CC BY
226
Респираторная инфекция
Некротизирующая пневмония: особенности патогенеза, клинической картины и тактики лечения
В.Б. Белобородов
Статья посвящена актуальной проблеме современной медицины - деструктивной, или некротизирующей пневмонии. Особенностями некротизирующей пневмонии являются: патогенетическая связь с ранее перенесенным гриппом; возбудители - Staphylococcus aureus, продуцирующие порообразующий токсин, быстро разрушающий гранулоциты, и моноциты, инфильтрирующие ткань легкого; выделение из гранул биологически активных веществ, вызывающих массивную деструкцию ткани легкого. Ключевую роль в благоприятном исходе у таких пациентов играют ранняя диагностика и терапия. Лечение проводится антистафилококковыми препаратами, которые обычно не используются при внебольничной пневмонии.
Ключевые слова: некротизирующая пневмония, Staphylococcus aureus, лейкоцидин Пантона-Валентайна, грипп.
Введение
Деструктивная, или некротизирующая пневмония характеризуется плотной инфильтрацией легочной ткани с множеством мелких полостей и некрозом паренхимы. Образование полостей в легких нетипично для внебольничной пневмонии. Они возникают в тех случаях, когда в области бактериального поражения развивается некроз, несмотря на оптимальную лекарственную терапию. Патогенез некротизирующей пневмонии до настоящего времени точно не установлен, предполагается, что некроз тканей возникает в результате атипичного воспалительного процесса, связанного с продукцией токсинов, выделяе мых возбудителем, и сопровождается васкулитом и венозным тромбозом [1]. Возбудителями некротизирующей пневмонии могут быть различные микробы, однако наиболее часто это стафилококки [2-7].
Обычно деструктивная пневмония, вызванная Staphylococcus aureus, развивается у исходно здоровых детей и молодых лиц. Предполагается, что возбудителями инфекции являются S. aureus, способные к продукции порообразую-щего токсина - лейкоцидина Пантона-Вален-тайна (Panton-Valentine leukocidin, PVL). Лей-
Владимир Борисович Белобородов - докт. мед. наук, профессор кафедры инфекционных болезней ФГБОУ ДПО "Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования" МЗ РФ, Москва. Контактная информация: [email protected]
коцидин Пантона-Валентайна состоит из двух белковых субъединиц - LukSPV и LukFPV, кодируемых генами pvl, интегрированными в хромосому метициллинчувствительных S. aureus (methicillin-susceptible S. aureus, MSSA) или метициллинрезистентных S. aureus (methicillin-resistant S. aureus, MRSA) [8].
Современные представления о некротизиру-ющей пневмонии основаны на данных немногочисленных описаний отдельных случаев заболевания и работ, в которых обобщены результаты наблюдений нескольких десятков пациентов [9]. Наиболее типичной является следующая клиническая картина: у исходно здоровых детей или молодых лиц возникает заболевание, первоначально напоминающее грипп, однако быстро приводящее к дыхательной недостаточности и септическому шоку, при задержке лечения сопровождающееся высокой летальностью. При морфологическом исследовании выявляются обширный геморрагический некроз и деструкция легочной ткани [10].
Предполагается, что S. aureus являются возбудителями 1-10% внебольничных и 20-50% но-зокомиальных пневмоний [11]. Деструктивная, или некротизирующая пневмония, ассоциированная с PVL, существенно отличается от других пневмоний. Штаммы без продукции PVL служат возбудителями классической стафилококковой пневмонии, которая характеризуется более медленным развитием, наблюдается у пациентов
старшего возраста (>60 лет), часто протекает на фоне хронической патологии и сопровождается меньшим уровнем летальности [10, 12].
В последние десятилетия значительно увеличилось количество инфекций, вызванных внебольничными штаммами MRSA (community-acquired MRSA, CAMRSA), которые, как правило, несут ген PVL. Штаммы MRSA USA300 имели широкую распространенность в Северной Америке и некоторых регионах Европы [13]. В настоящее время отмечается большая генетическая разнородность штаммов CAMRSA, однако доминирующим в Европе является клон European ST80 [14]. Эти штаммы часто вызывают более тяжелые инфекции, например некротические инфекции кожи и мягких тканей. В США PVL-продуцирующие CAMRSA служат возбудителем различных некротизирующих инфекций, однако в Европе чаще наблюдаются пневмонии, вызванные PVL-продуцирующими штаммами MSSA, которые являются такими же вирулентными, как PVL-продуцирующие клоны CAMRSA [12, 15]. Описаны гипервирулентные штаммы, выделенные от погибших пациентов, с полным секвенированием генов возбудителей [16].
Несмотря на наличие эпидемиологической связи продукции PVL S. aureus с патогенезом деструктивной пневмонии, у некоторых авторов остаются сомнения относительно роли PVL [10, 12, 17]. Это обусловлено неоднозначными результатами изучения модели инфекции на мышах. Полученные данные указывают на то, что наличие генов PVL не основной фактор вирулентности, а только маркер других, более важных факторов [18-20].
Клинический пример
Описан случай деструктивной (некротизи-рующей) пневмонии у женщины 54 лет с сопутствующей патологией (гипертоническая болезнь, коронарокардиосклероз) [9].
Пациентка наблюдалась амбулаторно с жалобами на тошноту, рвоту, лихорадку и кашель,
2 сут получала внутрь амоксициллин. На 8-е сутки произошло резкое ухудшение состояния и больная была госпитализирована в отделение реанимации и интенсивной терапии с артериальной гипотензией (90/40 мм рт. ст.), тахикардией (125 уд/мин) и острым респираторным дистресс-синдромом (ОРДС).
По данным лабораторного исследования, уровень лактата в артериальной крови
3 ммоль/л, выявлена тяжелая гипергликемия (744 мг/дл) с метаболическим ацидозом, повышение уровня креатинина и мочевины,
значительное увеличение показателей маркеров воспаления (С-реактивный белок 53 мг/л, про-кальцитонин 33 нг/мл, лейкоцитоз 7,45 х 109/л).
На рентгенограмме в обоих легких имелась инфильтрация (рисунок).
Установлен диагноз септического шока с тяжелым ОРДС (РаО2/ЕЮ2 110 (РаО2 - парциальное давление кислорода в артериальной крови, ЕЮ2 - доля кислорода во вдыхаемом воздухе)), вероятнее всего в результате пневмонии.
Были взяты для микробиологического исследования отделяемое трахеи и образцы крови. Начата антибактериальная терапия пиперацилли-ном/тазобактамом и ципрофлоксацином. Из-за ухудшения дыхательной функции при неинва-зивной вентиляции была произведена интубация трахеи и начато проведение искусственной вентиляции легких.
В первом образце отделяемого из трахеи были обнаружены скопления лейкоцитов и массивные колонии стафилококков. Результаты исследования образцов из трахеи и крови подтвердили наличие PVL-продуцирующего МЯЯА. Была проведена коррекция антимикробной терапии: назначены оксациллин, меропенем и клиндамицин. К этому времени был получен положительный результат исследования образца из трахеи на наличие вируса гриппа А. Из-за нарастающего нарушения функции дыхания и усугубления ОРДС (РаО2/ЕЮ2 90; респираторный ацидоз - РаСО2 (парциальное давление углекислого газа в артериальной крови) >90 мм рт. ст.) на следующие сутки была начата экстракорпоральная мембранная оксигенация. В этой фазе болезни развилась лейкопения (2560/мл) и тромбоцитопения (21 000/мл).
Несмотря на все принятые меры, состояние не улучшилось, и на 10-е сутки лечения в стационаре больная умерла при явлениях полиорганной недостаточности в результате септического шока.
Обсуждение клинического примера и данных литературы
У описанной выше пациентки имелось много симптомов, типичных для деструктивной пневмонии. Первые симптомы часто напоминают грипп (одышка, кашель, лихорадка, боль в мышцах), однако в данном случае наблюдались и нехарактерные симптомы - тошнота, рвота. Через несколько дней развилось критическое состояние.
Во многих случаях при коинфекции гриппа и PVL-продуцирующих S. aureus выявляется низкое количество лейкоцитов, которое может указывать на неблагоприятный исход [12, 21]. Лейкопения может быть напрямую связана с ци-тотоксическим действием PVL, однако нельзя исключать также влияния гриппа и генерализованного воспаления. Кровь в мокроте или кровотечение из дыхательных путей на этой стадии заболевания считаются неблагоприятным прогностическим критерием и часто отражают степень повреждения легких [12].
Летальность при деструктивной пневмонии обычно высокая - 40-60% [10]. Так, по данным обзорной работы, включавшей анализ 43 случаев заболевания, смерть наступила в 23 случаях (54%) [9]. Благоприятные исходы наблюдались в тех случаях, когда лечение начиналось раньше развития деструкции в легких или сепсиса, однако оптимальная терапия не определена [22, 23]. Потенциально эффективными антибиотиками могут быть ванкомицин, цефтаролин, лине-золид, оксациллин в комбинации с клиндами-цином или рифампицином, которые, как предполагается, кроме подавления стафилококков снижают продукцию экзотоксинов. Успешное лечение и подавление образования токсина были отмечены при применении линезолида [24, 25].
Если считать, что важную роль в патогенезе заболевания играет токсин, теоретически понятно стремление применить препараты, снижающие продукцию токсина, или антитоксиновые антитела, например иммуноглобулин, содержащий антитела к PVL. Однако до настоящего времени эти методы клинически не изучены и отсутствуют в рекомендациях [23, 26, 27].
От клинического описания к сущности заболевания
Связь S. aureus с фатальной пневмонией в сезоны гриппа не является новостью [28]. Супер-
инфекция, вызванная S. aureus, вероятно, внесла существенный вклад в летальность при пандемии "испанки" в 1918-1919 годах, пандемии "азиатского гриппа" в 1957-1958 годах, когда S. aureus был наиболее частым возбудителем бактериальных инфекций дыхательных путей [29, 30]. Уже в 1919 г. появились клинические сообщения о пациентах с коинфекцией гриппа и S. aureus.
Течение заболевания характеризовалось острым началом и чрезвычайно быстрым развитием. Характерные симптомы деструктивной пневмонии уже были описаны: лейкопения, диффузная и сливная бронхопневмония с вовлечением значительной части легких по данным рентгенографии, кровь и большое количество стафилококков в мокроте [21].
В последующие десятилетия были изучены важнейшие факторы вирулентности S. aureus -гемолизины и лейкоцидины, прослежено их влияние на особенности развития инфекции. Экзотоксин PVL S. aureus получил свое название (1936 г.) в честь P.N. Panton и F. Valentine, описавших его роль в развитии тяжелых инфекций кожи и мягких тканей в 1932 г. [31, 32]. Позднее стало понятно, что из множества других двуком-понентных токсинов S. aureus, состоящих из белков типа S и F, PVL обладал наибольшей способностью вызывать воспаление и некроз кожи [33].
В 1999 г. при изучении коллекции клинических штаммов S. aureus с наличием генов PVL была обнаружена его связь не только с глубокими поражениями кожи, но и с тяжелыми формами первичной внебольничной пневмонии, геморрагическими и некротическими проявлениями [17]. На основании этого эпидемиологического исследования было сделано заключение о том, что PVL является вероятным фактором вирулентности, ассоциированным с некротическим поражением, а также отмечена особая значимость предшествующей вирусной инфекции.
Спустя 3 года (2002 г.) на основании данных 8 ретроспективных и 8 проспективных клинических наблюдений было сделано подробное описание некротизирующей пневмонии [10]. Некротизирующая пневмония была определена как отдельное заболевание, вызываемое PVL-продуцирующими штаммами S. aureus, которое отличалось от пневмонии, вызванной штаммами, неспособными к продукции PVL. Из-за наличия гистологических признаков некроза в легких заболевание получило название "некро-тизирующая пневмония, вызванная S. aureus". В 2007 г. на основании изучения 50 случаев нек-ротизирующей пневмонии были описаны характерные симптомы и факторы риска летального
исхода - кровотечение из дыхательных путей и лейкопения [12].
Патогенетические проблемы и их интерпретация
Несмотря на наличие представленных эпидемиологических данных, остаются сомнения в том, что именно PVL играет ключевую роль в патогенезе инфекции. Основным аргументом "против" является то, что наличие генов PVL служит только маркером других, более важных детерминант вирулентности [18, 19]. В основе указанных сомнений лежат противоречивые результаты исследований этой инфекции, воспроизведенной на различных животных. Патогенетическую роль PVL удавалось воспроизвести не во всех случаях, но была отмечена значимость других факторов - а-гемолизина, растворимых в феноле модулинов, энтеротоксинов, сходных с токсином X и белком A [18, 20, 34-38].
Неоднозначность результатов может быть связана со специфичностью взаимодействия PVL на уровне различных клеток и разных видов животных. Так, PVL оказывает провоспалитель-ный и цитотоксический эффект на нейтрофилы, моноциты и макрофаги. Инкубация этих клеток с низким количеством PVL (0,04-0,4 мкг/мл; 1-10 нM) приводила к активации инфламмасом и выделению интерлейкина-1р в течение нескольких минут [39, 40]. За активацией следовала быстрая смерть клеток (в течение 20 мин), которая была связана с образованием клеточных пор и практическим отсутствием признаков апоптоза. Эти воспалительные и цитотоксиче-ские эффекты являются не только специфическими для определенных клеток, но и не воспроизводятся на аналогичных клетках, взятых от других видов животных [41, 42].
Клетки человека и кроликов проявляют высокую чувствительность к PVL, а клетки различных линий мышей или обезьян в основном резистентны к PVL, даже в случае увеличения дозы в 1000 раз. Эта высокая специфичность ответа может объясняться особенностью механизма связывания LukSPV с рецепторами С5а-компонента системы комплемента [43]. Еще один фактор вирулентности стафилококков - растворимые в феноле модулины - не обладают подобной видовой специфичностью и действуют одинаково на клетки разных видов [41]. Поэтому модели на мышах и даже обезьянах не являются адекватными для исследования вирулентности S. aureus у человека. Таким образом, для изучения PVL необходимо использовать модели на клетках человека или чувствительных животных (кролики) [34, 44].
Разрушительный эффект на легкие невозможно объяснить прямым действием PVL, потому что мощное провоспалительное и цитотокси-ческое действие напрямую направлено на грану-лоциты, моноциты и макрофаги, а не на эпителиальные или эндотелиальные клетки легких [41, 44]. Эти данные указывают на опосредованное действие PVL - через разрушение грануло-цитов, выделение протеолитических ферментов в окружающие ткани и нарушение их нормального строения.
Нейтрофилы являются первыми клетками, которые вовлекаются в воспаление в области инфекции. Они попадают в интерстиций через порозные капилляры, инфильтрируют ткань легкого и вызывают фагоцитоз во всей области воспаления, обеспечивая устойчивость против микробной или вирусной инвазии. После оп-сонизации и фагоцитирования возбудителей в фагосомы выделяется содержимое гранул - се-риновые протеазы и другие агрессивные компоненты [45, 46]. При инфекции, ассоциированной с S. aureus, выделение PVL обусловливает быструю гибель гранулоцитов путем некроза, а не апоптоза [41]. Некроз в отличие от апоптоза является неконтролируемым процессом гибели клеток, при этом активные противомикробные вещества, содержащиеся в нейтрофилах, попадают в окружающие ткани и взаимодействуют не столько с микробами, сколько с клетками человека, вызывая их гибель. Вовлечение гра-нулоцитов в тканевые повреждения подробно изучено на кроликах в модели некротической пневмонии, при этом у кроликов с нейтропенией не развивалось аналогичное поражение легочной ткани, несмотря на введение PVL непосредственно в легкие [34]. Сравнительно недавно этот механизм был воспроизведен на мышиной модели: активированные PVL и введенные в легкие человеческие нейтрофилы вызывали тяжелые повреждения легких у мышей [44].
В сыворотке, которая содержит различные ингибиторы, например а1-антитрипсин, происходит быстрая инактивация протеаз нейтрофилов. Внутри альвеол, несмотря на определенное количество ингибиторов в сурфактанте, их протективная активность может оказаться недостаточной [47]. Поэтому активные протеазы, выделяющиеся при неконтролируемой гибели нейтрофилов, способны разрушать клетки альвеол и приводить к развитию некротической пневмонии.
Роль предшествующей вирусной инфекции
Данные эпидемиологических исследований указывают на то, что условием для развития
деструктивной пневмонии является предшествующее заболевание гриппом [10, 12, 17]. Такая же связь наблюдается при описании многих отдельных случаев заболевания. Так, из 43 больных некротизирующей пневмонией предшествующий грипп был подтвержден у 12 пациентов, а у 16 больных имелись характерные симптомы гриппа [9]. Поскольку вирусная инфекция не всегда проявляется классическими признаками, указанное количество подтвержденных случаев можно рассматривать как достаточно высокое. У некоторых пациентов наблюдались нехарактерные симптомы гриппа: тошнота, рвота, диарея или признаки колита, причем в период пандемии гриппа H1N1 в 2009 г. они отмечались существенно чаще [48]. Эти симптомы также не являются характерными для классической стафилококковой пневмонии. Остается непонятным, свидетельствуют ли эти симптомы о вирусном поражении желудочно-кишечного тракта или грипп создает предпосылки к увеличению количества бактериальных заболеваний толстого кишечника, например острого аппендицита.
Вирусные факторы вирулентности влияют на исходы тяжелой пневмонии. Они динамичны и связаны с экспрессией различных вирусных белков, характерных для разных штаммов. Специфические для каждого штамма варианты факторов вирулентности, например неструктурные белки NS1 и PB1F2, способны вызывать различные клеточные реакции. Последний из них экспрессируется не у всех штаммов вирусов гриппа, но часто ассоциируется с пневмонией [49]. Предполагается, что при развитии тяжелой вторичной пневмонии после гриппа клеточные механизмы индукции апоптоза регулируются NS1, PB1F2 и белком ионных каналов M2 [50, 51]. Более того, для успешной репликации вирус гриппа способен манипулировать механизмами апоптоза и клеточной иммуномодуляции. Именно вирус гриппа вызывает тканевые повреждения, которые рассматриваются в качестве основного условия для последующего инфицирования бактериями.
Для изучения влияния предшествующего гриппа на пневмонию, вызванную S. aureus, использовались различные модели коинфекции, позволившие открыть много механизмов взаимодействия патогена с патогеном или патогена с организмом. Получены доказательства того, что взаимодействие вируса гриппа и бактерии сильнее их влияния по отдельности на развитие инфекционного процесса. Так, вирусная инфекция усиливает прикрепление бактерий к клеткам легких [52]. Некоторые штаммы S. aureus выделяют протеазы, которые высвобождают и
активируют вирусный гемагглютинин и таким образом усиливают репликацию, вирулентность и патогенность вирусов [53, 54].
В отношении преодоления защитных реакций организма была выявлена роль вируса в нарушении функции иммунной системы, создании условий для развития вторичной бактериальной инфекции легких. Одним из важнейших механизмов защиты от вирусной инфекции служит продукция T-клетками интерферона-у, который резко изменяет устойчивость организма к бактериальной инвазии за счет снижения активности альвеолярных макрофагов и натуральных киллеров [55, 56].
Еще одним важным патогенетическим фактором является усиление воспаления в легких при бактериальной суперинфекции после гриппа [57]. Хорошо известно, что вирус гриппа может стимулировать развитие активного воспалительного процесса в легких. Выделение цитокинов вызывает инфильтрацию легочной ткани иммунными клетками: нейтрофилами, моноцитами и макрофагами [58, 59]. При поражении легких вирусом гриппа происходит интенсивная стимуляция образования цитокинов, что приводит к дисрегуля-ции их выделения ("цитокиновый шторм"). Считается, что именно этим определяются крайняя степень тяжести состояния и высокая летальность пациентов с гриппом [60, 61]. При массивной инфильтрации легких иммунными клетками и суперинфекции PVL-продуцирующими штаммами S. aureus лизис иммунных клеток может рассматриваться в качестве причины обширных легочных некрозов.
Таким образом, некротизирующая пневмония является заболеванием с поражением легких, преимущественно вызванным токсином. Так как деструктивный эффект токсина возникает быстро и не усиливается под действием антибактериальной терапии, ее необходимо начинать как можно раньше для профилактики тяжелых тканевых поражений. Поэтому некротизирующая пневмония должна быть диагностирована до того, как она перейдет в септическую или деструктивную стадию. У молодых лиц с наличием характерных симптомов поражения дыхательных путей или даже не очень характерных, но быстро нарастающих симптомов, особенно при развитии одышки и лейкопении, необходимо подозревать некротизирующую пневмонию.
Большое количество стафилококков в отделяемом из трахеи позволяет подтвердить диагноз. После забора образца для микробиологического исследования необходимо немедленно начинать применение антистафилококковых препаратов в комбинации с клиндамицином (для
снижения выделения токсина). Если терапия начинается рано, то возможно быстрое излечение пациента без дальнейшего развития заболевания в легких [22].
Заключение
До настоящего времени некротизирующая пневмония рассматривается как редкое заболевание. Во многих случаях она не может быть своевременно диагностирована, так как при быстром развитии ее сложно отличить от тяжелого гриппа с ОРДС или бактериального сепсиса с неустановленным возбудителем.
В большинстве клинических наблюдений описаны пациенты молодого возраста без сопутствующей патологии. В отсутствие ранней диагностики антибактериальная терапия часто оказывается неадекватной. При достижении стадии болезни, на которой формируются обширные поражения легких с тяжелой дыхательной недостаточностью, полиорганной недостаточностью, эффективная терапия практически невозможна, что определяет высокую летальность.
Эффективных препаратов, действие которых было бы направлено специально против инфекции, патогенетически связанной с PVL, пока не разработано. Однако имеются определенные патогенетически обоснованные подходы, которые могут быть реализованы в будущем.
Список литературы
1. Tsai YF, Ku YH. Necrotizing pneumonia: a rare complication of pneumonia requiring special consideration. Current Opinion in Pulmonary Medicine 2012 May;18(3):246-52.
2. Maharaj S, Isache C, Seegobin K, Chang S, Nelson G. Necrotizing Pseudomonas aeruginosa community-acquired pneumonia: a case report and review of the literature. Case Reports in Infectious Diseases 2017;2017:1717492.
3. Mohammad N, Wan Ghazali WS. Cavitary lung lesions: melioi-dosis and pulmonary embolism causing necrotizing pneumonia. IDCases 2017 Jul;10:4-6.
4. Tiller RV, Gee JE, Lonsway DR, Gribble S, Bell SC, Jenni-son AV, Bates J, Coulter C, Hoffmaster AR, De BK. Identification of an unusual Brucella strain (BO2) from a lung biopsy in a 52 year-old patient with chronic destructive pneumonia. BMC Microbiology 2010 Jan;10:23.
5. Mattke AC, Prabhu S, Clark J, Labrom R, Burns H, Schlap-bach LJ. Lemierre's syndrome, necrotizing pneumonia and staphylococcal septic shock treated with extracorpor-eal life support. SAGE Open Medical Case Reports 2017 Aug;5:2050313X17722726. doi: 10.1177/2050313X17722726. eCollection 2017.
6. Chen J, Luo Y, Zhang S, Liang Z, Wang Y, Zhang Y, Zhou G, Jia Y, Chen L, She D. Community-acquired necrotizing pneumonia caused by methicillin-resistant Staphylococcus aureus producing Panton-Valentine leukocidin in a Chinese teenager: case report and literature review. International Journal of Infectious Diseases 2014 Sep;26:17-21.
7. Karampela I, Poulakou G, Dimopoulos G. Community acquired methicillin resistant Staphylococcus aureus pneumonia: an update for the emergency and intensive care physician. Minerva Anestesiologica 2012 Aug;78(8):930-40.
8. Kaneko J, Kamio Y. Bacterial two-component and hetero-heptameric pore-forming cytolytic toxins: structures, pore-forming mechanism, and organization of the genes. Bioscience, Biotechnology, and Biochemistry 2004 May;68(5):981-1003.
9. Löffler B, Niemann S, Ehrhardt C, Horn D, Lanckohr C, Lina G, Ludwig S, Peters G. Pathogenesis of Staphylococcus aureus necrotizing pneumonia: the role of PVL and an influenza coinfection. Expert Review of Anti-infective Therapy 2013 0ct;11(10):1041-51.
10. Gillet Y, Issartel B, Vanhems P, Fournet JC, Lina G, Bes M, Vandenesch F, Piémont Y, Brousse N, Floret D, Etienne J. Association between Staphylococcus aureus strains carrying gene for Panton-Valentine leukocidin and highly lethal necrotizing pneumonia in young immunocompetent patients. Lancet 2002 Mar;359(9308):753-9.
11. Howard LS, Sillis M, Pasteur MC, Kamath AV, Harrison BD. Microbiological profile of community-acquired pneumonia in adults over the last 20 years. Journal of Infection 2005 Feb;50(2):107-13.
12. Gillet Y, Vanhems P, Lina G, Bes M, Vandenesch F, Floret D, Etienne J. Factors predicting mortality in necrotizing community-acquired pneumonia caused by Staphylococcus aureus containing Panton-Valentine leukocidin. Clinical Infectious Diseases 2007 Aug;45(3):315-21.
13. Limbago B, Fosheim GE, Schoonover V, Crane CE, Nadle J, Petit S, Heltzel D, Ray SM, Harrison LH, Lynfield R, Dumya-ti G, Townes JM, Schaffner W, Mu Y, Fridkin SK; Active Bacterial Core surveillance MRSA Investigators. Characterization of methicillin-resistant Staphylococcus aureus isolates collected in 2005 and 2006 from patients with invasive disease: a population-based analysis. Journal of Clinical Microbiology 2009 May;47(5):1344-51.
14. Rolo J, Miragaia M, Turlej-Rogacka A, Empel J, Bouchami O, Faria NA, Tavares A, Hryniewicz W, Fluit AC, de Lencastre H; CONCORD Working Group. High genetic diversity among community-associated Staphylococcus aureus in Europe: results from a multicenter study. PLoS One 2012;7(4):e34768.
15. Sicot N, Khanafer N, Meyssonnier V, Dumitrescu O, Tristan A, Bes M, Lina G, Vandenesch F, Vanhems P, Etienne J, Gillet Y. Methicillin resistance is not a predictor of severity in community-acquired Staphylococcus aureus necrotizing pneumonia-results of a prospective observational study. Clinical Microbiology and Infection 2013 Mar;19(3):E142-8.
16. McClure JA, Zhang K. Complete genome sequence of a community-associated methicillin-resistant Staphylococcus aureus hypervirulent strain, USA300-C2406, isolated from a patient with a lethal case of necrotizing pneumonia. Genome Announcements 2017 Jun;5(22):e00461-17.
17. Lina G, Piémont Y, Godail-Gamot F, Bes M, Peter MO, Gaudu-chon V, Vandenesch F, Etienne J. Involvement of Panton-Val-entine leukocidin-producing Staphylococcus aureus in primary skin infections and pneumonia. Clinical Infectious Diseases 1999 Nov;29(5):1128-32.
18. Bubeck Wardenburg J, Bae T, Otto M, Deleo FR, Schneewind O. Poring over pores: alpha-hemolysin and Panton-Val-entine leukocidin in Staphylococcus aureus pneumonia. Nature Medicine 2007;13(12):1405-6.
19. Otto M. Basis of virulence in community-associated methicil-lin-resistant Staphylococcus aureus. Annual Review of Microbiology 2010;6:143-62.
20. Voyich JM, Otto M, Mathema B, Braughton KR, Whitney AR, Welty D, Long RD, Dorward DW, Gardner DJ, Lina G, Kreiswirth BN, DeLeo FR. Is Panton-Valentine leukocidin the major virulence determinant in community-associated me-thicillin-resistant Staphylococcus aureus disease? American Journal of Infectious Diseases 2006 Dec;194(12):1761-70.
21. Chickering HT, Park JH. Staphylococcus aureus pneumonia. JAMA 1919;72(9):617-26.
22. Rouzic N, Janvier F, Libert N, Javouhey E, Lina G, Nizou JY, Pasquier P, Stamm D, Brinquin L, Pelletier C, Vanden-esch F, Floret D, Etienne J, Gillet Y. Prompt and successful
toxin-targeting treatment of three patients with necrotizing pneumonia due to Staphylococcus aureus strains carrying the Panton-Valentine leukocidin genes. Journal of Clinical Microbiology 2010 May;48(5):1952-5.
23. Hidron AI, Low CE, Honig EG, Blumberg HM. Emergence of community-acquired meticillin-resistant Staphylococcus aureus strain USA300 as a cause of necrotising community-onset pneumonia. Lancet. Infectious Diseases 2009 Jun;9(6):384-92.
24. Diep BA, Afasizheva A, Le HN, Kajikawa O, Matute-Bello G, Tkaczyk C, Sellman B, Badiou C, Lina G, Chambers HF. Effects of linezolid on suppressing in vivo production of staphylococcal toxins and improving survival outcomes in a rabbit model of methicillin-resistant Staphylococcus aureus necrotizing pneumonia. Journal of Infectious Diseases 2013 Jun;208(1):75-82.
25. Gillet Y, Dumitrescu O, Tristan A, Dauwalder O, Javouhey E, Floret D, Vandenesch F, Etienne J, Lina G. Pragmatic management of Panton-Valentine leukocidin-associated staphylo-coccal diseases. International Journal of Antimicrobial Agents 2011 Dec;38(6):457-64.
26. Hampson FG, Hancock SW, Primhak RA. Disseminated sepsis due to a Panton-Valentine leukocidin producing strain of community acquired meticillin-resistant Staphylococcus aureus and use of intravenous immunoglobulin therapy. Archives of Disease in Childhood 2006 Feb;91(2):201.
27. Gauduchon V, Cozon G, Vandenesch F, Genestier AL, Eyssade N, Peyrol S, Etienne J, Lina G. Neutralization of Staphylo coccus aureus Panton Valentine leukocidin by intravenous immunoglobulin in vitro. Journal of Infectious Diseases 2004 Jan;189(2):346-53.
28. Rothberg MB, Haessler SD, Brown RB. Complications of viral influenza. American Journal of Medicine 2008 Apr;121(4):258-64.
29. Morens DM, Taubenberger JK, Fauci AS. Predominant role of bacterial pneumonia as a cause of death in pandemic influenza: implications for pandemic influenza preparedness. Journal of Infectious Diseases 2008 0ct;198(7):962-70.
30. Robertson L, Caley JP, Moore J. Importance of Staphylococcus aureus in pneumonia in the 1957 epidemic of influenza A. Lancet 1958 Aug;2(7040):233-6.
31. Wright J. Staphylococcal leucocidin (Neisser-Wechsberg type) and antileucociddin. Lancet 1936;230:1002-4.
32. Panton PN, Valentine FCO. Staphylococcal toxin. Lancet 1932;219(5662):506-8.
33. König B, Prévost G, König W. Composition of staphylococcal bi-component toxins determines pathophysiological reactions. Journal of Medical Microbiology 1997 Jun;46(6):479-85.
34. Diep BA, Chan L, Tattevin P, Kajikawa O, Martin TR, Ba-suino L, Mai TT, Marbach H, Braughton KR, Whitney AR, Gardner DJ, Fan X, Tseng CW, Liu GY, Badiou C, Etienne J, Lina G, Matthay MA, DeLeo FR, Chambers HF. Polymor-phonuclear leukocytes mediate Staphylococcus aureus Pan-ton-Valentine leukocidin-induced lung inflammation and injury. Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA 2010 Mar;107(12):5587-92.
35. Labandeira-Rey M, Couzon F, Boisset S, Brown EL, Bes M, Benito Y, Barbu EM, Vazquez V, Höök M, Etienne J, Vanden-esch F, Bowden MG. Staphylococcus aureus Panton-Val-entine leukocidin causes necrotizing pneumonia. Science 2007;315(5815):1130-3.
36. Bubeck Wardenburg J, Palazzolo-Ballance AM, Otto M, Schneewind O, DeLeo FR. Panton-Valentine leukocidin is not a virulence determinant in murine models of community-associated methicillin-resistant Staphylococcus aureus disease. Journal of Infectious Diseases 2008 Oct;198(8):1166-70.
37. Olsen RJ, Kobayashi SD, Ayeras AA, Ashraf M, Graves SF, Ragasa W, Humbird T, Greaver JL, Cantu C, Swain JL, Jenkins L, Blasdel T, Cagle PT, Gardner DJ, Deleo FR, Musser JM. Lack of a major role of Staphylococcus aureus Pan-ton-Valentine leukocidin in lower respiratory tract infection
in nonhuman primates. American Journal of Pathology 2010 Mar;176(3):1346-54.
38. Wilson GJ, Seo KS, Cartwright RA, Connelley T, Chuang-Smith ON, Merriman JA, Guinane CM, Park JY, Bohach GA, Schlievert PM, Morrison WI, Fitzgerald JR. A novel core genome-encoded superantigen contributes to lethality of community-associated MRSA necrotizing pneumonia. PLoS Pathogens 2011 0ct;7(10):e1002271.
39. Holzinger D, Gieldon L, Mysore V, Nippe N, Taxman DJ, Duncan JA, Broglie PM, Marketon K, Austermann J, Vogl T, Foell D, Niemann S, Peters G, Roth J, Löffler B. Staphylococcus aureus Panton-Valentine leukocidin induces an inflammatory response in human phagocytes via the NLRP3 inflammas-ome. Journal of Leukocyte Biology 2012 Nov;92(5):1069-81.
40. Perret M, Badiou C, Lina G, Burbaud S, Benito Y, Bes M, Cot-tin V, Couzon F, Juruj C, Dauwalder O, Goutagny N, Diep BA, Vandenesch F, Henry T. Cross-talk between Staphylo coccus aureus leukocidins-intoxicated macrophages and lung epithelial cells triggers chemokine secretion in an inflam-masome-dependent manner. Cellular Microbiology 2012 Jul;14(7):1019-36.
41. Löffler B, Hussain M, Grundmeier M, Brück M, Holzinger D, Varga G, Roth J, Kahl BC, Proctor RA, Peters G. Staphylo-coccus aureus Panton-Valentine leukocidin is a very potent cytotoxic factor for human neutrophils. PLoS Pathogens 2010 Jan;6(1):e1000715.
42. Szmigielski S, Prevost G, Monteil H, Colin DA, Jeljaszewicz J. Leukocidal toxins of staphylococci. Zentralblatt für Bakteriologie, Parasitenkunde, Infektionskrankheiten und Hygiene 1999;289(2):185-201.
43. Spaan A, Thomas HT, van Rooijen WJM, Perret M, Badiou C, Aerts PC, Kemmink J, de Haas CJ, van Kessel KP, Vanden-esch F, Lina G, van Strijp JA. The staphylococcal toxin Pan-ton-Valentine leukocidin targets human C5a receptors. Cell Host & Microbe 2013 May;13(5):584-94.
44. Niemann S, Ehrhardt C, Medina E, Warnking K, Tuchscherr L, Heitmann V, Ludwig S, Peters G, Löffler B. Combined action of influenza virus and Staphylococcus aureus Panton-Val-entine leukocidin provokes severe lung epithelium damage. Journal of Infectious Diseases 2012;206(7):1138-48.
45. Häger M, Cowland JB, Borregaard N. Neutrophil granules in health and disease. Journal of Internal Medicine 2010 Jul;268(1):25-34.
46. Korkmaz B, Moreau T, Gauthier F. Neutrophil elastase, proteinase 3 and cathepsin G: physicochemical properties, activity and physiopathological functions. Biochimie 2008 Feb;90(2):227-42.
47. Garcia-Verdugo I, Descamps D, Chignard M, Touqui L, Sal-lenave JM. Lung protease/anti-protease network and modulation of mucus production and surfactant activity. Biochimie
2010 Nov;92(11):1608-17.
48. Cunha BA, Pherez FM, Durie N. Swine influenza (H1N1) and acute appendicitis. Heart & Lung 2010 Nov-Dec;39(6):544-6.
49. Herold S, Ludwig S, Pleschka S, Wolff T. Apoptosis signaling in influenza virus propagation, innate host defense, and lung injury. Journal of Leukocyte Biology 2012 Jul;92(1):75-82.
50. McCullers JA. Do specific virus-bacteria pairings drive clinical outcomes of pneumonia? Clinical Microbiology and Infection 2013 Feb;19(2):113-8.
51. Iverson AR, Boyd KL, McAuley JL, Plano LR, Hart ME, McCullers JA. Influenza virus primes mice for pneumonia from Staphylococcus aureus. Journal of Infectious Diseases 2011;203(6):880-8.
52. Passariello C, Nencioni L, Sgarbanti R, Ranieri D, Torri-si MR, Ripa S, Garaci E, Palamara AT. Viral hemagglutinin is involved in promoting the internalisation of Staphylococcus aureus into human pneumocytes during influenza A H1N1 virus infection. International Journal of Medical Microbiology
2011 Feb;301(2):97-104.
53. Scheiblauer H, Reinacher M, Tashiro M, Rott R. Interactions between bacteria and influenza A virus in the development
of influenza pneumonia. Journal of Infectious Diseases 1992 Oct;166(4):783-91.
54. Tashiro M, Ciborowski P, Klenk HD, Pulverer G, Rott R. Role of Staphylococcus protease in the development of influenza pneumonia. Nature 1987 Feb;325(6104):536-7.
55. Small CL, Shaler CR, McCormick S, Jeyanathan M, Dam-janovic D, Brown EG, Arck P, Jordana M, Kaushic C, Ash-kar AA, Xing Z. Influenza infection leads to increased susceptibility to subsequent bacterial superinfection by impairing NK cell responses in the lung. Journal of Immunology 2010 Feb;184(4):2048-56.
56. Sun K, Metzger DW. Inhibition of pulmonary antibacterial defense by interferon-gamma during recovery from influenza infection. Nature Medicine 2008 May;14(5):558-64.
57. Zavitz CC, Bauer CM, Gaschler GJ, Fraser KM, Strieter RM, Hogaboam CM, Stampfli MR. Dysregulated macrophage-in-flammatory protein-2 expression drives illness in bacterial superinfection of influenza. Journal of Immunology 2010 Feb;184(4):2001-13.
58. Dessing MC, van der Sluijs KF, Florquin S, van der Poll T. Monocyte chemoattractant protein 1 contributes to an adequate immune response in influenza pneumonia. Clinical Immunology 2007;125(3):328-36.
59. Wareing MD, Lyon AB, Lu B, Gerard C, Sarawar SR. Chemok-ine expression during the development and resolution of a pulmonary leukocyte response to influenza A virus infection in mice. Journal of Leukocyte Biology 2004 Oct;76(4):886-95.
60. Bordon J, Aliberti S, Fernandez-Botran R, Uriarte SM, Rane MJ, Duvvuri P, Peyrani P, Morlacchi LC, Blasi F, Ramirez JA. Understanding the roles of cytokines and neutro-phil activity and neutrophil apoptosis in the protective versus deleterious inflammatory response in pneumonia. International Journal of Infectious Diseases 2013 Feb;17(2):e76-83.
61. Teijaro JR, Walsh KB, Cahalan S, Fremgen DM, Roberts E, Scott F, Martinborough E, Peach R, Oldstone MB, Rosen H. Endothelial cells are central orchestrators of cytokine amplification during influenza virus infection. Cell 2011 Sep;146(6):980-91.
Necrotizing Pneumonia: Pathogenesis, Clinical Presentation and Treatment
V.B. Beloborodov
The article deals with destructive or necrotizing pneumonia that is a problem of modern medicine. Necrotizing pneumonia has the following features: pathogenetic connection with influenza; pathogen - Staphylococcus aureus produces pore-forming toxin that rapidly destroys granulocytes and monocytes infiltrating lung tissue; biologically active substances from granules cause massive destruction of lung tissue. Early diagnosis and therapy play a key role in favorable outcome in such patients. The treatment includes antistaphylococcal drugs that are usually not used for community-acquired pneumonia.
Key words: necrotizing pneumonia, Staphylococcus aureus, Panton-Valentine leukocidin, influenza.
/ л ПРАКТИЧЕСКАЯ f 0 ПУЛЬМОНОЛОГИЯ
Продолжается подписка на журнал непрерывного медицинского образования
"ррйктичЕскйя пульмонология"
Журнал входит в Перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертаций на соискание ученых степеней доктора и кандидата наук.
Журнал выходит 4 раза в год. Стоимость подписки на полгода по каталогу агентства "Роспечать" - 960 руб., на один номер - 480 руб.
Подписной индекс 81166.
Продолжается подписка на научно-практический журнал
"НЕРВНЫЫЕ БОЛЕЗНИ"
Журнал входит в Перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертаций на соискание ученых степеней доктора и кандидата наук.
Журнал выходит 4 раза в год. Стоимость подписки на полгода по каталогу агентства "Роспечать" - 840 руб., на один номер - 420 руб.
Подписной индекс 81610.
J
Подписку можно оформить в любом отделении связи России и СНГ. Редакционную подписку на любой журнал издательства "Атмосфера" можно оформить на сайте http://atm-press.ru или по телефону: (495) 730-63-51
