CC BY
100© ЧЕРДАНЦЕВ Д.В.
НЕКОТОРЫЕ ОСОБЕННОСТИ ПАТОГЕНЕЗА СИНДРОМА СИСТЕМНОГО ВОСПАЛИТЕЛЬНОГО ОТВЕТА
У БОЛЬНЫХ ОСТРЫМ ПАНКРЕАТИТОМ
щ
VA^
Д.В. Черданцев, д.м.н., проф.
ГОУ ВПО "Красноярский государственный медицинский университет имени профессора В.Ф.Войно-
Ясенецкого Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации", г Красноярск; ФГУЗ "Клиническая больница №51 Федерального медико-биологического агентства",
г.Железногорск Красноярского края
660022, Россия, Красноярск, ул. Партизана Железняка - 1, ГОУ ВПО КрасГМА Росздрава, E-mail [email protected]
662990, Россия, Красноярский край, г.Железногорск, ул. Кирова-5, ФГУЗ "КБ №51 ФМБА России", E-mail [email protected]
Резюме: в лекции рассмотрены вопросы патогенеза синдрома системной воспалительной реакции у больных острым панкреатитом с учетом роли различных патогенетических механизмов. Особое внимание уделено гуморальным реакциям, окислительному стрессу, системе оксида азота и микроциркуляторным нарушениям.
Ключевые слова: острый панкреатит, патогенез, синдром системного воспалительного ответа, окислительный стресс
Введение. В последние годы на основании клинических и экспериментальных данных установлены важные особенности патофизиологии острого панкреатита, приводящие к развитию локальной и системной воспалительной реакции. При деструктивных формах острого панкреатита синдром системной воспалительной реакции носит универсальный фазовый характер, что обусловлено продукцией однотипных провоспали-тельных медиаторов, цитокинов, вазоактивных субстанций, активацией процессов свободнорадикально-го окисления в ответ на абактериальную деструкцию или развитие инфекции в очагах некроза.
Дефиниция синдрома системной воспалительной реакции (Systemic Inflammation Response Syndrome) было предложено в 1991 г R.Bone. Это патологическое состояние, обусловленное одной из форм хирургической инфекции или альтерацией тканей неинфекционной природы (травмой, деструктивным панкреатитом, ожогом, ишемией, аутоиммунным повреждением) и характеризующееся (но не ограничивающееся) наличием более чем одного из четырех клинических признаков: температура тела выше 380 С либо ниже 360 С; тахикардия свыше 90 ударов в минуту, тахипноэ свыше 20 дыханий в минуту (при ИВЛ рСО2 меньше 32 мм.рт.ст.); количество лейкоцитов выше 12х109/л либо ниже 4х109/л или количество незрелых форм превышает 10%.
Этиопатогенез. Ферментативная теория патогенеза острого панкреатита не объясняет всех особенностей формирования некроза в поджелудочной железе и развития синдрома системной воспалительной реакции (ССВР). Большинство исследователей сходятся во мнении, что ферментативный каскад - это
лишь пусковое звено в развитии местных и системных воспалительных реакций. Общая картина заболевания обусловлена патологическими процессами, происходящими в основных системах обеспечения гомеостаза - иммунной, окислительно-восстановительной и системы поддержания агрегатного состояния крови. Необходимо отметить, что все три системы тесно взаимосвязаны и способны оказывать воздействие друг на друга и на эффекторные органы.
Формирующийся панкреонекроз приводит к генерализации воспалительного процесса во многом благодаря активации пула провоспалительных цитокинов. Цитокины - это растворимые пептиды, выполняющие функции медиаторов иммунной системы и обеспечивающие клеточные кооперации, позитивную и негативную иммунорегуляцию. Спектр действия цитокинов чрезвычайно широк. Они участвуют в созревании клеток, воспалении, коммуникации, в иммунном ответе, способствуют распознаванию антигенов, экспрессии молекул адгезии, являются хемо-таксическими факторами. Характеризуются локальностью действия, коротким периодом жизни, полифункциональностью. Цитокины условно делятся на группы: интерлейкины (ИЛ), интерфероны (ИФН), факторы некроза опухоли (ФНО), колониестимулиру-ющие факторы (КСФ), хемокины. В зависимости от участия в процессах воспаления различают провос-палительные цитокины (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-а, фактор активации тромбоцитов) и противовоспалительные цитокины (ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ 13).
Цитокины, участвующие в патогенезе острого панкреатита, вырабатываются как в поджелудочной железе, так и в других органах (печень, селезенка,
легкие). Панкреатическая продукция предшествует внепанкреатической. Выработка цитокинов не зависит от этиологии острого панкреатита, происходит их накопление в ткани поджелудочной железы в токсических концентрациях. Секреция предшествует гистологическим изменениям. Активность цитокинов в тканях коррелирует с тяжестью течения заболевания.
Внутрипанкреатическая активация ферментов приводит как к непосредственной гибели ацинарной клетки, так и к запуску механизмов местного воспаления, индуцирующего внутри и внепанкреатическую продукцию первичных воспалительных медиаторов (ИЛ-1, ФНО-а). Продукция ИЛ-1 и ФНО-а находится под контролем ряда регуляторных механизмов и их выявление в биологических жидкостях возможно лишь на протяжении незначительного периода. Длительное присутствие указанных цитокинов в кровеносном русле при остром панкреатите указывает на неблагоприятный прогноз заболевания. Многочисленными экспериментальными исследованиями доказана связь уровня первичных провоспалительных цитокинов с выраженностью местной и системной воспалительной реакции.
Первичные цитокины запускают секрецию вторичных и третичных медиаторов, участвующих в развитии процесса деструкции органа и возникновении экстрапанкреатических нарушений. По данным многих исследователей определение сывороточного уровня ИЛ-6 и ИЛ-8 в дебюте острого панкреатита имеет большое значение для определения тяжести и прогноза заболевания. ИЛ-6 индуцирует продукцию белков острой фазы (С-реактивный белок, С3-компо-нент комплемента, фибриноген, а2-макроглобулин, церулоплазмин, а1-антитрипсин). С-реактивный белок и С3-компонент комплемента осуществляют оп-сонизацию погибших клеток и активируют фагоцитоз. ИЛ-8 выступает в роли мощного хемоаттрактанта в отношении полиморфно-ядерных лейкоцитов.
Особую роль в цепи взаимодействий и эффектов медиаторов воспаления играет фактор активации тромбоцитов (ФАТ). Помимо индукции дегрануляции тромбоцитов и лейкоцитов ФАТ обладает выраженным вазодилятирующим воздействием, что приводит к нарушениям периферической и центральной гемодинамики.
Срыв компенсации гуморальных механизмов регуляции защитных функций организма приводит к развитию окислительного стресса. Окислительный стресс - это состояние, сопровождающееся образованием избыточного количества свободных радикалов, накоплением продуктов окислительного повреждения макромолекул в клетке на фоне депрессии и истощения естественных антиоксидантных систем.
Установлено, что для острого панкреатита характерна значительная активация свободнорадикаль-ных процессов, как в паренхиме железы, так и в организме в целом. Некоторые авторы относят острый панкреатит к так называемым свободнорадикальным болезням, подчеркивая, тем самым, высокую значимость окислительных процессов в патогенезе заболевания. До настоящего времени ведутся дискуссии о том, какой из механизмов играет ведущую роль в
повреждении паренхимы железы - ферментативный или свободнорадикальный. В работе В.В.Шабанова с соавт. (2002) показано, что уже через 15 минут после создания модели экспериментального панкреатита в паренхиме железы резко возрастает активность супероксиддисмутазы. Содержание в ткани железы малонового диальдегида не превышало нормальных значений. Этот факт свидетельствует о том, что мощность антиоксидантных механизмов на ранних стадиях развития острого панкреатита достаточна для того, чтобы защитить клетку от образования вторичных радикалов. Но, возможно, что образовавшиеся активные формы кислорода успевают сыграть роль триггера, запускающего каскад реакций воспалительного ответа и внутриклеточной активации трипсиноге-на. Не вызывает сомнений факт, что окислительный стресс является важной составляющей синдрома системной воспалительной реакции при остром панкреатите.
Основными активными формами кислорода (АФК), генерируемыми в живых организмах, являются супероксидный радикал, гидроксильный радикал, пероксид водорода, оксид азота, пероксинитрит, ги-похлорная кислота и синглетный кислород. Необходимо подчеркнуть, что все АФК являются компонентами нормального клеточного метаболизма и выполняют определенные биологические функции. Посредством окислительных реакций происходит синтез эй-козаноидных гормонов (простаноидов и лейкотрие-нов), АФК необходимы для реализации иммунной защиты. Патологические последствия возникают при чрезмерном накоплении АФК. Окислительный стресс приводит к повреждению наиболее важных полимеров - нуклеиновых кислот, белков и липидов. Окислительная модификация белков, вызванная АФК, не только изменяет аминокислотные остатки, но и нарушает третичную структуру, вызывает денатурацию и агрегацию. В результате изменяется или исчезает многообразная функциональная активность белков: ферментативная, регуляторная, участие в матричных синтезах, транспорт ионов и липидов.
Подробно изучено действие активных форм кислорода на липиды. Наиболее активным процессом, идущим на поверхности клеточных мембран, является перекисное окисление липидов (ПОЛ). Это сложный, зависящий от многих факторов процесс, который заключается во взаимодействии активных кислородных частиц с ацильными остатками липидов мембраны, липопротеинами различной плотности и свободными ненасыщенными жирными кислотами, присутствующими в клетке в свободном состоянии.
Биологическая значимость процессов ПОЛ проявляется в обновлении состава и поддержании свойств биомембран, регуляции их проницаемости, активности мембрансвязанных ферментов, участии в энергетических процессах, клеточном делении, синтезе биологически активных веществ. Через стадию перекисных производных ненасыщенных жирных кислот осуществляется синтез простагландинов и лей-котриенов, а тромбоксаны, оказывающие мощное влияние на адгезивно-агрегационные свойства форменных элементов крови и микроциркуляцию,
сами являются гидроперекисями. Образование гидроперекиси холестерина - одно из звеньев синтеза некоторых стероидных гормонов, в частности прогестерона.
Реакции инициации ПОЛ осуществляются путем взаимодействия АФК с полиненасыщенными жирными кислотами (ПНЖК) гидрофобной части мембран. Это сложный многостадийный процесс, которому присуще образование большого количества токсических промежуточных продуктов. ПОЛ приводит к уменьшению количества жидких гидрофобных липидов в бислойных участках, вследствие этого увеличивается вязкость мембран. Появление поперечных межмолекулярных сшивок и возрастание количества упорядоченных липидов ведет к ограничению подвижности в бислое, также происходит увеличение отрицательного заряда на поверхности мембран, обусловленное появлением вторичных продуктов ПОЛ, содержащих карбоксильные и карбонильные группы. Следствием этих изменений является нарушение барьерных свойств, проницаемости, гормон-рецептор-ных взаимодействий, трансдукции сигналов в клетку.
Доказано накопление токсических концентраций конечных продуктов перекисного окисления липидов в паренхиме железы и в крови больных острым панкреатитом. Интенсификация свободнорадикаль-ных процессов окисления липидов приводит к инактивации мембранных ферментов, повышению проницаемости клеточных мембран с последующей потерей их барьерной функции и развитием ионного дисбаланса. Дальнейшее прогрессирование процесса приводит к интрацеллюлярному отеку, гибели субклеточных органелл и клетки в целом. Деструкция биологических мембран способствует поступлению во внутренние среды организма высокотоксичных продуктов нарушенного клеточного метаболизма, способствующих нарастанию панкреатогенного эндоток-сикоза.
Своеобразным буфером, препятствующим окислительной деструкции белков, ДНК и переходу ПОЛ из физиологического в патологическое, является многокомпонентная, саморегулирующаяся система антиок-сидантной защиты (АОЗ). В состав системы АОЗ входят ряд специализированных ферментов, проявляющих специфичность в отношении определенных АФК, и низкомолекулярные биоантиоксиданты.
Первую линию ферментативной антиоксидант-ной защиты обеспечивает супероксиддисмутаза (СОД), которая восстанавливает супероксидный анион-радикал до пероксида водорода. На второй линии действуют селеновая глутатионпероксидаза (ГП) и каталаза, которые способны восстанавливать перок-сид водорода и органические гидропероксиды свободных жирных кислот нуклеотидов, нуклеиновых кислот и, вероятно, белков. Третья линия представлена глутатион^-трансферазой (^Т), участвующей в де-токсикации вторичных продуктов окислительной модификации.
К гидрофильным скэвенджерам радикалов относятся восстановленный глутатион (^Н), аскорбат, урат, тиолы (цистеин, эрготионеин). В неферментативной АОС особую роль играет восстановленный глу-
татион. ^Н способен в прямой реакции восстанавливать АФК, функционирует на всех трех линиях ферментативной защиты, глутатион-зависимые ферменты работают во всех частях клетки. Липофильные перехватчики радикалов - это токоферолы, флавонои-ды, каротиноиды, убихиноны, билирубин. Чаще липофильные антиоксиданты связаны с клеточной мембраной и играют важную роль в механизмах мембра-нопротекции.
Неотъемлемыми компонентами антиоксидан-тной системы АОС являются ферменты, осуществляющие восстановление окисленных низкомолекулярных биоантиоксидантов (глутатионредуктаза) или участвующие в поддержании в функционально активном состоянии белковых тиолов (тиоредоксинредук-таза). А также ферменты, участвующие в поддержании внутриклеточного стационарного уровня восстановительных эквивалентов - глюкозо-6-фосфатде-гидрогеназа, катализирующая образование НАДФН в пентозофосфатном пути окисления глюкозы. Кроме ферментов в клетке функционируют антиоксидан-тные белки: церулоплазмин, альбумин, ферритин, трансферрин, лактоферрин, участвующие в хранении, транспорте или обезвреживании ионов металлов переменной валентности.
Компоненты АОС расположены как внутри клетки, так и экстрацеллюлярно. Клеточная АОС представлена семейством супероксиддисмутаз, глутатионпе-роксидаз и глутатион^-трансфераз, а также глутати-онредуктазой, идентифицированных в цитоплазме, митохондриях и ядре. Каталаза локализована в перок-сисомах и цитоплазме.
Состав внутриклеточных низкомолекулярных антиоксидантов достаточно обширен: восстановленный глутатион и аскорбиновая кислота находятся в водной фазе клетки, защищая компоненты цитозоля и матрикса митохондрий, токоферолы и каротиноиды - плазматическую и внутриклеточные мембраны.
АФК постоянно генерируются в водной фазе плазмы крови и других биологических жидкостей. Супероксидный анион-радикал и пероксид водорода могут образовываться ферментами активированных фагоцитирующих клеток, в продукцию супероксида вовлечен сосудистый эндотелий. Активированные нейтрофилы при участии миелопероксидазы генерируют внеклеточный гипохлорит.
Защита ферментов и белков, в частности липоп-ротеинов, присутствующих в плазме крови, осуществляется внеклеточной АОС. Эта антиоксидантная система, как и клеточная, характеризуется наличием антиоксидантных ферментов и низкомолекулярных биоантиоксидантов. Компоненты экстрацеллюлярной АОС присутствуют не только в плазме крови, но и в межклеточной, спинномозговой, синовиальной жидкостях и лимфе.
К высокомолекулярным соединениям, содержащимся в плазме крови и обладающим антиоксидан-тной активностью, относятся экстрацеллюлярная СОД, каталаза и ГП, альбумины, церулоплазмин, трансферрин, лактоферрин, ферритин, гаптоглобин и гемопексин (белок, связывающий гем). Главными защитными системами в плазме являются антиокси-
дантные белки, связывающие ионы металлов переменной валентности с образованием конъюгированных форм, которые не могут стимулировать продолжение свободнорадикального каскада. Известно, что церу-лоплазмин, обладающий ферроксидазной активностью, ингибирует Fe^-зависимое ПОЛ и образование гидроксильного радикала из пероксида водорода. ЦП считается основным антиоксидантом плазмы крови. Поскольку ЦП неспецифически связывает Cu2+, он тормозит также Cu^-стимулируемое образование АФК.
К внеклеточной неферментативной АОС в настоящее время относят ураты и билирубин - метаболиты, образующиеся при расщеплении пуриновых нуклеотидов и гема, а также витамины С, Е и А (каротины), поступающие в организм с пищей.
Компоненты АОС работают в комплексе, целесообразность существования таких взаимопревращений заключается в необходимости динамичной и надежной регуляции редокс-гомеостаза в клетке.
Обращает внимание односторонний методологический подход к изучению проблемы окислительного стресса в экспериментальной и клинической панкреатологии. Об уровне редокс-процессов судят по концентрации конечных продуктов ПОЛ - диеновых конъюгатов (ДК), малонового диальдегида (МДА), оснований Шиффа (ОШ). Накопление избыточных концентраций указанных соединений говорит о декомпенсации антиоксидантной защитной системы. С точки зрения клинициста большую актуальность представляет решение вопроса о том, несостоятельность какого из звеньев антиоксидантной защиты становится причиной развития окислительного стресса. Единичные работы посвящены изучению количественных характеристик компонентов АОС при различной тяжести течения заболевания. Последнее обстоятельство является причиной того, что клиницист не в состоянии оценить выраженность окислительного стресса и применить в лечении заболевания методы, воздействующие на активность свободнорадикальных реакций.
Оксид азота сочетает в себе свойства свободного радикала и одного из универсальных регуляторов клеточного метаболизма. Уникальные свойства этой молекулы побудили более подробно рассмотреть физиологические и токсические эффекты окиси азота.
В физиологических условиях оксид азота синтезируется из аминокислоты L-аргинина синтазой окиси азота (NOS). Главной мишенью для оксида азота служит растворимая гуанилатциклаза. Последняя содержит гем, который является рецептором к оксиду азота. Связывание оксида азота с группой гема индуцирует активацию растворимой гуанилатцикла-зы, что сопровождается усилением биосинтеза циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ). В настоящее время идентифицированы 3 формы NOS: эндо-телиальная, нейрональная, макрофагальная. Принято выделять также кальций-зависимую или конституциональную (с-NOS) и кальций-независимую или индуцированную (i-NOS) ситазы окиси азота. Первая содержится а клетках сосудов эндотелия, нитридер-гических нейронах. Индуцибельная NOS появляется в клетках только после индукции бактериальными токсинами, провоспалительными цитокинами, оксидан-
тами. В клетках, находящихся в покое, i-NOS не определяется, но после индукции появляется в мышечных клетках сосудистой стенки, сердца, матки, желудочно-кишечного тракта, купферовских клетках, гепато-цитах. Оксид азота секретируется с-NOS дискретно и в малых количествах, i-NOS секретирует оксид азота непрерывно в количествах в 1000 раз превышающих регуляторные величины. Оксид азота необратимо ингибируется реакцией с гемоглобином в просвете кровеносного сосуда и супероксидным радикалом в стенке кровеносного сосуда. Взаимодействие оксида азота с кислородом сопровождается образованием стабильных конечных продуктов - нитрита и нитрата, которые являются основными маркерами уровня оксида азота в крови.
Молекула оксида азота обладает всеми свойствами, присущими классическим мессенджерам: быстро продуцируется, легко диффундирует через клеточные мембраны, действует в весьма низких концентрациях, после прекращения действия внешнего сигнала быстро разрушается до конечных неорганических метаболитов.
В гладкомышечных клетках через систему цГМФ окись азота снижает концентрацию внутриклеточного кальция, что приводит к расслаблению клетки и вазодилятации. Вазодилятация - это один из наиболее изученных регуляторных эффектов окиси азота. Кроме расширения сосудов микроциркуляции с оксидом азота связаны регуляция секреции инсулина, почечной фильтрации, репаративных процессов в тканях, моторики и слизеобразования в тонкой кишке, поддержания жидкого агрегатного состояния крови.
Высокие концентрации окиси азота не реализуют свой эффект через цГМФ. Окись азота соединяется с супероксидным радикалом с образованием пероксинитрита. Пероксинитрит чрезвычайно токсичен, является сильным оксидантом, способным модифицировать клеточные мембраны, белки и ДНК. Доказано, что пероксинитрит обладает прямым повреждающим действием на паренхиму поджелудочной железы.
Интенсивная и длительная продукция оксида азота приводит к устойчивой вазодилятации, генерализованному повреждению эндотелия сосудов микроциркуляции, тромбообразованию, подавлению перистальтики кишечника, развитию респираторного дистресс-синдрома взрослых.
Патогенетически значимый уровень реализации патологических эффектов панкреатогенных токсинов, цитокинов, свободных радикалов - это система микроциркуляции. Именно патология микроциркуляции приводит к прогрессированию и генерализации воспалительного процесса в поджелудочной железе и в отдаленных органах. Для эффективного функционирования микроциркуляции имеют значение несколько факторов - это сердечный выброс, базальный тонус сосудов микроциркуляции, реологические свойства крови, состояние плазменных протеолитических систем. При тяжелых формах острого панкреатита возможно развитие нарушений на каждом из представленных уровней.
Значительная роль в развитии недостаточнос-
ти микроциркуляции принадлежит диссеминирован-ному внутрисосудистому свертыванию крови (ДВС). По определению З.С.Баркагана (1997 г) ДВС-синд-ром - это широко распространенный в клинической практике общепатологический процесс, характеризующийся диссеминированным свертыванием крови, агрегацией клеток и блокадой микроциркуляции в жизненно важных органах, развитием их тяжелой дисфункции (синдром полиорганной недостаточности), появлением тромбогеморрагий, активацией, и более или менее выраженным истощением плазменных про-теолитических систем: свертывающей, калликреин-кининовой, фибринолитической и системы комплемента.
Острый ДВС-синдром является одной из наиболее частых причин танатогенеза при деструктивных формах острого панкреатита. Отсутствие настороженности в плане развития этого грозного осложнения приводит к тому, что прижизненно ДВС-синдром диагностируется достаточно редко. По данным В.И.Филина (1978 г), диагноз ДВС-синдрома был установлен у 3,7% больных деструктивным панкреатитом, у умерших от панкреатита - в 32,5% случаев, а с учетом результатов гистологического исследования в - 86,5% случаев.
Инициирует ДВС-синдром массивное поступление в кровь тканевого тромбопластина (фактор III). В соответствии с классическими взглядами на патогенез ДВС-синдрома при остром панкреатите для запуска коагуляционного каскада большое значение имеет повышение в крови уровня активного трипсина. Трипсин способен активировать фактор Хагемана, который является первым звеном в активации кининовой системы, гемокоагуляции и фибринолиза. Конечная фаза свертывания характеризуется трансформацией растворенного в плазме фибриногена в волокна фибрина, которые образуют каркас сгустка крови. В случае развития ДВС-синдрома полимеризация фибрина может нарушаться. Вследствие этого обстоятельства в крови будут циркулировать фибрин-мономеры и оли-гомеры. Эти белковые ассоциации обозначаются как растворимые фибрин-мономерные комплексы (РФМК). Растворимые комплексы мономера фибрина с продуктами распада фибриногена являются маркерами внутрисосудистого свертывания.
В норме фибриновые сгустки фагоцитируются системой мононуклеарных макрофагов. При избыточном поступлении РФМК в кровеносное русло макрофаги не в состоянии удалить из крови растворимые фибрин-мономерные комплексы. В результате происходит рассеянное выпадение растворенного фибрина, повышается агрегация эритроцитов и тромбоцитов, образуются пристеночные тромбы. Тромбы встречаются во всех отделах системы микроциркуляции, приводят к прогрессированию микроциркулятор-ных нарушений, способствуют нарастанию гипоксии смешанного генеза. Множественное образование тромбов приводит к расходованию факторов свертывания и наступлению следующие стадии ДВС-синдрома - стадии гипокоагуляции.
Представленный механизм схематичен и не может объяснить все особенности панкреатогенного
ДВС-синдрома. В частности, некоторые авторы отмечают наличие выраженного ДВС-синдрома при отсутствии трипсинемии. Очевидно, что ответ системы гемостаза на панкреатогенную токсемию имеет более сложный механизм.
Выброс панкреатических токсинов в кровь приводит к гиперпродукции моноцитами, тканевыми макрофагами, в частности купферовскими клетками печени, тканевого тромбопластина, активированных факторов свертывания и медиаторов воспалительной реакции (фактора некроза опухоли, интерлейкинов, фактора агрегации тромбоцитов). Последние работы доказывают участие окислительного стресса в гемо-статических реакциях. Как уже упоминалось, в условиях окислительного стресса происходит химическая модификация белков и липидов, приводящая к нарушению их функций. Окислительному воздействию подвергаются и белки плазмы крови. Поскольку основные факторы свертывающей системы крови имеют белковую природу, в условиях окислительного стресса происходит изменение интенсивности и направленности гемостазиологических реакций.
При воздействии АФК на липиды происходит повреждение мембран клеток эндотелия и тромбоцитов. Доказано участие липидов в активации как внешнего, так и внутреннего пути свертывания. Один из важнейших факторов свертывания (фактор III тромбоцитов) является мембранным фосфолипидом. Наибольшей коагуляционной активностью обладает смесь фосфатидилсерина и фосфатидилэтанолами-на. Деструкция мембран является следствием нарушения баланса между прооксидантами и антиокси-дантами. В экспериментальных исследованиях установлено, что антиоксиданты снижают активность энзимов, использующих в качестве субстратов фосфа-тидилсерин, фосфатидилхолин и сфингомиелин. Сохранение этих соединений в структуре клеточной мембраны предотвращает их использование в реакциях коагуляции.
Применение антиоксидантов сопровождается изменением вязкости билипидного слоя и снижением способности тромбоцитов активировать тромби-ногенез. Активация процессов ПОЛ в тромбоцитах, напротив, сопровождается ускоренной инкорпорацией арахидоната и увеличением содержания продуктов окислительной модификации арахидоновой кислоты. Представленные данные свидетельствуют о тесной взаимосвязи систем редокс-регуляции и поддержания агрегатного состояния крови. Наличие указанной взаимосвязи является обоснованием для применения препаратов и методов, обладающих антиокси-дантной активностью для коррекции панкреатогенного ДВС-синдрома.
Лабораторная диагностика. Влияние окислительного стресса на основные константы системы гемостаза изучено в работе И.Н. Пасечника с соавт. (2001 г.). Доказано, что моделирование окислительного стресса приводит к несостоятельности тромбо-цитарного звена гемостаза, удлинению хронометрических показателей гемокоагуляционных тестов, свидетельствующих о гипокоагуляционных сдвигах, накоплению растворимых фибрин-мономерных комп-
лексов, уменьшению активности противосвертываю-щих факторов. Другими словами окислительный стресс приводит к формированию парадоксального состояния, которое обозначается как гипокоагуляци-онная тромбофилия.
Лабораторная диагностика ДВС-синдрома основана на визуальном выявлении в плазме крови больного большого количества мелких сгустков и агрегатов клеток крови, наличии тромбоцитопении с развитием функциональной несостоятельности тромбоцитов, повышения содержания в крови поврежденных эритроцитов, фазовых изменений гемокоагуля-ции и идентификации маркеров внутрисосудистого свертывания (РФМК). Принципиальное значение имеет диагностика именно ранней, «лабораторной» стадии ДВС-синдрома с обязательной интерпретацией полученных данных и документированием диагноза в истории болезни. Развитие тромботических и геморрагических осложнений свидетельствует о том, что диагноз ДВС-синдрома не был установлен вовремя.
Прогрессирование деструктивного панкреатита с развитием ССВР приводит к декомпенсации параметров центральной гемодинамики вследствие снижения объема циркулирующей крови (ОЦК) из-за выраженной экссудации, вазодилятации, снижения сердечного выброса. По данным В.И.Филина с соавт., при легком течении острого панкреатита дефицит ОЦК не превышает 15%, при панкреатите средней тяжести - находится в пределах 16-35%, а при тяжелом панкреатите достигает 50%. Органный кровоток при тяжелых формах острого панкреатита страдает во всех областях, но, прежде всего, в панкреатогепато-дуоденальной зоне, тонкой и толстой кишке.
До недавнего времени витальное изучение взаимосвязи нарушений в системах гемостаза и микроциркуляции было ограничено экспериментальными исследованиями. Во многом это обусловлено методологическими трудностями. Динамика изменений кровотока в сосудах микроциркуляции оценивалась методами витальной контактной микроскопии, фотосфигмографии. Методы трудоемки, сложны в применении и в определенном смысле субъективны. Принципиально новые возможности в изучении микроциркуляции предоставляет метод лазерной допплеровс-кой флоуметрии (ЛДФ).
Заключение. Таким образом, особенностью острого панкреатита является чрезвычайно короткий период, когда патологический процесс локализован только в поджелудочной железе и не влияет на организм в целом. По данным разных авторов, частота развития внеорганных осложнений при деструктивных формах острого панкреатита колеблется от 60,8% до 96,5%. В основе панкреатогенной полиорганной недостаточности лежит развитие синдрома системной воспалительной реакции. Механизмы инициации и реализации патологических эффектов ССВР носят
универсальный характер и не имеют значительных отличий в разные фазы заболевания, что обусловлено продукцией однотипных провоспалительных медиаторов, вазоактивных субстанций, цитокинов, активацией свободнорадикального окисления.
Список литературы:
1. Атанов Ю.П. Клинико-морфологические признаки различных форм деструктивного панкреатита // Хирургия. - 1991. - №11. - С. 62-68.
2. Багненко С.Ф., Рухляда Н.В., Толстой А.Д. и др. Лечение острого панкреатита на ранней стадии заболевания: НИИ Скорой помощи им. И.И. Джанелидзе. - СПб, 2002. - 24с.
3. Винник Ю.С., Черданцев Д.В., Титова Н.М. и др. Состояние антиоксидантной защиты при остром панкреатите // Сиб. мед. обозрение. - 2001. - №2. - С.10-12.
4. Гостищев В.К., Федоровский Н.М., Глушко В.А. Деструктивный панкреатит (основные принципы комплексной терапии) // Анн. хирургии. - 1997. - №4 - С.60-65.
5. Кубышкин В.А. Панкреонекроз // Анн. хирург. гепатологии. -2000. - Т.5, - С.67-68.
6. Савельев В.С., Гельфанд Б.Р., Гологорский В.А. и др. Деструктивный панкреатит в свете современных представлений о сепсисе // Анн. хирургии. - 1999. - №5. - С.26-29.
7. Савельев В.С., Гельфанд Б.Р., Филимонов М.И. и др. Комплексное лечение больных панкреонекрозом // Анн. хирургии. - 1999. -№1. - С.18-22.
8. Савельев В.С., Филимонов М.И., Гельфанд Б.Р. и др. Острый деструктивный панкреатит: современное состояние проблемы // Ферментозаместительная терапия в абдоминальной хирургии: Матер. IX Всерос. съезда хирургов. - М., 2000. - С.11-14.
9. Филин В.И., Ковальчук В.И., Вашетина С.М. и др. Расстройства микроциркуляции и системного кровообращения при остром панкреатите и пути их коррекции // Вестн. хирургии. - 1976. -№11. - С.8-15.
10. Филин В.И., Костюченко А.Л. Неотложная панкреатология. -СПб.: Питер, 1994. - 416с.
11. Филин В.И., Красногоров В.Б. и др. Тромбогеморрагические осложнения острого панкреатита // Вестн. хирургии. - 1978. -№12. - С.15-22.
12. Филин В.И., Красногоров В.Б., Сувальская Л.А. и др. Тромбогеморрагические осложнения острого панкреатита // Вестн. хирургии. - 1978. - №12. - С.15-22.
13. Bone R.C., Balk R.A. Cerra F.B. Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis // Chest. - 1992. - Vol.101, №6. - P. 1644-1655.
14. Brune В., Messmer U.K., Sandau K. The role of nitric oxide in cell injury // Toxicol Lett. - 1995. - №82/83. - P.233-237.
15. Dabrowski A., Gabryelewicz A., Dabrowska M. Effect of dimethylsulfoxide-hydroxyl radical scavenger on cerulein-induced acute pancreatitis in rats // Tokai J. Exp. Clin. Med. - 1991. - Vol.16, №1. - P.43-50.
16. Norman J.G. Tissues-specific cytokine production during experimental acute pancreatitis // Dig. Dis. Sci. - 1997. - Vol. 42, №8. - P. 1783-1788.
Статья поступила в редакцию 08.05.2009 г.
