный ресурс]. -Режим доступа: http://www.rlsnet.ru/ mnn_index_id_2757.htm. - Дата доступа: 15.10.2015.
11. Котляревский, И. Л. Реакции ацетиленовых соединений / И. Л. Котляревский, М. С. Шварцберг, Л. Б. Фишер. - Новосибирск, «Наука», 1967. - 354 с.
Адрес для корреспонденции:
210023, Республика Беларусь, г. Витебск, пр. Фрунзе, 27, УО «Витебский государственный ордена Дружбы народов медицинский университет», кафедра органической химии, тел. раб. 8(0212)370828, e-mail: : [email protected], Стёпин С. Г.
Поступила 02.11.2015 г.
