CC BY
392
УДК 577.123.8:577.1 13.4
Необъемные повреждения ДНК у человека: пути образования, репарации и репликации
A. B. Игнатов1,2, К. А. Бондаренко1, A. B. Макарова1*
'Институт молекулярной генетики РАН, 123182, Москва, пл. Курчатова, 2
2Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова, биологический факультет,
кафедра молекулярной биологии, 119991, Москва, Ленинские горы, 1, стр. 12
*E-mail: [email protected]
Поступила в редакцию 10.09.2016
Принята к печати 29.05.2017
РЕФЕРАТ Повреждения ДНК являются одной из основных причин нарушений репликации, возникновения мутаций и клеточной гибели. Из ДНК повреждения удаляются с помощью нескольких типов репарационных процессов. Важным механизмом преодоления репликативного блока нерепарированных повреждений служит вовлечение в репликацию поврежденной ДНК специализированных ДНК-полимераз, которые эффективно включают нуклеотиды напротив поврежденных оснований, но характеризуются низкой точностью синтеза. В обзоре рассмотрены основные типы «необъемных» повреждений, встречающиеся в геномной ДНК человека, механизмы их образования, пути репарации, а также роль специализированных ДНК-полимераз в репликации поврежденной ДНК.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА повреждения ДНК, репарация, репликация поврежденной ДНК.
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ АП-сайты - апуриновые/апиримидиновые сайты; АФК - активные формы кислорода; ДНКП - ДНК-полимеразы; ИРН - инцизионная репарация нуклеотидов; ПВ - прямое восстановление; спецДНКП - специализированные ДНК-полимеразы; ЭРН - эксцизионная репарация нуклеотидов; ЭРО - эксцизионная репарация оснований; 5'-дРФ - 5'-2-дезоксирибозо-5-фосфат; FapyA - 4,6-диамино-5-формамидопиримидин; FapyG - 2,6-диамино-4-гидрокси-5-формамидопиримидин; 5,6-DHU - 5,6-дигидроурацил; 5-oh-U - 5-гидроксиурацил; 8-oxo-G - 7,8-дигидро-8-оксогуанин; 5-oh-C - 5-гидроксицитозин; Nl-те-А - Nl-метиладенин; NS-те-А - NS-метиладенин; N5-me-C - 5-ме-тилцитозин; N7-me-G - N7-метилгуанин; О^те-G - 06-метилгуанин; SAM - S-аденозилметионин; N2-et-G - №-этилгуанин; TG - тимидин гликоль; еА - №-этеноаденин; 1,2-eG - 1,№-этеногуанин; 2,3-eG -№,3-этеногуанин; еС - 3,№-этеноцитозин.
ВВЕДЕНИЕ
В ДНК живых организмов ежедневно появляется множество повреждений, которые образуются спонтанно и в результате воздействия разнообразных химических и физических факторов: свободных радикалов, ультрафиолетового и ионизирующего излучения, клеточных метаболитов и химических канцерогенов. Кроме того, повреждения могут образоваться в ходе физиологических клеточных реакций (интермедиаты при репарации ДНК, гипермутагенезе генов иммуноглобулинов и др.).
В результате воздействия химических канцерогенов (таких, как акролеин, цисплатин, бензо[а]пирен, ароматические амины и нитрозамины) и ультрафиолетового излучения в ДНК образуются преимущественно объемные аддукты, внутринитевые и меж-нитевые сшивки, которые существенно нарушают
геометрию сахарофосфатного остова ДНК [1]. Эти повреждения удаляются из геномной ДНК главным образом путем эксцизионной репарации нуклеотидов (ЭРН, Nucleotide Excision Repair, NER) [2, 3]. Нерепарированные объемные повреждения в значительной степени ингибируют работу высокоточных ДНК-полимераз (ДНКП), которые специализируются на копировании геномной ДНК и руководствуются строгим геометрическим соответствием при включении нуклеотидов [4-6]. Накопление подобных повреждений в делящихся клетках ведет к остановке репликации, аберрациям хромосом и гибели клеток.
Спонтанные повреждения и повреждения, образованные в ходе обменных клеточных процессов или в результате атаки свободных радикалов, представляют собой, главным образом, «необъемные» повреждения. К основным группам «необъемных»
повреждений ДНК относятся: апуриновые-апири-мидиновые сайты (АП-сайты), окисленные и некоторые алкилированные производные нуклеотидов, а также повреждения, вызванные дезаминированием азотистых оснований. Главным механизмом удаления таких повреждений является эксцизионная репарация оснований (ЭРО, Base Excision Repair, BER). Подробно механизмы ЭРО рассмотрены в нескольких последних обзорах [7-9]. «Необъемные» повреждения в меньшей степени влияют на структуру ДНК, но они тоже нарушают работу ферментов синтеза ДНК, вызывая ошибки копирования генетической информации и блоки репликации.
В настоящем обзоре мы систематизируем основные пути образования, репарации и репликации «необъемных» повреждений ДНК и рассматриваем роль специализированных ДНКП человека (спецДНКП), обеспечивающих эффективный, но часто высокоошибочный синтез поврежденной ДНК.
ПУТИ ОБРАЗОВАНИЯ И ТИПЫ ПОВРЕЖДЕНИЙ ДНК
Апуриновые и апиримидиновые сайты
Важнейшую роль в механизмах мутагенеза, вызванных повреждениями геномной ДНК, играют апурино-вые и апиримидиновые сайты (АП-сайты), которые являются самыми частыми повреждениями ДНК. За день в клетке млекопитающих в среднем появляется 9000-14000 АП-сайтов [10, 11]. Большинство АП-сайтов образуется в результате спонтанного гидролиза N-гликозидной связи дезоксирибонуклео-тидов, который идет с достаточно высокой скоростью при физиологических условиях [12]. При этом скорость отщепления пуриновых азотистых оснований (апуринизация) превышает темпы гидролиза пири-мидиновых более чем в 10 раз [11]. Разрыв гликозид-ной связи происходит и в процессе ЭРО в результате работы ДНК-гликозилаз [13]. Наконец, образование АП-сайтов является важным этапом гипермутагенеза генов иммуноглобулинов у млекопитающих [14, 15].
АП-сайты обладают одновременно высокими мутагенными и цитотоксическими свойствами. Из-за невозможности образования канонических водородных связей с АП-сайтами многие ДНКП останавливаются или включают dAMP напротив повреждения (таблица) [16-19]. Включение dAMP напротив АП-сайта энергетически наиболее выгодно [20]. В отстающей цепи АП-сайты подавляют активность ДНКП Pol б по замещению цепи (strand displacement synthesis) в репликативном синтезе, нарушая созревание фрагментов Оказаки [21]. Нерепарированные АП-сайты приводят к остановке транскрипции, являясь причиной высокой частоты мутагенеза
у Saccharomyces cerevisiae [22]. У человека АП-сайты в ДНК преимущественно распознаются и расщепляются ферментом АП-эндонуклеазой АРЕ1 с образованием одноцепочечных разрывов [23, 24]. Важно отметить, что недавно выявили роль многих других белков в альтернативных путях АРЕ1-независимой репарации АП-сайтов: субъединиц белка Ки, входящего в состав ДНК-зависимой протеинкиназы (DNA-PK) [25-27], тирозил-ДНК-фосфодиэстеразы I (TDP1) [28, 29] и поли(АDP-рибозо)полимеразы PARP1 [30]. Альтернативные пути удаления АП-сайтов могут служить резервными механизмами репарации повреждения. Подробно функции белков Ки и TDP1 в репарации АП-сайтов рассмотрены в обзорах [31, 32].
Окисленные производные азотистых оснований
В результате воздействия активных форм кислорода (АФК), которые образуются под влиянием ионизирующего излучения или в результате физиологических обменных процессов, в клетках происходит окисление азотистых оснований. Митохондриальная ДНК подвергается атаке АФК в гораздо большей степени, чем ядерная [33]. Разные АФК отличаются реакционной способностью. Супероксидный радикал (О2) и пероксид водорода (Н202) обладают слабой реакционной способностью, тогда как гидроксиль-ный радикал (ОН •) очень активен и повреждает все четыре основания ДНК; синглетный кислород (1О2) атакует преимущественно остатки гуанина [34-36]. Под влиянием окислительного стресса образуется не менее ста разных типов повреждений [34]. К наиболее распространенным и биологически значимым окисленным производным азотистых оснований относятся: 7,8-дигидро-8-оксогуанин (8-охо^), ти-мидингликоль (TG), 5-гидроксицитозин (5-о^С), 2,6-диамино-4-гидрокси-5-формамидопиримидин (FapyG) и 4,6-диамино-5-формамидопиримидин ^аруА) (рис. 1). К появлению формамидопирими-диновых повреждений приводит раскрытие имида-зольного кольца в результате атаки АФК [35, 37-39].
8-охо^ и TG относятся к одним из самых частых повреждений ДНК, вызываемых АФК. За сутки в клетке человека образуется в среднем 1000-2000 8-охо^ и до 2000 ТG [35]. 8-охо^ относится к высокомутагенным повреждениям. Большинство ДНКП напротив 8-охо^ включают dАMP за счет образования хугстиновских водородных связей, что приводит к образованию трансверсий GC-TA (таблица) [40-42]. TG является не мутагенным, но высокотоксичным повреждением, блокирующим работу ферментов репликации (таблица) [43, 44]. Механизмы снижения мутагенного потенциала окисленных производных нуклеотидов в клетке сложны и включают
альтернативные варианты удаления и коррекции поврежденных нуклеотидов.
Повреждения, вызванные дезаминированием азотистых оснований
Потеря аминогруппы азотистыми основаниями происходит в клетке спонтанно [45, 46] и при окислительном дезаминировании под действием активных форм азота (например, образующихся при воспалении) [47-49], а также ферментативным путем. Дезаминирование остатков цитозина цитидиндеза-миназами и последующее удаление урацила с образованием АП-сайтов играют ключевую роль в мутагенезе при созревании вариабельных областей генов иммуноглобулинов в В-лимфоцитах млекопитающих [14, 15].
Одноцепочечная ДНК (например, реплицируе-мая или активно транскрибируемая) подвергается дезаминированию значительно чаще (более чем в 100 раз) по сравнению с двухцепочечной ДНК [50,
51]. Пиримидиновые основания более подвержены спонтанному дезаминированию, чем пуриновые [51,
52], однако пуриновые основания чаще подвергаются окислительному дезаминированию [53]. Наиболее часто в клетке происходит дезаминирование цитозина с образованием урацила (рис. 1). В среднем в клетке млекопитающих в день происходит дезаминиро-вание 100-500 остатков цитозина с образованием урацила [45, 51, 54]. При дезаминировании цитозина и одновременном воздействии свободных радикалов или ионизирующей радиации могут образовываться производные урацила - 5-гидроксиурацил (5-oh-U) и 5,6-дигидроурацил (5,6-DHU) (рис. 1) [55, 56].
В геномной ДНК встречаются также продукты дезаминирования аденина (гипоксантин) и гуанина (ксантин и оксанин) (рис. 1). Частота появления ги-поксантина и ксантина составляет 1-7 на каждые 106 нуклеотидов [57-59]. Дезаминированные азотистые основания в составе ДНК не приводят к остановке работы эукариотических ДНКП, но обладают высоким мутагенным потенциалом, генерируя точко-вые мутации. ДНКП эукариот включают напротив урацила dAMP, что приводит к транзициям GC-AT при последующих раундах репликации (таблица) [60]. Напротив гипоксантина ДНКП преимущественно включают dCMP, что приводит к транзиции AT-GC [61-63]. Ксантин и оксанин могут образовывать связи с тимином, вызывая транзиции GC-AT при репликации [64].
Большой вклад в мутагенез ДНК вносит и дезаминирование 5-метилцитозина (5-me-C), в результате которого образуется тимин, что вызывает прямые транзиции GC-AT [45]. Несмотря на то, что только 3% цитозинов геномной ДНК человека метилирова-
ны, «CpG-островки», которые выполняют функцию подавления экспрессии генов, в 70-80% случаев содержат 5-me-C и являются горячими точками мутагенеза в делящихся клетках млекопитающих [65, 66].
Повреждения, вызванные дезаминированием азотистых оснований, преимущественно репарируются по пути ЭРО.
Алкилированные производные азотистых оснований
В индукции образования «необъемных» алкилиро-ванных азотистых оснований большую роль играют экзогенные химические алкилирующие агенты, которые представляют собой электрофильные соединения со сродством к нуклеофильным центрам органических молекул и включают широкий спектр веществ. Например, экзогенные алкилиру-ющие агенты присутствуют в пищевых продуктах в виде нитрозаминов (N-нитрозодиметиламин и N-нитрозодиэтиламин, которые образуются при взаимодействии аминов и нитритов во время копчения и интенсивной термической обработки) [67, 68] и в окружающей среде в виде галогеналка-нов (винилхлорид, используемый в качестве сырья в производстве пластмасс, сельскохозяйственный фумигант бромметан, хладагент хлорметан) [69-71]. Некоторые алкилирующие соединения широко используются в химиотерапии (циклофосфамид, мел-фалан, бусульфан, темозоломид) [72, 73]. По механизму нуклеофильного замещения алкилирующие агенты можно разделить на соединения S^-типа (мономолекулярное замещение с образованием интермедиата: азотистый иприт, N-нитрозо-^ метилмочевина) и S^-типа (одностадийное бимолекулярное замещение: метилметансульфонат, диме-тилсульфат, бусульфан) [74, 75].
Во всех четырех азотистых основаниях обнаружено множество потенциальных сайтов для реакций алкилирования (N1, N3, N6, N7 в аденине, N1, N2, N3, N7, O6 в гуанине, N3, N4, O2 в цитозине, N3, O2 и O4 в тимине), но все они имеют разную реакционную способность. Распространенными и биологически значимыми являются такие алкилированные производные азотистых оснований, как: ^-метиладенин ^3-те^), 06-метилгуанин (Ое-те^), 1-метила-денин (^-те-A), ^-метилгуанин (N7-me-G), N2-этилгуанин (N2-et-G) (рис. 1) [74-77]. Наиболее распространены такие продукты N-метилирования, как ^-те-G и ^-те-А. N7-me-G может составлять до 70-80% метилированных повреждений в ДНК.
Алкилирование азотистых оснований происходит также под влиянием эндогенных генотоксиче-ских агентов. S-аденозилметионин (SAM) является слабым алкилирующим агентом и выступает в ка-
честве донора метильной группы в реакциях трансметилирования в клетках. За сутки под влиянием SAM в клетке млекопитающих образуется, предположительно, около 4000 7-me-G, 600 3-me-A и 10-30 остатков O6-me-G [78, 79].
Накопление N3-mе-А является цитотоксичным, поскольку N3-me-A блокирует работу ДНКП, нарушая контакты между активным центром ДНКП и атомом N3 аденина в малой бороздке ДНК (таблица) [80-82]. Изучение влияния N7-me-G на работу ДНКП затруднено из-за высокой нестабильности поврежденного основания. Метилированные остатки гуанина не ингибируют работу ДНКП I Escherichia coli (Pol I) [83]. Однако с использованием химически стабильного аналога N7-me-G недавно показали, что Pol в человека включает нуклеотиды напротив повреждения с низкой эффективностью и точностью (таблица) [84]. N7-me-G подвергается спонтанной депуринизации с образованием цитотоксичных АП-сайтов [75]. Кроме того, N7-me-G с открытым имидазольным кольцом (me-Fapy-G) ингибирует репликацию [85, 86]. O6-те-G образуется преимущественно в результате воздействия на ДНК химических агентов S^-типа [78]. Это повреждение обладает мутагенными и канцерогенными свойствами, образуя связи с тимином и вы-
зывая транзиции GC-AT при репликации [87-89]. O6-me-G может также блокировать работу некоторых ДНКП (таблица) [90, 91]. Важную роль в репарации «необъемных» алкилированных производных азотистых оснований играет не только ЭРО, но и прямое восстановление структуры оснований с помощью ал-килтрансфераз и диоксигеназ [92].
К относительно необъемным повреждениям, репарация которых также обеспечивается ферментами, участвующими в репарации алкилированных азотистых оснований, можно отнести и экзоциклические повреждения азотистых оснований с этеновым кольцом: 1,№-этеноаденин (еА), 1,№-этеногуанин (1,2-eG), №,3-этеногуанин (2,3-eG) и 3,№-этеноцитозин (еС) (рис. 1). Их появление вызывают альдегиды, образующиеся при перекисном окислении липидов под действием свободных радикалов кислорода и азота [93, 94], а также некоторые промышленные генотоксиче-ские соединения (например, винилхлорид и уретан) [95]. Экзоциклические повреждения ДНК обладают высокими мутагенными и генотоксическими свойствами in vitro и in vivo [96-99]. 1,№-этено-группа нарушает уотсон-криковские взаимодействия и блокирует работу большинства ДНКП, включая некоторые спецДНКП (таблица) [17, 100, 101].
Он
0-PNA R
АП-сайт Урацил
Гипоксантин
8-oxo-G
TG
/-y^í ®) »
I I
© нэ
г
FapyG
И^Дч/
N1-me-A
N3-me-A N7-me-A
N7-me-G
1,2-eG
2,3-eG
Рис. 1. Распространенные «необъемные» повреждения ДНК
РЕПАРАЦИЯ НЕОБЪЕМНЫХ ПОВРЕЖДЕНИЙ ДНК
Эксцизионная репарация оснований (ЭРО)
Основным механизмом удаления необъемных повреждений ДНК является ЭРО (рис. 2 и 3). Существует два основных пути ЭРО: «короткоза-платочный» (short-path) и «длиннозаплаточный» (long-path). В ходе «короткозаплаточного» пути происходит замещение только одного поврежденного ну-клеотида, тогда как при «длиннозаплаточном» удаляются 2-8 нуклеотидов [102].
Классический путь ЭРО состоит из следующих основных этапов: 1) удаление поврежденного азотистого основания: узнавание повреждения и расщепление N-гликозидной связи с помощью специфической монофункциональной ДНК-гликозилазы с образованием АП-сайта; 2) гидролиз фосфодиэфирной связи у 5'-конца АП-сайта с образованием 3'-OH и 5'-2-дезоксирибозо-5-фосфата (5'-дРФ) с помощью АП-эндонуклеазы; 3) удаление 5'-дРФ и заполнение бреши с помощью спецДНКП; 4) лигирование с помощью ДНК-лигазы (рис. 3) [7-9, 102].
ЭРО инициируется ДНК-гликозилазой. ДНК-гликозилазы, обладающие только гликозилазной активностью, называются монофункциональными (например, урацил-ДНК-гликозилаза UNG, N-метилпурин-ДНК-гликозилаза MPG, NEIL3) [103-105]. В этом случае АП-сайт расщепляет АП-эндонуклеаза APE1 [23, 106]. Однако ряд ДНК-гликозилаз обладают одновременно ДНК-гликозилазной и АП-лиазной активностями: OGG1 (слабая АП-лиазная активность), NEIL1, NEIL2 и NTH1. Такие ДНК-гликозилазы называются бифункциональными, они не только удаляют поврежденное основание, но и гидролизируют цепи ДНК с 3'-конца АП-сайта с образованием 3'-a,ß-ненасыщенной альдегидной группы (3'-а ,ß-4-гидроксипентен-2-аль) (NTH1 и OGG1) или 3'-фос-фата (NEIL1 и NEIL2) [103-105]. В удалении 3'-альдегидной группы и 3'-P участвуют APE1 (3'-фосфодиэстеразная активность) и полинуклео-тидкиназа/фосфатаза PNKP (3'-фосфатазная активность) соответственно [107-109].
В большинстве случаев повреждения удаляются в ходе «короткозаплаточного» пути ЭРО. Важную роль в регуляции работы ферментов при этом играет белок XRCC1 (белок, входящий в группу комплементации, которая обуславливает чувствительность клеток к рентгеновскому излучению), выполняющий структурную и координирующую функции [110, 111]. Однако в ряде случаев ЭРО идет по «длиннозапла-точному» пути, в котором функцию координации работы ферментов играют белок скользящего зажима PCNA (ядерный антиген пролиферирующих клеток)
и белок-«погрузчик» RFC (фактор репликации C) [112]. Механизмы выбора пути ЭРО до конца не ясны. Предположительно, «длиннозаплаточный» путь может быть выбран в S-фазе в активно делящихся клетках [113] или когда удаление 5'-дРФ затруднено (например, в случае аналогов АП-сайта).
Основной ДНКП, которая осуществляет репара-тивный синтез ДНК при ЭРО у млекопитающих, является Pol ß X-семейства. Pol ß обладает одновременно 5'-дРФ-лиазной активностью и способна не только эффективно застраивать брешь, но и удалять 5'-дРФ, образованный после расщепления АП-сайта APE1 [114]. Три другие ДНКП, Pol I X-семейства, Pol i Y-семейства и Pol 9 A-семейства, также обладают 5'-дРФ-лиазной активностью и, предположительно, могут участвовать в ЭРО некоторых повреждений ДНК или при снижении активности Pol ß [115-118]. В «длиннозаплаточном» пути ЭРО могут принимать участие также высокоточные репликативные Pol б и Pol е [119]. Pol ß, Pol б или Pol е ведут синтез с замещением цепи ДНК (strand displacement synthesis), содержащей повреждение. В результате образуется флэп-структура из трех цепей ДНК, одна из которых имеет «свисающий» одноцепочечный 5'-участок, который отщепляет «флэп»-эндонуклеаза FEN1 [120]. Сшивание цепей ДНК при «короткозаплаточном» пути осуществляет ДНК-лигаза III (LIG3a), [121], а при «длиннозаплаточном» - ДНК-лигаза I (LIG1) [122].
Существует более 10 разных ДНК-гликозилаз человека, которые специализируются на узнавании разных типов повреждений ДНК [103, 104]. Во многих случаях одно повреждение могут распознавать несколько ДНК-гликозилаз.
Удаление остатков урацила происходит преимущественно в результате ЭРО с помощью монофункциональных урацил-ДНК-гликозилаз с образованием АП-сайтов. У млекопитающих обнаружено пять урацил-ДНК-гликозилаз, что подчеркивает особенную роль дезаминирования цитозина в мутагенезе и цитотоксичности. У человека известны два варианта урацил-ДНК-гликозилазы, кодируемых геном UNG: UNG1 и UNG2. Изоформы образуются в результате альтернативного сплайсинга и считывания транс-криптов с альтернативных промоторов. В репарации повреждений U:A ядерной ДНК участвует UNG2, тогда как UNG1 осуществляет репарацию остатков урацила в митохондриальной ДНК [123-125].
SMUG1 (одноцепочечная селективная монофункциональная урацил-ДНК-гликозилаза), предположительно, является резервной урацил-ДНК-гликозилазой, участвующей также в удалении 5-гидроксиметилурацила и окисленных пиримиди-нов [126, 127]. UNG1 и UNG2 удаляют остатки ураци-ла из одноцепочечной и двухцепочечной ДНК, тогда
как SMUG1 обладает высокой активностью на одно-цепочечной ДНК [128]. «Мисматч»-специфичные тимин-ДНК-гликозилаза (TDG) и метил-CpG-связывающий белок 4 (MBD4) участвуют в репарации U и Т, спаренных с G, в том числе при репарации дезаминированных N5-me-C CpG-островков, участвуя в деметилировании ДНК и эпигенетической регуляции работы генов [129-132].
Репарацию окисленных производных азотистых оснований осуществляют преимущественно бифункциональные ДНК-гликозилазы. Основной ДНК-гликозилазой, обеспечивающей репарацию 8-oxo-G в ходе ЭРО, является OGG1 [133, 134]. Существует несколько изоформ OGG1, образующихся в результате альтернативного сплайсинга. Изоформа 1а обнаруживается преимущественно в ядре, тогда как изоформа 2а - в митохондриях [135, 136]. Другая ДНК-гликозилаза, NEIL1, также участвует в репарации 8-oxo-G, хотя и обладает менее выраженной активностью [137, 138].
В репарации различных окисленных производных пиримидиновых нуклеотидов участвуют ДНК-гликозилазы NTH1 и NEIL1 [138-143]. NEIL2 участвует в репарации окисленных продуктов цито-зина (5,6-DHU, 5-oh-U, 5-oh-C) [144]. NEIL3 может распознавать и удалять разные окисленные производные азотистых оснований, включая TG и Fapy-пуриновые повреждения, но функции фермента еще мало изучены [145, 146]. OGG1 и NTH1 удаляют повреждения в двухцепочечной ДНК, тогда как NEIL1, NEIL2 и NEIL3 эффективно работают на одноцепо-чечных ДНК-матрицах, предположительно, участвуя в репарации окисленных азотистых оснований в ходе репликации и транскрипции [147-150].
В репарации алкилированных пуриновых азотистых оснований в ходе ЭРО участвует N-метилпурин-ДНК-гликозилаза MPG (также известная как N-алкиладенин-ДНК-гликозилаза и 3-метиладенин-ДНК-гликозилаза AAG, MAG). MPG обладает очень широкой субстратной специфичностью, участвуя в распознавании и удалении N3-me-A, N7-me-G, N1-me-T, еА, 1,2-eG [151-155]. Кроме алкилированных азотистых оснований, MPG участвует в репарации повреждений, вызванных дезаминированием пуриновых азотистых оснований (гипоксантина, ксантина, оксанина) [152, 153, 156, 157]. Особенности структуры активных центров ДНК-гликозилаз, влияющие на распознавание разных типов повреждений, рассмотрены в обзоре [104].
ЭРО в коррекции нуклеотидов, спаренных с поврежденными основаниями ДНК
Интересны механизмы предотвращения возникновения мутаций и коррекции повреждений с помощью
«мисматч»-специфичных ДНК-гликозилаз, участвующих в удалении неповрежденных азотистых оснований, спаренных с поврежденными нуклеоти-дами. Например, MUTYH аденингликозилаза узнает аденин в паре с 8-oxo-G [158, 159]. Удаление dAMP и его замена на комплементарный dCMP предотвращает трансверсии при последующих раундах репликации. Процесс коррекции пары A:8-oxo-G реконструирован in vitro с помощью MUTYH, APE1, Pol к и ДНК-лигазы I в присутствии PCNA, RPA и FEN1 [159]. В сходном механизме удаления тимина, некомплементарно спаренного с цитозиновыми и гуанино-выми основаниями, содержащими экзоциклические повреждения с этеновым кольцом, участвует ДНК-гликозилаза TDG [160].
Инцизионная репарация нуклеотидов (ИРН)
Альтернативным путем удаления повреждений с участием АП-эндонуклеаз является инцизионная репарация нуклеотидов (ИРН, Nucleotide Incision Repair, NIR) (рис. 2) [161, 162]. В этом процессе удаление поврежденного нуклеотида происходит без участия ДНК-гликозилаз и без образования потенциально мутагенных промежуточных продуктов - АП-сайтов. APE1 разрезает ДНК с 5'-конца поврежденного нуклеотида, оставляя неповрежденный З'-конец свободным для ДНКП. Оставшийся поврежденный нуклеотид может затем удаляться «флэп»-эндонуклеазой FEN1. In vitro Pol ß и LIG1 застраивают брешь и зашивают цепь ДНК [163]. Первоначально, роль ИРН была продемонстрирована для окисленных нуклеотидов ДНК. APE1 может распознавать и участвовать в удалении TG, 5,6-ди-гидропиримидинов и 5-гидроксипиримидинов [161, 164]. Недавно было показано, что ИРН может быть альтернативным путем репарации и других «необъемных» повреждений: урацила [165], еА и еС [164].
Прямое восстановление структуры ДНК (ПВ)
В удалении ряда «необъемных» повреждений также участвуют ферменты, способные непосредственно восстанавливать структуру азотистых оснований (рис. 2). К таким ферментам относятся диоксигеназы (окислительные деметилазы) семейства AlkB и алкил-трансферазы, участвующие в репарации алкилиро-ванных азотистых оснований ДНК [166]. Диоксигеназы осуществляют окислительное деметилирование поврежденных азотистых оснований, используя катализируемый Fe(II) механизм окисления алкильных групп молекулярным кислородом [167]. У человека обнаружено восемь гомологов AlkB E. coli (ALKBH1-8). Диоксигеназы ALKBH2 и ALKBH3 играют ключевую роль в деметилировании N1-me-A, N3-me-C, еА, ал-килированных оснований тимина [168-170].
АП-сайт дезамини- окисление алкилиро- экзоцикл с этеновым
рование вание кольцом
репликация поврежденной ДНК
Рис. 2. Основные пути репарации «необъемных» повреждений ДНК у человека
06-алкилгуанин-ДНК-трансфераза человека (AGT или MGMT) участвует в репарации O6-me-G и O4-me-T, а также распознает и удаляет целый ряд относительно объемных алкильных групп O6-модифицированных азотистых оснований [171-173]. AGT необратимо связывает метильные группы, используя тиольную группу цистеина в качестве акцептора (S^-механизм реакции) [174, 175].
РЕПЛИКАЦИЯ ПОВРЕЖДЕННЫХ УЧАСТКОВ ДНК СПЕЦИАЛИЗИРОВАННЫМИ ДНК-ПОЛИМЕРАЗАМИ
Далеко не все повреждения могут быть быстро удалены из генома ферментами репарации. Большое количество нерепарированных повреждений нарушают работу высокоточных репликативных ДНКП Pol а, Pol б и Pol е (таблица), блокируют репликацию, что приводит к остановке клеточного цикла, хромосомной нестабильности или гибели клеток. Важнейшим механизмом преодоления репликатив-
I I I I I I I I I ITI I I I I I NIM
повреждение
О
APE1
I I I М I Ii /Г1 I I II I I М I
Pol ß Pol б Pol е
/
3'-OH 5'-дРФ \ / мм ITTTT
\
PCNA
М I I I 1 I I
I I I I I I I
3'-OH 5'-P
\ /
М I I I [ I I 1
м М М М М М I 1 м м м м
МММ
5'-дРФ-«флэп» 3'-OH
I Ii М I М 1 I I М I I I I I П I I
Щ ДНК
сз
о
гликозилаза
XRCC1
LIG I LIG III
«короткозаплаточный» путь ЭРО
«длиннозаплаточный» путь ЭРО
FEN1
Рис. 3. «Короткозаплаточный» и «длиннозаплаточный» пути ЭРО у человека
ного блока служит вовлечение в репликацию поврежденной ДНК спецДНКП, которые относятся к разным семействам и специализируются на репликации разных повреждений (рис. 2 и 4, таблица). В клетках человека ключевую роль в репликации через «необъемные» повреждения ДНК играют Pol i, Pol n, Pol к, Rev1 Y-семейства и Pol Z B-семейства [176-179]. Для эффективной работы спецДНКП объединяются в мультисубъединичные комплексы (мутасомы, или транслесомы), состоящие из ДНКП и белков, выполняющих структурные и регулятор-ные функции и участвующих в координации работы комплекса (рис. 4). СпецДНКП обладают активным центром, нетребовательным к структуре матрицы, и эффективно включают нуклеотиды напротив повреждений. В то же время вследствие «толерантности» активного центра, использования неканонических водородных связей при включении нуклеотидов и отсутствия 3'-5'-корректирующей активности эти ферменты характеризуются низкой точностью синтеза ДНК и сами служат источником мутаций в организме [180].
Роль Pol i, Pol п и Pol к в репликации поврежденной ДНК
ДНКП Y-семейства Pol i, Pol n и Pol к - это одно-субъединичные ферменты, обладающие очень низкой точностью синтеза (10-1-10-4) и низкой про-цессивностью [181-186]. Pol n и Pol i являются ДНКП-«инсертерами» (ДНКП-«инсертер» - ДНКП, которая ограничивается включением только одного или нескольких нуклеотидов напротив поврежденного участка). Основная функция Pol n в клетке состоит в эффективной и точной репликации через фотопродукты (тимин-тиминовые циклобутановые димеры) и защите клеток от ультрафиолетового излучения [187, 188]. Тем не менее, Pol n эффективно включает нуклеотиды напротив некоторых других «необъемных» повреждений (таблица) [82, 89, 187, 189-196]. Например, Pol n с высокой эффективностью осуществляет синтез напротив АП-сайтов, включая dAMP и dTMP [189, 196], а также окисленных азотистых оснований, преимущественно включая корректные нуклеотиды напротив 8-oxo-G и TG, [192, 193, 195], играя важную роль в защите клеток от наиболее распространенных цитотоксичных и мутагенных повреждений.
Pol i эффективно включает нуклеотиды c разной точностью напротив целого ряда «необъемных» повреждений ДНК: АП-сайтов [189, 196-199], урацила и его производных [200], 8-oxo-G [201], N3-me-A [190, 202], O6-me-G [203], 1,2-eG [204], еА [205, 206] (таблица). Во многих случаях важную роль в эффективном синтезе через повреждения играет способность Pol i
к образованию неканонических водородных связей при спаривании нуклеотидов. Например, Pol i использует хугстиновские взаимодействия при включении нуклеотидов напротив еА, этеновое кольцо которого делает невозможным образование уотсон-криковских водородных связей [206]. Использование хугстиновских взаимодействий Pol i показано и при включении dNMP напротив O6-me-G, метиль-ная группа которого экспонирована в большую бороздку ДНК [203].
Необычной особенностью Pol i является преимущественное включение dGMP напротив тимина, урацила и производных урацила в матричной ДНК [184, 185, 200, 207]. Это свойство может играть важную роль в снижении мутагенного потенциала де-заминированных остатков цитозина и 5-me-C [200]. Включение dGMP напротив Т матричной ДНК стабилизируется уникальной водородной связью, которая образуется непосредственно между №-атомом dGTP и Gln59 в активном центре Pol i [208]. С достаточно высокой эффективностью Pol i включает ну-клеотиды напротив АП-сайтов, являясь также одной из немногих ДНКП, которая включает напротив этого повреждения преимущественно не dAMP, а dGMP или dTMP [189, 196, 198, 199].
Основной функцией Pol к в клетке считается синтез через гуаниновые дезоксирибонуклеотиды, содержащие химические группы в положении N2, образующиеся под действием канцерогенов. К ним относятся как крупные повреждения [209-211], так и относительно «необъемные»: 1,2-eG и 2,3-eG (таблица) [96, 212]. Pol к также с высокой эффективностью и точностью осуществляет репликацию матричной ДНК с TG [213].
Поскольку Pol n и Pol i не всегда могут осуществить удлинение праймера после включения ну-клеотида напротив поврежденного основания, дальнейший синтез после поврежденных участков, в том числе от некомплементарных концов праймеров, обеспечивает ДНКП-«экстендер» (ДНКП-«экстендер» -ДНКП, которая продолжает синтез после повреждения). В отличие от Pol n и Pol i, Pol к с достаточно высокой эффективностью продолжает синтез от некомплементарных концов праймеров [214, 215] и, предположительно, в ряде случаев может выполнять функцию ДНКП-«экстендера», в том числе способствуя закреплению мутаций. Однако ключевая роль в продолжении репликации после поврежденных участков принадлежит ДНКП В-семейства Pol Z [197, 216].
Роль Pol Z и Rev1 в репликации поврежденной ДНК
Pol Z состоит из четырех субъединиц: каталитической Rev3 и регуляторных Rev7, p50 и p66 [217-219].
Эффективность и точность репликации «необъемных» повреждений ДНКП человека
Повреждение ДНКП Эффективность репликации Преимущественное включение нуклеотидов
Репликативные ДНКП
Pol а + [18, 189] dAMP [18] dAMP - dTMP [189]
Pol б + [17]; +++ [189] (Pol б/PCNA); подавляет активность по замещению цепи [21] dAMP [189]
Pol е - [16]
спецДНКП
АП-сайт Pol n +++ [189, 191] ++++ [194, 196] dAMP [191, 192, 196] dAMP « dTMP [189] dAMP « dGMP [194]
Pol i ++ [189, 197, 199] ++++ [196] и в кооперации с ScPol Z [197] dТMP [189, 196] dGMP [197, 198, 199]
Pol к + [189, 196] dCMP > dAMP [189] dАMP [196]
PrimPol - [233, 237, 242]; + [238]; ++++ [234] dAMP « делеции [238] делеции [234]
Репликативные ДНКП
Pol б ++++ [60] (ScPol б) dAMP [60] (ScPol б)
Pol e ++++ [60] (ScPol б) dAMP [60] (ScPol б)
U спецДНКП
Pol i ++++ [200] (U, 5-oh-U и 5,6-DHU) dGMP напротив U, 5-oh-U и 5,6-DHU [200]
Дезамини- Pol к
PrimPol ++++ [237] dAMP [237]
Репликативные ДНКП
Pol а +++ [62] dCMP [62]
гипоксан-тин спецДНКП
Pol n ++++ [62] dCMP [62]
Pol к ++++ [62] dCMP [62]
Репликативные ДНКП
Pol а + [40] dAMP [40]
Pol б + [17, 40] dAMP [40]
спецДНКП
8-oxo-G Pol n ++++ [195, 201] и [193] in vivo +++ [42] dCMP [195] dAMP « dCMP [42] dAMP [201]
Pol i + [198]; ++ [201]; ++++ [200] dCMP [199-201]
Окисление Pol к +++ [201] dAMP [201]
PrimPol ++++ dCMP [236, 240]
Репликативные ДНКП
Pol а - [44, 192] dAMP [192]
спецДНКП
TG Pol n +++ [192] dAMP [192]
Pol i
Pol к ++++ [213] ++++ в кооперации с Pol Z in vivo [222] dAMP [213, 222]
PrimPol - [233]
Эффективность репликации: — ингибирование; +— низкая;
++— включает нуклеотиды напротив повреждения, но продолжение репликации затруднено; +++— умеренная; ++++— высокая.
Репликативные ДНКП
Pol а - [82] dAMP [82]
Pol б - [82]
N3-me-A спецДНКП
Pol п ++++ [82] dTMP - dAMP [82]
Pol i + [82, 202] dTMP - dAMP [82]
Pol к +++ [82, 202] dTMP [82]
Репликативные ДНКП
Pol а +++ [90, 91]
Pol б +++ [17]; ++++ [87] dCMP - dTMP [87]
Алкили-рование O6-me-G спецДНКП
Pol п + [90]; ++++ [87, 89] dCMP - dTMP [87, 89]
Pol i + + [87, 203] dTMP [87, 203]
Pol к +++[87] dCMP - dTMP [87]
Репликативные ДНКП
Pol б - [17, 100]
спецДНКП
еА Pol п +++ [100] dTMP [100]
Pol i ++ [205, 206]; ++++ в кооперации с дрожжевой Pol Z [206] dTMP c Mg2+ и dCMP c Mn2+ [205] dCMP « dTMP [206]
Pol к + [100] dTMP и делеции [100]
Четырехсубъединичный комплекс Pol Z человека впервые был выделен в 2014 году [218], и исследования репликации через «необъемные» повреждения ДНК с участием Pol Z еще не проведены. Препараты Pol Z из S. cerevisiae c высокой эффективностью продолжают синтез ДНК от некомплементарных концов праймеров и праймеров, спаренных с повреждениями [215, 220].
С участием дрожжевого фермента показано также, что Pol Z кооперируется с Pol i человека или Pol п дрожжей для эффективной репликации через АП-сайты [215, 221], с Pol к для высокоточной репликации напротив TG [222] и Pol i для эффективной репликации напротив еА [206]. В отличие от ДНКП Y-семейства, функции которых взаимозаменяемы, потеря каталитической активности Pol Z в клетках млекопитающих является летальной, что указывает на роль Pol Z в репликации большого числа эндогенных повреждений ДНК [223, 224].
Предполагается, что другой белок Y-семейства, Rev1, обладает слабой ДНК-полимеразной активностью (преимущественно включает dCMP при синтезе
ДНК напротив G в матричной ДНК), но играет важную структурную и регуляторную роли при сборке мутасомы [177]. Rev1 одновременно содержит сайты связывания с ДНКП Y-семейства Pol i, Pol п, Pol к (через RIR-мотив в Pol i, Pol п, Pol к) [225-227] и несколькими субъединицами Pol Z [228-230]. Rev1 также взаимодействует с неубиквитинилированным и моноубиквитинилированным фактором процессив-ности PCNA [231, 232]. Наличие множества сайтов связывания с ДНКП и факторами репликации позволяет координировать работу ферментов репликации и своевременно обеспечивать переключение синтеза с высокоточных ДНКП на спецДНКП и с ДНКП-«инсертера» Y-семейства на процессивную Pol Z (рис. 4). Однако детальный механизм работы мутасо-мы в рамках двухполимеразной модели репликации понятен не до конца.
Роль PrimPol в репликации поврежденной ДНК
В 2013 году была открыта спецДНКП нового типа -праймаза-полимераза PrimPol, которая обладает одновременно ДНК-полимеразной и праймазной
т
i
-■ооооо
PCNA ООО RPA
ю
Л
Pol ö I. ) p50-p66
Рис. 4. Репликация поврежденной ДНК с участием спецДНКП у человека
Pol Z (Rev3-Rev7-p50-p66)
1
Qубиквитин
о
повреждение
Pol п
Revi
О po| 1
Pol к
активностями, но отличается от Pol а-праймазы способностью к инициации синтеза ДНК с использованием dNMP [233-235]. PrimPol не относится ни к одному из семейств известных ДНКП эукари-от, а принадлежит AEP-семейству праймаз [236]. Нокаут гена PRIMPOL не только вызывает чувствительность клеток к повреждениям ДНК [233], но и замедляет скорость движения репликативной вилки в отсутствие экзогенных повреждающих факторов [237]. PrimPol эффективно включает нуклео-тиды напротив некоторых «необъемных» повреждений ДНК (например, точный синтез напротив 8-oxo-G) (таблица) [234, 238], но предполагается, что основной функцией PrimPol может быть реини-циация репликации после поврежденных участков ДНК [239]. Активность PrimPol, в отличие от большинства ДНКП человека, не стимулируется PCNA [240], но активируется белком PolDIP2 [241]. PrimPol обнаруживается не только в ядре, но и в митохондриях [234] и активируется митохондриальной хе-ликазой Twinkle [242].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
В ходе эволюции у живых организмов выработались механизмы, обеспечивающие эффективную защиту от генотоксичности повреждений ДНК.
К ним относятся как механизмы удаления поврежденных оснований и восстановления первоначальной структуры ДНК (репарация), так и механизмы, обеспечивающие толерантность клеток к повреждениям ДНК без их удаления (синтез через поврежденные участки). Ключевую роль в репарации «необъемных» повреждений ДНК играют ЭРО и целый ряд ДНК-гликозилаз, обладающих субстратной специфичностью по отношению к разным типам повреждений. В последние годы были открыты альтернативные механизмы репарации «необъемных» повреждений ДНК (ИРН, прямое восстановление структуры ДНК с помощью диоксигеназ, АРЕ1-независимая репарация АП-сайтов и др.). Показано, что пути репарации в клетке перекрываются и дублируют функции друг друга. Небольшое число повреждений, которое может оставаться в геномной ДНК, часто приводит к остановке работы высокоточных репликативных ДНКП и переключению на репликацию с участием спецДНКП. Недавно был открыт новый механизм преодоления блоков репликации, вызванных повреждениями ДНК - ре-инициация репликации после повреждений ДНК с участием ДНК-полимеразы и праймазы РптРо! Множественность механизмов репарации и репликации поврежденной ДНК обеспечивает высокую за-
щиту клеток от цитотоксического и мутагенного воздействия повреждений.
Накопление «необъемных» повреждений в результате нарушения работы ферментов репарации и репликации приводит к развитию многих заболеваний человека, прежде всего, онкологических. Связь нарушений функции ферментов репарации и репликации с болезнями человека рассмотрена в обзорах [243246]. Поиск эффективных способов регуляции активности ферментов репарации и репликации является
перспективным направлением, которое может привести к созданию новых терапевтических подходов. •
Авторы выражают благодарность А.В. Кульбачинскому за ценные дискуссии и помощь в подготовке рукописи. Обзор подготовлен при поддержке Президиума РАН (МКБ, Новые группы), РФФИ и Правительства Москвы (15-34-70002-мол_а_мос и 15-04-08-398-а), фонда «Династия» и стипендии Президента РФ.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Geacintov N.E., Cosman M., Hingerty B.E., Amin S., Broyde S., Patel D.J. // Chem. Res. Toxicol. 1997. V. 10. № 2. P. 111-146.
2. Скосарева Л.В., Лебедева Н.А., Лаврик О.И., Речкунова Н.И. // Молекуляр. биология. 2013. Т. 47. № 5. С. 731-742.
3. Kamileri I., Karakasilioti I., Garinis G.A. // Trends. Genet.
2012. V. 28. № 11. P. 566- 573.
4. Hsu G.W., Huang X., Luneva N.P., Geacintov N.E., Beese L.S. // J. Biol. Chem. 2005. V. 280. № 5. P. 3764-3770.
5. O'Day C., Burgers P.M., Taylor J.S. // Nucleic Acids Res. 1992. V. 20. № 20. P. 5403-5406.
6. Wang Y. // Chem. Res. Toxicol. 2008. V. 21. № 2. Р. 276-281.
7. Bauer N.C., Corbett A.H., Doetsch P.W. // Nucleic Acids Res. 2015. V. 43. № 21. Р. 10083-10101.
8. Dianov G.L., Hubscher U. // Nucleic Acids Res. 2013. V. 41. № 6. P. 3483-3490.
9. Krokan H.E., Bjoras M. // Cold Spring Harb. Perspect. Biol.
2013. V. 5. № 4. a012583.
10. Nakamura J., Walker V.E., Upton P.B., Chiang S.Y., Kow Y.W., Swenberg J.A. // Cancer Res. 1998. V. 58. № 2. P. 222-225.
11. Tice R.R., Setlow R.B. Handbook of the Biology of Aging. New York: Van Nostrand Reinhold, 1985. 173 p.
12. Lindahl T., Nyberg B. // Biochemistry. 1972. V. 11. № 19. P. 3610-3618.
13. Guillet M., Boiteux S. // Mol. Cell. Biol. 2003. V. 23. № 22. P. 8386-8394.
14. Chen Z., Wang J.H. // Front. Med. 2014. V. 8. № 2. P. 201-216.
15. Petersen-Mahrt S.K., Harris R.S., Neuberger M.S. // Nature. 2002. V. 418. № 6893. P. 99-103.
16. Locatelli G.A., Pospiech H., Tanguy Le Gac N., van Loon B., Hubscher U., Parkkinen S., Syväoja J.E., Villani G. // Biochem. J. 2010. V. 429. № 3. P. 573-582.
17. Schmitt M.W., Matsumoto Y., Loeb L.A. // Biochimie. 2009. V. 91. № 9. P. 1163-1172.
18. Shibutani S., Takeshita M., Grollman A.P. // J. Biol. Chem. 1997. V. 272. № 21. P. 13916-13922.
19. Weerasooriya S., Jasti V.P., Basu A.K. // PLoS One. 2014. V. 9. № 9. e107915.
20. Cuniasse P., Fazakerley G.V., Guschlbauer W., Kaplan B.E., Sowers L.C. // J. Mol. Biol. 1990. V. 213. № 2. P. 303-314.
21. Maga G., van Loon B., Crespan E., Villani G., Hubscher U. // J. Biol. Chem. 2009. V. 284. № 21. P. 14267-14275.
22. Yu S.L., Lee S.K., Johnson R.E., Prakash L., Prakash S. // Mol. Cell. Biol. 2003. V. 23. № 1. P. 382-388.
23. Demple B., Herman T., Chen D.S. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1991. V. 88. № 24. P. 11450 -11454.
24. Li M., Wilson 3rd D.M. // Antioxid. Redox Signal. 2014. V. 20. № 4. P. 678-707.
25. Choi Y.J., Li H., Son M.Y., Wang X.H., Fornsaglio J.L., Sobol R.W., Lee M., Vijg J., Imholz S., Dolle M.E., et al. // PLoS One. 2014. V. 9. № 1. e86358.
26. Ilina E.S., Lavrik O.I., Khodyreva S.N. // Biochim. Biophys. Acta. 2008. V. 1784. № 11. P. 1777-1785.
27. Roberts S.A., Strande N., Burkhalter M.D., Strom C., Havener J.M., Hasty P., Ramsden D.A. // Nature. 2010. V. 464. № 7292. P. 1214-1217.
28. Lebedeva N.A., Rechkunova N.I., Lavrik O.I. // FEBS Lett. 2011. V. 585. № 4. P. 683-686.
29. Lebedeva N.A., Rechkunova N.I., El-Khamisy S.F., Lavrik O.I. // Biochimie. 2012. V. 94. № 8. P. 1749-1753.
30. Khodyreva S.N., Prasad R., Ilina E.S., Sukhanova M.V., Ku-tuzov M.M., Liu Y., Hou E.W., Wilson S.H., Lavrik O.I. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2010. V. 107. № 51. P. 22090-22095.
31. Косова A.A., Лаврик О.И., Ходырева С.Н. // Молекуляр. биология. 2015. Т. 49. № 1. C. 67-74.
32. Речкунова Н.И., Лебедева Н.А., Лаврик О.И. // Биоорган. химия. 2015. Т. 41. № 5. C. 531-538.
33. Yakes F.M., van Houten B. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1997. V. 94. № 2. P. 514-519.
34. Cadet J., Wagner J.R. // Cold. Spring Harb. Perspect. Biol. 2013. V. 5. № 2. a012559.
35. van Loon B., Markkanen E., Hubscher U. // DNA Repair. 2010. V. 9. № 6. P. 604-616.
36. Storr R.J., Woolston C.M., Zhang Y., Martin S.G. // Antioxid. Redox Signal. 2013. V. 18. № 18. P. 2399-2408.
37. Boiteux S., Gajewski E., Laval J., Dizdaroglu M. // Biochemistry. 1992. V. 31. № 1. P. 106-110.
38. Burgdorf L.T., Carell T. // Chemistry. 2002. V. 8. № 1. P. 293-301.
39. Dolinnaya N.G., Kubareva E.A., Romanova E.A., Trikin R.M., Oretskaya T.S. // Biochimie. 2013. V. 95. № 2. Р. 134-147.
40. Shibutani S., Takeshita M., Grollman A.P. // Nature. 1991. V. 349. № 6308. P. 431-434.
41. Hsu G.W., Ober M., Carell T., Beese L.S. // Nature. 2004. V. 431. № 7005. P. 217-221.
42. McCulloch S.D., Kokoska R.J., Garg P., Burgers P.M., Kunkel T.A. // Nucleic. Acids Res. 2009. V. 37. № 9. P. 2830-2840.
43. Aller P., Rould M.A., Hogg M., Wallace S.S., Doublie S. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2007. V. 104. № 3. Р. 814-818.
44. Clark J., Beardsley G.P. // Biochemistry. 1987. V. 26. № 17. P. 5398-5403.
45. Shen J.C., Rideout W.M., Jones P.A. // Nucleic Acids Res. 1994. V. 22. № 6. P. 972-976.
46. Singer B., Grunberger D. Molecular Biology of Mutagens and Carcinogens. New York: Plenum Press, 1983. 19 p.
47. Caulfield J.L., Wishnok J.S., Tannenbaum S.R. // J. Biol. Chem. 1998. V. 273. № 21. P. 12689-12695.
48. Nguyen T., Brunson D., Crespi C.L., Penman B.W., Wishnok J.S., Tannenbaum S.R. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1992.
V. 89. № 7. P. 3030-3034.
49. Ohshima H., Tatemichi M., Sawa T. // Arch. Biochem. Bio-phys. 2003. V. 417. № 1. P. 3-11.
50. Frederico L.A., Kunkel T.A., Shaw B. // Biochemistry. 1993. V. 32. № 26. P. 6523-6530.
51. Lindahl T., Nyberg B. // Biochemistry. 1974. V. 13. № 16. P. 3405-3410.
52. Karran P., Lindahl T. // Biochemistry. 1980. V. 19. № 26. P. 6005-6011.
53. Shapiro R., Yamaguchi H. // Biochim. Biophys. Acta. 1972. V. 281. № 4. P. 501-506.
54. Frederico L.A., Kunkel T.A., Shaw B.R. // Biochemistry. 1990. V. 29. № 10. P. 2532-2537.
55. Wagner J.R., Hu C.C., Ames B.N. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1992. V. 89. № 8. P. 3380-3384.
56. Dizdaroglu M., Laval J., Boiteux S. // Biochemistry. 1993. V. 32. № 45. P. 12105-12111.
57. Dong M., Dedon P.C. // Chem. Res. Toxicol. 2006. V. 19. № 1. P. 50-57.
58. Lim K.S., Huang S.H., Jenner A., Wang H., Tang S.Y., Halliwell B. // Free Radic. Biol. Med. 2006. V. 40. № 11. P. 1939-1948.
59. Pang B., Zhou X., Yu H., Dong M., Taghizadeh K., Wishnok J.S., Tannenbaum S.R., Dedon P.C. // Carcinogenesis. 2007. V. 28. № 8. P. 1807-1813.
60. Wardle J., Burgers P.M., Cann I.K., Darley K., Heslop P., Johansson E., Lin L.J., McGlynn P., Sanvoisin J., Stith C.M., et al. // Nucleic Acids Res. 2008. V. 36. № 3. P. 705-711.
61. Hill-Perkins M., Jones M.D., Karran P. // Mutat. Res. 1986. V. 162. № 2. P. 153-163.
62. Yasui M., Suenaga E., Koyama N., Masutani C., Hanaoka F., Gruz P., Shibutani S., Nohmi T., Hayashi M., Honma M. // J. Mol. Biol. 2008. V. 377. № 4. P. 1015-1023.
63. Hajnic M., Ruiter Ad., Polyansky A.A., Zagrovic B. // J. Am. Chem. Soc. 2016. V. 138. № 17. P. 5519-5522.
64. Nakano T., Asagoshi K., Terato H., Suzuki T., Ide H. // Mutagenesis. 2005. V. 20. № 3. P. 209-216.
65. Cooper D.N., Youssoufian H. // Hum. Genet. 1988. V. 78. № 2. P. 151-155.
66. Temiz N.A., Donohue D.E., Bacolla A., Vasquez K.M., Cooper D.N., Mudunuri U., Ivanic J., Cer R.Z., Yi M., Stephens R.M., et al. // Hum. Genet. 2015. V. 134. № 8. P. 851-864.
67. Chikan N.A., Shabir N., Shaff S., Mir M.R., Patel T.N. // Asian. Pac. J. Cancer Prev. 2012. V. 13. № 3. P. 1077-1079.
68. Sutandyo N. // Acta. Med. Indones. 2010. V. 42. № 1. P. 36-42.
69. Bolt H.M., Gansewendt B. // Crit. Rev. Toxicol. 1993. V. 23. № 3. P. 237-253.
70. Bulathsinghala A.T., Shaw I.C. // Hum. Exp. Toxicol. 2014. V. 33. № 1. P. 81-91.
71. Guengerich F.P., Min K.S., Persmark M., Kim M.S., Humphreys W.G., Cmarik J.M., Thier R. IARC Sci. Publ. 1994. № 125. P. 57-72.
72. Cheung-Ong K., Giaever G., Nislow C. // Chem. Biol. 2013. V. 20. № 5. P. 648-659.
73. Colvin M. Holland-Frei Cancer Medicine. 6th edition. Hamilton: BC Decker, 2003. 51 chapter.
74. Beranek D.T. // Mutat. Res. 1990. V. 231. № 1. P. 11-30.
75. Fu D., Calvo J.A., Samson L.D. // Nat. Rev. Cancer. 2012. V. 12. № 2. P. 104-120.
76. Beranek D.T., Weis C.C., Swenson D.H. // Carcinogenesis. 1980. V. 1. № 7. P. 595-606.
77. Reiner B., Zamenhof S. // J. Biol. Chem. 1957. V. 228. № 1. P. 475-486.
78. Rydberg B., Lindahl T. // EMBO J. 1982. V. 1. № 2. P. 211-216.
79. Barrows L.R., Magee P.N. // Carcinogenesis. 1982. V. 3. № 3. P. 349-351.
80. Boiteux S., Huisman O., Laval J. // EMBO J. 1984. V. 3. № 11. P. 2569-2573.
81. Fronza G., Gold B. // J. Cell. Biochem. 2004. V. 91. № 2. P. 250-257.
82. Plosky B.S., Frank E.G., Berry D.A., Vennall G.P., McDonald J.P., Woodgate R. // Nucleic Acids Res. 2008. V. 36. № 7. P. 2152-2162.
83. Larson K., Sahm J., Shenkar R., Strauss B. // Mutat. Res. 1985. V. 150. № 1-2. P. 77- 84.
84. Koag M.C., Kou Y., Ouzon-Shubeita H., Lee S. // Nucleic Acids Res. 2014. V. 42. № 13. P. 8755-8766.
85. Boiteux S., Laval J. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1983. V. 110. № 2. P. 552-558.
86. O'Connor T.R., Boiteux S., Laval J. // Nucleic Acids Res. 1982. V. 16. № 13. P. 5879-5894.
87. Choi J.Y., Chowdhury G., Zang H., Angel K.C., Vu C.C., Peterson L.A., Guengerich F.P. // J. Biol. Chem. 2006. V. 281. № 50. P. 38244-38256.
88. Ellison K.S., Dogliotti E., Connors T.D., Basu A.K., Essigmann J.M. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1989. V. 86. № 22. P. 8620-8624.
89. Haracska L., Prakash S., Prakash L. // Mol. Cell. Biol. 2000. V. 20. № 21. P. 8001-8007.
90. Perrino F.W., Blans P., Harvey S., Gelhaus S.L., McGrath C., Akman S.A., Jenkins G.S., LaCourse W.R., Fishbein J.C. // Chem. Res. Toxicol. 2003. V. 16. № 12. P. 1616-1623.
91. Voigt J.M., Topal M.D. // Carcinogenesis. 1995. V. 16. № 8. P. 1775-1782.
92. Nay S.L., O'Connor T.R. New Research Directions in DNA Repair. InTech, 2013. 5 chapter.
93. Chung F.L., Chen H.J., Nath R.G. // Carcinogenesis. 1996. V. 17. № 10. P. 2105-2111.
94. Nair J., Barbin A., Velic I., Bartsch H. // Mutat. Res. 1999. V. 424. № 1-2. P. 59-69.
95. Barbin A. // Mutat. Res. 2000. V. 462. № 2-3. P. 55-69.
96. Chang S.C., Fedeles B.I., Wu J., Delaney J.C., Li D., Zhao L., Christov P.P., Yau E., Singh V., Jost M., et al. // Nucleic Acids Res. 2015. V. 43. № 11. P. 5489-5500.
97. Choi J.Y., Zang H., Angel K.C., Kozekov I.D., Goodenough A.K., Rizzo C.J., Guengerich F.P. // Chem. Res. Toxicol. 2006. V. 19. № 6. P. 879-886.
98. Pandya G.A., Moriya M. // Biochemistry. 1996. V. 35. № 35. P. 11487-11492.
99. Shibutani S., Suzuki N., Matsumoto Y., Grollman A.P. // Biochemistry. 1996. V. 35. № 47. P. 14992-14998.
100. Levine R.L., Miller H., Grollman A., Ohashi E., Ohmori H., Masutani C., Hanaoka F., Moriya M. // J. Biol. Chem. 2001.
V. 276. № 22. P. 18717-18721.
101. Yamanaka K., Minko I.G., Takata K., Kolbanovskiy A., Kozekov I.D., Wood R.D., Rizzo C.J., Lloyd R.S. // Chem. Res. Toxicol. 2010. V. 23. № 3. P. 689-695.
102. Fortini P., Dogliotti E. // DNA Repair. 2007. V. 6. № 4. P. 398-409.
103. Жарков Д.О. // Вест. Росс. АН. 2013. Т. 83. № 2. С. 112-119.
104. Жарков Д.О. // Молекуляр. биология. 2007. Т. 41. № 5. C. 772-786.
105. Brooks S.C., Adhikary S., Rubinson E.H., Eichman B.F. // Biochim. Biophys. Acta. 2013. V. 1834. № 1. P. 247-271.
106. Demple B., Sung J.S. // DNA Repair (Amst.). 2005. V. 4. № 12. P. 1442-1449.
107. Das A., Wiederhold L., Leppard J.B., Kedar P., Prasad R., Wang H., Boldogh I., Karimi-Busheri F., Weinfeld M., Tomkin-son A.E., et al. // DNA Repair. 2006. V. 5. № 12. P. 1439-1448.
108. Pascucci B., Maga G., Hübscher U., Bjoras M., Seeberg E., Hickson I.D., Villani G., Giordano C., Cellai L., Dogliotti E. // Nucleic Acids Res. 2002. V. 30. № 10. P. 2124-2130.
109. Wiederhold L., Leppard J.B., Kedar P., Karimi-Busheri F., Rasouli-Nia A., Weinfeld M., Tomkinson A.E., Izumi T., Prasad R., Wilson S.H., et al. // Mol. Cell. 2004. V. 15. № 2. P. 209-220.
110. Caldecott K.W., Tucker J.D., Stanker L.H., Thompson L.H. // Nucleic Acids Res. 1995. V. 23. № 23. P. 4836-4843.
111. Kubota Y., Nash R.A., Klungland A., Schär P., Barnes D.E., Lindahl T. // EMBO J. 1996. V. 15. № 23. P. 6662-6670.
112. Gary R., Kim K., Cornelius H.L., Park M.S., Matsumoto Y. // J. Biol. Chem. 1999. V. 274. № 7. P. 4354-4363.
113. Mjelle R., Hegre S.A., Aas P.A., Slupphaug G., Drablos F., Saetrom P., Krokan H.E. // DNA Repair. 2015. V. 30. P. 53-67.
114. Sobol R.W., Prasad R., Evenski A., Baker A., Yang X.P., Horton J.K., Wilson S.H. // Nature. 2000. V. 405. № 6788. P. 807-810.
115. Prasad R., Bebenek K., Hou E., Shock D.D., Beard W.A., Woodgate R., Kunkel T.A., Wilson S.H. // J. Biol. Chem. 2003. V. 278. № 32. P. 29649-29654.
116. Garcia-Diaz M., Bebenek K., Kunkel T.A., Blanco L. // J. Biol. Chem. 2001. V. 276. № 37. P. 34659-34663.
117. Petta T.B., Nakajima S., Zlatanou A., Despras E., Couve-Privat S., Ishchenko A., Sarasin A., Yasui A., Kannouche P. // EMBO J. 2008. V. 27. № 21. P. 2883-2895.
118. Prasad R., Longley M.J., Sharief F.S., Hou E.W., Cope-land W.C., Wilson S.H. // Nucleic Acids Res. 2009. V. 37. № 6. P. 1868-1877.
119. Stucki M., Pascucci B., Parlanti E., Fortini P., Wilson S.H., Hübscher U., Dogliotti E. // Oncogene. 1998. V. 17. № 7. P. 835-843.
120. Levin D.S., Vijayakumar S., Liu X., Bermudez V.P., Hurwitz J., Tomkinson A.E. // J. Biol. Chem. 2004. V. 279. № 53. P. 55196-55201.
121. Cappelli E., Taylor R., Cevasco M., Abbondandolo A., Caldecott K., Frosina G. // J. Biol. Chem. 1997. V. 272. № 38. P. 23970-23975.
122. Levin D.S., McKenna A.E., Motycka T.A., Matsumoto Y., Tomkinson A.E. // Curr. Biol. 2000. V. 10. № 15. P. 919-922.
123. Nilsen H., Otterlei M., Haug T., Solum K., Nagelhus T.A., Skorpen F., Krokan H.E. // Nucleic Acids Res. 1997. V. 25. № 4. P. 750-755.
124. Haug T., Skorpen F., Aas P.A., Malm V., Skjelbred C., Krokan H.E. // Nucleic Acids Res. 1998. V. 26. № 6. P. 1449-1457.
125. Slupphaug G., Markussen F.H., Olsen L.C., Aasland R., Aarsaether N., Bakke O., Krokan H.E., Helland D.E. // Nucleic Acids Res. 1993. V. 21. № 11. P. 2579-2584.
126. Masaoka A., Matsubara M., Hasegawa R., Tanaka T., Kurisu S., Terato H., Ohyama Y., Karino N., Matsuda A., Ide H. // Biochemistry. 2003. V. 42. № 17. P. 5003-5012.
127. Wibley J.E., Waters T.R., Haushalter K., Verdine G.L., Pearl L.H. // Mol. Cell. 2003. V. 11. № 6. P. 1647-1659.
128. Haushalter K.A., Todd Stukenberg M.W., Kirschner M.W., Verdine G.L. // Curr. Biol. 1999. V. 9. № 4. P. 174-185.
129. Hendrich B., Hardeland U., Ng H.H., Jiricny J., Bird A. // Nature. 1999. V. 401. № 6750. P. 301-304.
130. Neddermann P., Gallinari P., Lettieri T., Schmid D., Truong O., Hsuan J.J., Wiebauer K., Jiricny J. // J. Biol. Chem. 1996.
V. 271. № 22. P. 12767-12774.
131. Sjolund A., Senejani A.G., Sweasy J.B. // Mutat. Res. 2013. V. 743-744. P. 12-25.
132. Bellacosa A., Drohat A.C. // DNA Repair. 2015. V. 32. P. 33-42.
133. Boiteux S., Radicella J.P. // Arch. Biochem. Biophys. 2000. V. 377. № 1. P. 1-8.
134. Radicella J.P., Dherin C., Desmaze C., Fox M.S., Boiteux S. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1997. V. 94. № 15. P. 8010-8015.
135. Ohtsubo T., Oda H., Fujiwara T., Kang D., Sugimachi K., Nakabeppu Y., Nishioka K. // Mol. Biol. Cell. 1999. V. 10. № 5. P. 1637-1652.
136. Takao M., Aburatani H., Kobayashi K., Yasui A. // Nucleic Acids Res. 1998. V. 26. № 12. P. 2917-2922.
137. Hazra T.K., Izumi T., Boldogh I., Imhoff B., Kow Y.W., Ja-ruga P., Dizdaroglu M., Mitra S. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2002. V. 99. № 6. P. 3523-3538.
138. Parsons J.L., Zharkov D.O., Dianov G.L. // Nucleic Acids Res. 2005. V. 33. № 15. P. 4849-4856.
139. Aspinwall R., Rothwell D.G., Roldan-Arjona T., Anselmino C., Ward C.J., Cheadle J.P., Sampson J.R., Lindahl T., Harris P.C., Hickson I.D. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1997. V. 94. № 1. P. 109-114.
140. Bandaru V., Sunkara S., Wallace S.S., Bond J.P. // DNA Repair. 2002. V. 1. № 7. P. 517-529.
141. Dizdaroglu M., Karahalil B., Sentürker S., Buckley T.T., Roldan-Arjona T. // Biochemistry. 1999. V. 38. № 1. P. 243-246.
142. Miyabe I., Zhang Q.M., Kino K., Sugiyama H., Takao M., Yasui A., Yonei S. // Nucleic Acids Res. 2002. V. 30. № 14.
P. 3443-3448.
143. Parsons J.L., Kavli B., Slupphaug G., Dianov G.L. // Biochemistry. 2007. V. 46. № 13. P. 4158-4163.
144. Hazra T.K., Kow Y.W., Hatahet Z., Imhoff B., Boldogh I., Mokkapati S.K., Mitra S., Izumi T. // J. Biol. Chem. 2002. V. 277. № 34. P. 30417-30420.
145. Liu M., Doublié S., Wallace S.S. // Mutat. Res. 2013. V. 743744. P. 4-11.
146. Rolseth V., Krokeide S.Z., Kunke D., Neurauter C.G., Sugan-than R., Sejersted Y., Hildrestrand G.A., Bj0ras M., Luna L. // Biochim. Biophys. Acta. 2013. V. 1833. № 5. P. 1157-1164.
147. Dou H., Mitra S., Hazra T.K. // J. Biol. Chem. 2003. V. 278. № 50. P. 49679-49684.
148. Banerjee D., Mandal S.M., Das A., Hegde M.L., Das S., Bhakat K.K., Boldogh L., Sarkar P.S., Mitra S., Hazra T.K. // J. Biol. Chem. 2011. V. 286. № 8. P. 6006-6016.
149. Hegde M.L., Hegde P.M., Bellot L.J., Mandal S.M., Hazra T.K., Li G.M., Boldogh I., Tomkinson A.E., Mitra S. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2013. V. 110. № 33. E3090-E3099.
150. Liu M., Imamura K., Averill A.M., Wallace S.S., Doublié S. // Structure. 2013. V. 21. № 2. P. 247-256.
151. Chakravarti D., Ibeanu G.C., Tano K., Mitra S. // J. Biol. Chem. 1991. V. 266. № 24. P. 15710-15715.
152. Engelward B.P., Weeda G., Wyatt M.D., Broekhof J.L., de Wit J., Donker I., Allan J.M., Gold B., Hoeijmakers J.H., Samson L.D. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1997. V. 94. № 24. P. 13087-13092.
153. Hang B., Singer B., Margison G.P., Elder R.H. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1997. V. 94. № 24. P. 12869-12874.
154. Saparbaev M., Langouët S., Privezentzev C.V., Guengerich F.P., Cai H., Elder R.H., Laval J. // J. Biol. Chem. 2002. V. 277. № 30. P. 26987-26993.
155. Wolfe A.E., O'Brien P.J. // Biochemistry. 2009. V. 48. № 48. P. 11357-11369.
156. Saparbaev M., Laval J. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1994. V. 91. № 13. P. 5873-5877.
157. Hitchcock T.M., Dong L., Connor E.E., Meira L.B., Samson L.D., Wyatt M.D., Cao W. // J. Biol. Chem. 2004. V. 279. № 37. P. 38177-38183.
158. McGoldrick J.P., Yeh Y.C., Solomon M., Essigmann J.M., Lu A.L. // Mol. Cell. Biol. 1995. V. 15. № 2. P. 989-996.
159. van Loon B., Hubscher U. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2009. V. 106. № 43. P. 18201-18206.
160. Goto M., Shinmura K., Matsushima Y., Ishino K., Yamada H., Totsuka Y., Matsuda T., Nakagama H., Sugimura H. // Free Radic. Biol. Med. 2014. V. 76. P. 136-146.
161. Gros L., Ishchenko A.A., Ide H., Elder R.H., Saparbaev M.K. // Nucleic Acids Res. 2004. V. 32. № 1. P. 73-81.
162. Ishchenko A.A., Deprez E., Maksimenko A., Brochon J.C., Tauc P., Saparbaev M.K. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2006. V. 103. № 8. P. 2564-2569.
163. Gelin A., Redrejo-Rodriguez M., Laval J., Fedorova O.S., Saparbaev M., Ishchenko A.A. // PLoS One. 2010. V. 5. № 8. e12241.
164. Prorok P., Saint-Pierre C., Gasparutto D., Fedorova O.S., Ishchenko A.A., Leh H., Buckle M., Tudek B., Saparbaev M. // PLoS One. 2012. V. 7. № 12. e51776.
165. Prorok P., Alili D., Saint-Pierre C., Gasparutto D., Zharkov D.O., Ishchenko A.A., Tudek B., Saparbaev M.K. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2013. V. 110. № 39. E3695-E3703.
166. Yi C., He C. // Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 2013. V. 5. № 1. a012575.
167. Yi C., Jia G., Hou G., Dai Q., Zhang W., Zheng G., Jian X., Yang C.G., Cui Q., He C. // Nature. 2010. V. 468. № 7321. P. 330-333.
168. Aas P.A., Otterlei M., Falnes P.O., Vägb0 C.B., Skorpen F., Akbari M., Sundheim O., Bj0räs M., Slupphaug G., Seeberg E., et al. // Nature. 2003. V. 421. № 6925. P. 859-863.
169. Duncan T., Trewick S.C., Koivisto P., Bates P.A., Lindahl T., Sedgwick B. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2002. V. 99. № 26. P. 16660-16665.
170. You C., Wang P., Nay S.L., Wang J., Dai X., O'Connor T.R., Wang Y. // ACS Chem. Biol. 2016. V. 11. № 5. P. 1332-1338.
171. Lamb K.L., Liu Y., Ishiguro K., Kwon Y., Paquet N., Sar-torelli A.C., Sung P., Rockwell S., Sweasy J.B. // Mol. Carcinog. 2014. V. 53. № 3. P. 201-210.
172. Pegg A.E., Boosalis M., Samson L., Moschel R.C., Byers T.L., Swenn K., Dolan M.E. // Biochemistry. 1993. V. 32. № 45. P. 11998-12006.
173. Zak P., Kleibl K., Laval F. // J. Biol. Chem. 1994. V. 269. № 1. P. 730-733.
174. Demple B., Sedgwick B., Robins P., Totty N., Waterfield M.D., Lindahl T. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1985. V. 82. № 9. P. 2688-2692.
175. Campbell C.R., Spratt T.E. // Biochemistry. 1994. V. 33. № 37. P. 11364-11371.
176. Макарова А.В., Кульбачинский А.В. // Биохимия. 2012. Т. 77. № 6. C. 669-685.
177. Makarova A.V., Burgers P.M. // DNA Repair. 2015. V. 29. P. 47-55.
178. Yang W. // Biochemistry. 2014. V. 53. № 17. P. 2793-2803.
179. Sharma S., Helchowski C.M., Canman C.E. // Mutat. Res. 2013. V. 743-744. P. 97-110.
180. McCulloch S.D., Kunkel T.A. // Cell Res. 2008. V. 18. № 1. P. 148-161.
181. Johnson R.E., Washington M.T., Prakash S., Prakash L. // J. Biol. Chem. 2000. V. 275. № 11. P. 7447-7450.
182. Matsuda T., Bebenek K., Masutani C., Hanaoka F., Kunkel T.A. // Nature. 2000. V. 404. № 6781. P. 1011-1013.
183. Ohashi E., Bebenek K., Matsuda T., Feaver W.J., Gerlach V.L., Friedberg E.C., Ohmori H., Kunkel T.A. // J. Biol. Chem. 2000. V. 275. № 50. P. 39678-39684.
184. Tissier A., McDonald J.P., Frank E.G., Woodgate R. // Genes Dev. 2000. V. 14. № 13. P. 1642-1650.
185. Zhang Y., Yuan F., Wu X., Wang X. // Mol. Cell. Biol. 2000. V. 20. № 19. P. 7099-7108.
186. Zhang Y., Yuan F., Xin H., Wu X., Rajpal D.K., Yang D., Wang Z. // Nucleic Acids Res. 2000. V. 28. № 21. P. 4147-4156.
187. Masutani C., Kusumoto R., Iwai S., Hanaoka F. // EMBO J. 2000. V. 19. № 12. P. 3100-3109.
188. McCulloch S.D., Kokoska R.J., Masutani C., Iwai S., Hanaoka F., Kunkel T.A. // Nature. 2004. V. 428. № 6978. P. 97-100.
189. Choi J.Y., Lim S., Kim E.J., Jo A., Guengerich F.P. // J. Mol. Biol. 2010. V. 404. № 1. P. 34-44.
190. Furrer A., van Loon B. // Nucleic Acids Res. 2014. V. 42. № 1. P. 553-566.
191. Kokoska R.J., McCulloch S.D., Kunkel T.A. // J. Biol. Chem. 2003. V. 278. № 50. P. 50537-50545.
192. Kusumoto R., Masutani C., Iwai S., Hanaoka F. // Biochemistry. 2002. V. 41. № 19. P. 6090-6099.
193. Lee D.H., Pfeifer G.P. // Mutat. Res. 2008. V. 641. № 1-2. P. 19-26.
194. Patra A., Zhang Q., Lei L., Su Y., Egli M., Guengerich F.P. // J. Biol. Chem. 2015. V. 290. № 13. P. 8028-8038.
195. Patra A., Nagy L.D., Zhang Q., Su Y., Müller L., Guengerich F.P., Egli M.A. // J. Biol. Chem. 2014. V. 289. № 24. P. 1686716882.
196. Sherrer S.M., Fiala K.A., Fowler J.D., Newmister S.A., Pryor J.M., Suo Z. // Nucleic Acids Res. 2011. V. 39. № 2. P. 609-622.
197. Johnson R.E., Washington M.T., Haracska L., Prakash S., Prakash L. // Nature. 2000. V. 406. № 6799. P. 1015-1019.
198. Nair D.T., Johnson R.E., Prakash L., Prakash S., Aggarwal A.K. // Structure. 2009. V. 17. № 4. P. 530-537.
199. Zhang Y., Yuan F., Wu X., Taylor J.S., Wang Z. // Nucleic Acids Res. 2001. V. 29. № 4. P. 928-935.
200. Vaisman A., Woodgate R. // EMBO J. 2001. V. 20. № 22. P. 6520-6529.
201. Kirouac K.N., Ling H. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2011. V. 108. № 8. P. 3210-3215.
202. Johnson R.E., Yu S.L., Prakash S., Prakash L. // Mol. Cell. Biol. 2007. V. 27. № 20. P. 7198-7205.
203. Pence M.G., Choi J.Y., Egli M, Guengerich F.P. // J. Biol. Chem. 2010. V. 285. № 52. P. 40666-40672.
204. Pence M.G., Blans P., Zink C.N., Hollis T., Fishbein J.C., Per-rino F.W. // J. Biol. Chem. 2009. V. 284. № 3. P. 1732-1740.
205. Makarova A.V., Ignatov A., Miropolskaya N., Kulbachinskiy A. // DNA Repair. 2014. V. 22. C. 67-76.
206. Nair D.T., Johnson R.E., Prakash L., Prakash S., Aggarwal A.K. // Nat. Struct. Mol. Biol. 2006. V. 13. № 7. P. 619-625.
207. Makarova A.V., Grabow C., Gening L.V., Tarantul V.Z., Ta-hirov T.H., Bessho T., Pavlov Y.I. // PLoS One. 2011. V. 6. № 1. e16612.
208. Kirouac K.N., Ling H. // EMBO J. 2009. V. 28. № 11. P. 1644-1654.
209. Jha V., Bian C., Xing G., Ling H. // Nucleic Acids Res. 2016. V. 44. № 10. P. 4957-4967.
210. Minko I.G., Harbut M.B., Kozekov I.D., Kozekova A., Jakobs P.M., Olson S.B., Moses R.E., Harris T.M., Rizzo C.J., Lloyd R.S. // J. Biol. Chem. 2008. V. 283. № 25. P. 17075-17082.
211. Yasui M., Dong H., Bonala R.R., Suzuki N., Ohmori H., Hanaoka F., Johnson F., Grollman A.P., Shibutani S. // Biochemistry. 2004. V. 43. № 47. P. 15005-15013.
212. Zhao L., Pence M.G., Christov P.P., Wawrzak Z., Choi J.Y., Rizzo C.J., Egli M., Guengerich F.P. // J. Biol. Chem. 2012.
V. 287. № 42. P. 35516-35526.
213. Fischhaber P.L., Gerlach V.L., Feaver W.J., Hatahet Z., Wallace S.S., Friedberg E.C. // J. Biol. Chem. 2002. V. 277. № 40. P. 37604-37611.
214. Lone S., Townson S.A., Uljon S.N., Johnson R.E., Brahma A., Nair D.T., Prakash S., Prakash L., Aggarwal A.K. // Mol. Cell.
2007. V. 25. № 4. P. 601-614.
215. Carlson K.D., Johnson R.E., Prakash L., Prakash S., Washington M.T. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2006. V. 103. № 43. P. 15776-15781.
216. Livneh Z., Ziv O., Shachar S. // Cell Cycle. 2010. V. 9. № 4. P. 729-735.
217. Baranovskiy A.G., Lada A.G., Siebler H.M., Zhang Y., Pavlov Y.I., Tahirov T.H. // J. Biol. Chem. 2012. V. 287. № 21. P. 17281-17287.
218. Lee Y.S., Gregory M.T., Yang W. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2014. V. 111. № 8. P. 2954-2959.
219. Makarova A.V., Stodola J.L., Burgers P.M. // Nucleic Acids Res. 2012. V. 40. № 22. P. 11618-11626.
220. Haracska L., Prakash S., Prakash L. // Mol. Cell. Biol. 2003. V. 23. № 4. P. 1453-1459.
221. Yuan F., Zhang Y., Rajpal D.K., Wu X., Guo D., Wang M., Taylor J.S., Wang Z. // J. Biol. Chem. 2000. V. 275. № 11. P. 8233-8239.
222. Yoon J.H., Bhatia G., Prakash S., Prakash L. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2012. V. 107. № 32. P. 14116-14121.
223. Esposito G., Godindagger I., Klein U., Yaspo M.L., Cumano A., Rajewsky K. // Curr. Biol. 2000. V. 10. № 19. P. 1221-1224.
224. Wittschieben J., Shivji M.K., Lalani E., Jacobs M.A., Marini F., Gearhart P.J., Rosewell I., Stamp G., Wood R.D. // Curr. Biol. 2000. V. 10. № 19. P. 1217-1220.
225. Guo C., Fischhaber P.L., Luk-Paszyc M.J., Masuda Y., Zhou J., Kamiya K., Kisker C., Friedberg E.C. // EMBO J. 2003. V. 22. № 24. P. 6621-6630.
226. Ohashi E., Hanafusa T., Kamei K., Song I., Tomida J., Hashimoto H., Vaziri C., Ohmori H. // Genes Cells. 2009. V. 14. № 2. P. 101-111.
227. Pozhidaiva A., Pustovalova Y., D'Souza S., Bezsonova I., Walker G.C., Korzhnev D.M. // Biochemistry. 2012. V. 51. № 27. P. 5506-5520.
228. Pustopalova Y., Bezsonova I., Korzhnev D.M. // FEBS Lett. 2012. V. 586. № 19. P. 3051-3056.
229. Pustovalova Y., Magalhaes M.T., D'Souza S., Rizzo A.A., Korza G., Walker G.C., Korzhnev D.M. // Biochemistry. 2016. V. 55. № 13. P. 2043-2053.
230. Wojtaszek J., Lee C.J., D'Souza S., Minesinger B., Kim H., D'Andrea A.D., Walker G.C., Zhou P. // J. Biol. Chem. 2012.
V. 287. № 40. P. 33836-33846.
231. Guo C., Sonoda E., Tang T.S., Parker J.L., Bielen A.B., Takeda S., Ulrich H.D., Friedberg E.C. // Mol. Cell. 2006. V. 23. № 2. P. 265-271.
232. Pustopalova Y., Maciejewski M.W., Korzhnev D.M. // J. Mol. Biol. 2013. V. 425. № 17. P. 3091-3105.
233. Bianchi J., Rudd S.G., Jozwiakowski S.K., Bailey L.J., Soura V., Taylor E., Stevanovic I., Green A.J., Stracker T.H., Lindsay H.D., et al. // Mol. Cell. 2013. V. 52. № 4. P. 566-573.
234. García-Gómez S., Reyes A., Martínez-Jiménez M.I., Chocrón E.S., Mourón S., Terrados G., Powell C., Salido E., Méndez J., Holt I.J., et al. // Mol. Cell. 2013. V. 52. № 4. P. 541-553.
235. Wan L., Lou J., Xia Y., Su B., Liu T., Cui J., Sun Y., Lou H., Huang J. // EMBO Rep. 2013. V. 14. № 12. P. 1104-1112.
236. Iyer L.M., Koonin E.V., Leipe D.D., Aravind L. // Nucleic Acids Res. 2005. V. 33. № 12. P. 3875-3896.
237. Keen B.A., Jozwiakowski S.K., Bailey L.J., Bianchi J., Doherty A.J. // Nucleic Acids Res. 2014. V. 42. № 9. P. 58305845.
238. Zafar M.K., Ketkar A., Lodeiro M.F., Cameron C.E., Eoff R.L. // Biochemistry. 2014. V. 53. № 41. P. 6584-6594.
239. Kobayashi K., Guilliam T.A., Tsuda M., Yamamoto J., Bailey L.J., Iwai S., Takeda S., Doherty A.J., Hirota K. // Cell Cycle. 2016. V. 15. № 15. P. 1997-2008.
240. Gulliam T.A., Jozwiakowski S.K., Ehlinger A., Barnes R.P., Rudd S.G., Bailey L.J., Skehel J.M., Eckert K.A., Chazin W.J., Doherty A.J. // Nucleic Acids Res. 2015. V. 43. № 2. P. 10561068.
241. Gulliam T.A., Bailey L.J., Brissett N.C., Doherty A.J. // Nucleic Acids Res. 2016. V. 44. № 7. P. 3317-3329.
242. Stojkovic G., Makarova A.V., Wanrooij P.H., Forslund J., Burgers P.M., Wanrooij S. // Sci. Rep. 2016. V. 6. 28942.
243. Köberle B., Koch B., Fischer B.M., Hartwig A. // Arch. Toxicol. 2016. V. 90. № 10. P. 2369-2388.
244. Markkanen E., Meyer U., Dianov G.L. // Int. J. Mol. Sci. 2016. V. 17. № 6. E856.
245. Lange S.S., Takata K., Wodd R.D. // Nat. Rev. Cancer. 2011. V. 11. № 2. P. 96-110.
246. Korzhnev D.M., Hadden M.K. // J. Med. Chem. 2016. Epub ahead of print.
