CC BY
111
© Коллектив авторов, 2011 УДК 575.74:576.75:612
НЕКОТОРЫЕ ПОДХОДЫ К РЕШЕНИЮ ВОПРОСА О МЕХАНИЗМАХ СТАРЕНИЯ ОРГАНИЗМА ЧЕЛОВЕКА
А. Б. Ходжаян, Н. Н. Федоренко, Л. А. Краснова Ставропольская государственная медицинская академия
Накопленный к настоящему времени большой фактологический материал по общебиологической сущности старения не дает конкретного ответа на вопросы: почему стареет организм, и какие механизмы лежат в основе этого процесса. В ряде исследований предпринимается попытка построить логическую схему универсальных механизмов старения на разных уровнях организации живого - молекулярном, клеточном, тканево-органном, организменном и популяционном. Предлагаемые при этом решения проблемы старения безусловно необходимы, т.к. создают базу для многостороннего изучения процессов, происходящих при старении, и поиска средств, модифицирующих старение и продлевающих жизнь.
Если ранние теории старения носили органно-локалистический характер и сводились в основном к описанию старения в тех или иных системах органов, то, начиная с 70-х годов двадцатого столетия, ученые пытаются ответить на вопросы: почему и как возникло старение, какие механизмы лежат в основе этого процесса.
К 90-м годам прошлого века большинство исследователей стали приходить по вопросам теории старения к общим выводам.
В настоящее время все теории старения по существу можно разделить на две группы: эволюционные (или программные) и теории случайных повреждений (стохастические).
Приверженцы первой группы придерживаются мнения, что старение - это генетически запрограммированный процесс. Он развился в ходе эволюции из-за некоторых преимуществ, которые оно даёт популяциям организмов [9]. В пользу генетической запрограммированности старения говорит группа наследственных заболеваний - прогерий, для которых характерно ускоренное старение, их основной нозологический признак. Генетическая обусловленность прогерий -это факт, который подтолкнул учёных к поиску генов, ответственных за процессы старения.
Было предположено существование плейотропных генов, которые проявляют разный эффект в разные периоды онтогенеза: будучи полезными в молодом возрасте, когда эффект естественного отбора сильнее, они вредят позднее, когда эффект естественного
Ходжаян Анна Борисовна, доктор медицинских наук, профессор, проректор по учебной работе Ставропольской государственной медицинской академии, заведующая кафедрой биологии с экологией СтГМА, тел.: (8652)353442; e-mail: [email protected].
Федоренко Нелли Никитична, кандидат медицинских наук, доцент кафедры биологии с экологией Ставропольской государственной медицинской академии, тел.: (8652)353442; e-mail: [email protected].
Краснова Лариса Александровна, кандидат медицинских наук, доцент кафедры биологии с экологией Ставропольской государственной медицинской академии, тел.: (8652)353442; e-mail: [email protected].
отбора слабый. Эта гипотеза получила название антагонистической плейотропии [11].
В 60-70-х годах прошлого столетия В.В. Фроль-кис, поддерживая широко распространенное мнение о генетической запрограммированности старости и смерти, указывал, что возрастное развитие и продолжительность жизни определяются балансом двух процессов: разрушительным процессом - старением и процессом антистарения - витауктом. Кроме того, В.В. Фролькис является автором генорегуляторной гипотезы [6], согласно которой первичными механизмами старения являются нарушения в работе регуляторных генов, управляющих экспрессией структурных генов. Это может привести не только к изменению соотношения синтезируемых белков, но и к активации ранее не работавших генов, появлению ранее не синтезировавшихся белков, и в итоге - к старению и гибели клеток. В зависимости от активации или подавления функций тех или иных генов будет развиваться тот или иной синдром старения, та или иная патология.
Одной из ранних гипотез клеточного старения является гипотеза Л. Хейфлика, который показал, что даже в идеальных условиях культивирования фибробласты эмбриона человека способны делиться ограниченное число раз (50±10). Последняя стадия жизни клеток в культуре была уподоблена клеточному старению, а сам феномен получил название по имени автора «предел Хейфлика». Последний наследуется и не зависит от условий культивирования клеток [7].
По мнению В.П. Скулачёва, старение организма -особая биологическая функция, в основе которой лежит запрограммирование гибели клеток - апоптоз. Организм при этом избавляется от частей, чтобы сохранить целое. Каждая клетка, пройдя свой жизненный цикл, должна отмереть и её место занять новая. Самоликвидации подвергаются и митохондрии (ми-топтоз). Это происходит, если в митохондриях образуется слишком много свободных радикалов. Когда количество погибших митохондрий становится слишком большим, продукты их распада отравляют клетки, вызывая апоптоз. Старение - результат того, что в организме гибнет больше клеток, чем появляется в процессе деления. Отмирающие клетки замещаются соединительной тканью [5].
Для объяснения феномена Хейфлика была предложена гипотеза маргинотомии [2], согласно которой в соматических клетках при каждой репликации, предшествующей делению, недореплицируются концы хромосом - теломеры из-за особенностей работы фермента репликации (ДНК-полимеразы). В результате постоянного укорочения хромосом при каждом митозе недорепликация захватывает области, значимые для выживания клеток, что приводит к их гибели и старению организма.
Позднее была разработана редусомная гипотеза старения, являющаяся в некотором отношении преемницей теории маргинотомии [3,4]. Согласно ре-дусомной гипотезе, ключевым субстратом старения служат некие, в настоящее время ещё не найденные
и ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ. ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
частицы - редусомы. Редусомы представляют собой линейную копию сегмента хромосомы ДНК (рудомера) с белками и располагаются в хромосомах в определенных гнездах.
В редусомной модели в отличие от теории маргинотомии укорочение теломерных участков ДНК происходит не только за счет недорепликации ДНК делящихся клетках, но и благодаря иному процессу, который был назван скраптингом. Последний, в отличие от маргинотомии, обеспечивает уменьшение длины ДНК в постмитотических, т.е. неделящихся, клетках (например, нейронах головного мозга). При этом скраптинг в некоторых условиях может суммироваться с репликативным укорочением ДНК в делящихся клетках.
Согласно теории маргинотомии, продолжительность жизни организма предположительно пропорциональна длине теломер хромосом. Однако такой взгляд противоречил фактам, когда продолжительность жизни некоторых животных, имеющих более длинные те-ломеры (например, соматические клетки мышей), оказывалась намного короче, чем у человека.
Организм после достижения зрелости, согласно редусомной гипотезе, стареет благодаря событиям, начинающимся с укорочения участков ДНК, входящей в состав редусомы. При этом редусома способна самостоятельно реплицироваться благодаря наличию собственного сайта начала репликации. Поскольку редусома не имеет собственной центромеры, она разделяет со своей хромосомой её «митотическую судьбу». Предполагается, что существует особая разновидность редусом, которые контролируют биологическое время старения через нейроны головного мозга. Такие редусомы, названные хроносомами, локализуются в неделящихся нейроэндокринных клетках мозга. Их скраптинг запускается кратковременными гормональными импульсами, которые возникают с определённой периодичностью в виде следующих друг за другом гормональных импульсов в соответствии с особыми биологическими Т-ритмами, участвующими в управлении биологическим временем (темпоральная функция). Эти ритмы носят инфрадианный характер, и клетки-мишени отвечают неслучайными колебаниями, что сопровождается избирательной стимуляцией транскрипции генов в хрономерах. Предполагается, что в качестве гормонов Т-ритмов используется гормон роста и инсулиноподобный фактор роста.
Редусомы, находящиеся в соматических клетках разных тканей (за исключением хроносом), называются принтосомами. Механизм укорочения их принтомер, в отличие от хрономерного скраптинга, стимулируется не упорядоченными Т-сигналами, а случайными (стохастическими) стрессовыми условиями. В итоге могут ускоренно стареть как делящиеся, так и неделящиеся клетки. При этом в первом случае эффект скраптинга суммируется с недорепликацией ДНК.
Убыль редусомной ДНК за счет недорепликации или скраптинга не вызывает каких-либо физиологических последствий до момента полного исчезновения концевых участков - акромер, а до этих пор биологическое время сохраняется прежним. Но вслед за резким уменьшением акромерной ДНК ближний ген подвергается нуклеазному разрушению. При этом процесс укорочения временно прекращается, и очередной акромероподобный спейсер трансформируется в новую акромеру. Убыль редусомных генов ведёт к уменьшению транскрибируемых генов и к последующим изменениям транскрипции генов в хромосомах. Такого рода ступенчатые изменения необходимы для регуляции развития организма. Од-
нако продолжающееся уменьшение генного резерва редусом в конечном счёте заканчивается старением клеток и их гибелью.
А.М. Оловников, автор редусомной гипотезы старения, признает, что могут существовать иные, нере-дусомные механизмы старения, развития организма и дифференцировки [4]. Например, без участия принтомер может осуществляться апоптоз (самоубийство клеток), достижение клетками компетентности за счет гормональной регуляции, поддержание клеточной специализации белками-регуляторами и др. При этом не исключается роль теломер в возрастной патологии. Укорочение теломер в некоторых случаях предположительно может сказываться на работе редусом, расположенных в субтеломерных участках хромосом.
Учитывая тот факт, что прокариоты, имеющие кольцевидную форму хромосом и плазмид, лишены теломер, с позиций теории маргинотомии, они не должны стареть. Однако это не так. Бактерии, например, стареют, накапливая продукты окислительного повреждения белков.
Это говорит в пользу того, что старение, будучи универсальным свойством живого, может иметь другие механизмы, кроме редусомного.
В общих чертах, не возражая против участия в старении гипотетических хрономер и Т-ритмов, белорусский генетик О.В. Квитко считает, что одной из важных проблем, которые следует решить, является межвидовая вариация продолжительности жизни: дольше живут наиболее сложные и совершенные организмы [1]. Он полагает, что представители со сложной организацией мозга, его большой регуляторной ёмкостью имеют больше шансов на долгожительство. Чем сложнее и совершеннее мозг, тем протяженнее соответствующие биоритмы, тем длиннее период развития и более продолжительна жизнь. Для продления жизни представляется более перспективным не искусственное удлинение ДНК хромосом в клетках мозга, а воздействие на работу нейроэндокринных биоритмов, регулирующих скраптинг. Анализируя редусомную гипотезу, О.В. Квитко считает необходимым дополнить её двумя идеями [1].
Первая - для существенного продления жизни потребуется замедлить не только укорочение хрономер, но и принтомер. Согласно редусомной гипотезе, в отличие от хрономерных генов принтомерный резерв в клетках в течение жизни не успевает исчерпаться настолько, чтобы существенно снизились возможности принтомерной регуляции хромосомных генов. Если удается резко замедлить сокращение хрономер, жизнь станет длиннее, а продолжающаяся утрата принтомерного генного ресурса окажется источником старения.
Вторая идея состоит в том, что утрата редусомной ДНК по принципу скраптинга может иметь место вне зависимости от гормональных инфрадианных Т-ритмов, которые в норме инициируют укорочение хрономер в мозге. Так, согласно существующей гипотезе, к укорочению хрономер и принтомер может приводить, видимо, сильный постоянный стресс, вызывающий стохастические колебания нейроэндокринных процессов в тот период онтогенеза, когда уже должны затухать Т-ритмы [4]. При этом, возможно, могут включаться другие нейроэндокринные ритмы, которые не связаны с управлением физического развития. Тогда для продления жизни могут потребоваться механизмы блокировки стохастической утраты регулярных ресурсов, в том числе и резервов гипотетических генов в хромосомах нейроэндокринных клеток.
Хотя редусомная гипотеза требует дополнительных доказательств, она, безусловно, является перспективной и заслуживает особого внимания в решении вопросов о механизмах старения организма.
Из группы гипотез (теорий) стохастического старения можно упомянуть следующие:
- соматических мутаций;
- катастроф и ошибок;
- мутаций ДНК и нарушения репарации;
- конформационных нарушений белков и ферментов;
- химических перекрестных сшивок макромолекул;
- износа и повреждений организма в течение жизни и др.
Все они, безусловно, заслуживают внимания, поскольку являются в той или иной степени ключом в поиске средств к замедлению старения и продлению жизни, но не раскрывают основных механизмов старения.
Заключение. В данной работе нами не преследовалась цель дать более или менее полный анализ литературы по теориям старения, а лишь обратить внимание на наиболее перспективные варианты гипотез, которые могут служить исходной парадигмой в решении этой очнь важной проблемы.
Литература
1. Квитко, О.В. Что остается непонятным в старении, если будут открыты редусомы / О.В. Квитко // Цитология. - 2004. - Т.5, № 7. - С. 666672.
2. Оловников, А.М. Принципы маргинотомии в матричном ситнезе полинуклеотидов / А.М. Олов-
НЕКОТОРЫЕ ПОДХОДЫ
К РЕШЕНИЮ ВОПРОСА О МЕХАНИЗМАХ
СТАРЕНИЯ ОРГАНИЗМА ЧЕЛОВЕКА
А. Б. ХОДЖАЯН, Н. Н. ФЕДОРЕНКО,
Л. А. КРАСНОВА
Представлена краткая характеристика наиболее интересных современных гипотез о механизмах старения, которые могут служить плацдармом в поиске новых подходов в изучении этой проблемы.
Ключевые слова: старение, механизмы, гипотезы
ников // Докл. АНСССР - 1971. - Т. 201. - С. 14961499.
3. Оловников, А.М. Редусомная гипотеза старения и контроля биологического времени в индивидуальном развитии / А.М. Оловников // Биохимия. - 2003. - Т. 68. - С. 7-41.
4. Оловников, А.М. Редусомное старение: комментарии / А.М. Оловников // Успехи геронтологии. - 2003. - Т. 12. - С. 28-45.
5. Скулачев, В.П. Старение организма - особая биологическая функция, а не результат поломки сложной живой системы: биохимическое обоснование концепции Вейсмана / В.П. Скулачев // Биохимия. - 1997. - Т. 62. - С. 13691399.
6. Фролькис, В.В. Регулирование, приспособление и старение / В.В. Фролькис // Ленинград: Наука, 1970. - С. 432.
7. Хейфлик, Л. Клеточные основы старения человека / Л. Хейфлик // Пер. с англ.- В кн.: Молекулы и клетки. - Москва, 1982. - Вып. 7. - С. 134148.
8. Хансон, К.П. Роль апоптоза в старении и возрастной патологии / К.П. Хансон // Успехи геронтологии. - 1999. - Т. 3. - С. 103-110.
9. Medawar, P. An Unsolveol Problem of Biology / P Medawar. - London, 1952. - 24 p.
10. Olovnikov, A.M. A theory of marginotomy / A.M. Olovnikov // J. Theor. Biol. - 1973. - Vol. 41. -Р 181-190.
11. Williams, G.C. Pleiotropy, natural selection and the evolution of senescence / G.C. Williams // Evolution. - 1957. - Vol. 11. - Р 398-411.
APPROACHES TO THE PROBLEM
OF THE HUMAN ORGANISM
AGING MECHANISMS
HODZHAYAN A. B., FEDORENKO N.
N.,KRASNOVA L. A.
Brief characteristic of the most interesting modern hypotheses of senescence mechanisms which could be a basis for the new approaches to this problem is represented.
Key words: senescence, mechanisms, hypotheses
© В. В. Рубин, Е. Е. Урвачёва, 2011 УДК 616.69-008.1-02:616.681-008.64]- 08
ВОССТАНОВИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ ЭРЕКТИЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ ПРИ МЕТАБОЛИЧЕСКОМ СИНДРОМЕ НА ЖЕЛЕЗНОВОДСКОМ КУРОРТЕ
В. В. Рубин1, Е. Е. Урвачёва2
1 Пятигорский государственный НИИ курортологии
2 Санаторий «Солнечный», Кисловодск
Зректильная дисфункция (ЭД) - неспособность достигать или поддерживать эрекцию, достаточную для проведения полового акта [6]. Эрекция требует соподчиненной координации многих регуляторных систем, включая гормональные, нейрогенные, сосудистые и миогенные факторы. Специфическая дисфункция мужского
Рубин Вячеслав Вадимович, заведующий отделом восстановительной урологии Пятигорского государственного НИИ курортологии; тел.: 8(87932)43034, 89054472988; e-mail: [email protected].
Урвачева Екатерина Евгеньевна, доктор медицинских наук, заведующая гинекологическим отделением ООО санаторий «Солнечный», г. Кисловодск; тел.: 89054473858.
