CC BY
60
Медицинская иммунология 1999, Т. 1,№ 1 - 2, С. 119 - 132 © 1999, СПб РО РА АКИ
НЕКОТОРЫЕ ОБЩИЕ ВОПРОСЫ ИММУНИТЕТА, ИММУНОДИАГНОСТИКИ И ИММУНОТЕРАПИИ НА МОДЕЛИ ХИРУРГИЧЕСКИХ ИНФЕКЦИИ
Карсонова М.И., Юдина Т.И., Пинегин Б.В.
Московская медицинская академия им. И.М.Сеченова,
Институт эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф. Гамалея РАМН,
Государственный Научный Центр — Институт иммунологии М3 РФ,
Москва
Введение
В 60 - 70-х годах нашего столетия говорилось о возможпостн полной ликвидации к концу века инфекционной патологии. К сожалению, произошла ошибка: инфекционная патология не только не убы-ппет. а, наоборот, вроде бы растет и набирает силу.
Вопросы инфекционной патологии в конце XX века продолжают оставаться актуальными в такой же, примерно, степени, какими они были и начале века, по Характер инфекционной заболеваемости в наше иремя принципиально отличается от таковой в иа-■шевека. Возникает вопрос, чем же характеризуется инфекционная патология коина XX века и чем она 'Отличается от таковой начала века? Здесь можно шделить, по крайней мере, три важные и взаимо-пшаииые особенности:
• и результате' существенного ухудшения экологической обстановки как в России, гак и практически но всем мире, происходит и существенное понижение иммунологической реактивности населения пашей планеты ил и. Иными словами, — понижение коллективного иммунитета;
Адрес для переписки:
Пииегип Борис Владимирович -с*„ и. п., профессор, руководитель Отдела тлтовчпгпоапики и иммунокоррекции ГВД - Институт имчупалогии М3 РФ,
115478, Москва, Каширское шоссе, д. 24, корп. 2.
ГИЦ - Институт иммунологии М3 РФ,
Отдм иммунодиагностики и иммуно коррекции Тп.:(№) 117-76-49 Факс (095) 117-10-27
• следствием понижения коллективного иммунитета является превалирование в современной инфекционной патологии условно-патогенных или оппортунистических микроорганизмов. Эти микроорганизмы были названы в начале нашего века микробами «выхода». Они характеризуются малой патогенностью и поэтому могут вызвать инфекционный процесс только при существенном понижен ни иммунологической реактивности организма:
• в силу слабой патогенности оппортунистических микроорганизмов заболевания, которые вызываются ими, как правило, являются не контагиозными и они не передаются обычными путями от человека человеку,
Кратко разберем каждое из этих положений. Как известно, снижение иммунологической реактивности называется иммунодефицитом. Иммунод^фициты бывают первичными и вторичными, или приобретенными. Вторичный иммунодефицит — это такое нарушение иммунной системы, которое развивается в цо-стнатальном периоде жизни и возникает в результате действия на организм какого-то фактора, оказывающего отрицательное влияние на иммунитет. К таким факторам можно отнести ионизирующую радиацию, антистатические агенты, кортикостероидную терапию, хирургические операции, плохие условия жизни: пло • хие воздух, вода, пища, и т. д. Проявления воздействия повреждающего фактора на иммунную систему в частности, и на весь организм в целом будет зависеть не только от силы и продолжительности этого воздействия, но и от общего состояния организма, уровня его метаболизма и его исходной иммунореактивности.
Ш
Поэтому одно п тоже повреждающее воздействие у разных людей может оказыва ть и различный по интенсивности неблагоприятный эффект на иммунную систему: от нулевого до резко выраженного.
Для Иммунодефицита характерна повышенная инфекционная заболеваемость. Основными микроорганизмами, вызывающими эту заболеваемость, являются оппортунистические или условно-пато-гснные микробы. Именно последние становятся ведущими возбудителями в современной инфекционной патологии. В настоящее время общепризнано, что любая хирургическая операция вызывает выраженное в той или иной степени иммунодефнцитиое состояние, которое можно отнести к разряду вторичных шш приобретенных. Этот иммунодефицит является главной причиной развития инфекционных осложнений, диапазон которых необычайно широк: от простого пагноения операционной раны до заболеваний. нередко заканчивающихся летально — сепсиса и септического шока, Иммунодефнцитиое состояние после хирургического вмешательства является, на наш взгляд, идеальной моделью для изучения вторичных иммунодефицитных состояний, так как для них характерны веете черты, которые типичны для современной инфекционной патологии: конкретный повреждающий иммунитет фактор и инфекционные процессы, вызванные ие-контагиозными оппортунистическими микробами.
В данном обзоре поставлена цель проанализиро вать данные о нарушениях иммунитета под влиянием хирургических операции, о возможностях прогнозирования послеоперационных инфекционных осложнений п об иммунотерапии и иммунопрофилактике этих осложнений.
Изменения иммунитета под влиянием хирургических операций
Уже в 60 - 70-е годы нашего столетия было твер до установлено, что практически любая хирургическая операция оказывает неблагоприятный эффект на иммунную систему и вызывает развитие иммунодефицита, главным проявлением которого являются инфекционные послеоперационные осложнения [28, 54,55,04].
Хирургическая операция вызывает понижение всех основных компонентов иммунной системы: фагоцитоза; гуморального иммунитета; клеточного иммунитета. Кратко остановимся на общих закономерностях, которые характеризуют изменения этих компонентов иммунной системы при хирургических операциях.
В фагоцитарной системе иммунитета под влиянием оперативного вмешательства происходят как количественные, так и качественные изменения 13.
6. 7.62J. Количественные изменения заключаются в понижении числа основных фагоцитирующих (слеток: нентрофилов и моноцитов. Качественные изменения заключаются в понижении способности фагоцитов захватывать, убивать и переваривать микроорганизмы. Помимо фагоцитоза, макрофаги выполняют одну важную функцию; они представляют чужеродную антигенную детерминанту в комплексе со своими HLA-DK антигенами Т- и В-лим-фоцитам. С этого начинается развитие и клеточного, и гуморального иммунного ответа. Хирургическая операция нарушает эту функцию моноцитов/макрофагов: на 2-й и 7-й дни после операции происходит существенное уменьшение экспрессии HLA-DR и IILA-DQ. антигенов на этих клетках |(511, следствием чего является пониженная способность организма развивать специфический иммунный ответ.
Изменения гуморального иммунитета заключаются в понижении уровня всех классов иммуноглобулинов (IgG. IgA, IgM), особенно IgG — главного компонента гуморального иммунитета, очень важного в борьбе с инфекционными агентами 148,59,65]. Некоторые авторы отметили появление в сыворотке крови после операции нового белка кислой природы, обладающего им му н осу пресс ивн ьш и свойствами. Появлепие этого белка четко коррелирует с падением уровня IgG (57 J.
В клеточном иммунитете под влиянием оперативного вмешательства также наблюдаются количественные и качественные изменения. Прежде всего, под влиянием этого воздействия падает общее число лимфоцитов и уменьшается уровень Т-лимфоцитов С сохранением соотношении между двумя OCHOB1U.I-ми субпопуляциями: Т-хелперами и Т-сутгрессоралш. После операции понижается функциональная активность Т-лимфоцитов. Это сравнительно легко установить с помощью специальных кожных Т-тестов, являющихся проявлением гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ) и наилучшим образом отражающим общую функциональную активность этой популяции лимфоцитов. Оказалось, что уже па I -й день после большого оперативного вмешательства на брюшной полости способность Т-клеток экспрессировать ГЗТ резко падает п сохраняется па низком уровне до 9-го дня. Понижение функциональной активности Т-клеток после операции проявляется и в пониженной способности этих клеток давать пролиферативный ответ па Т-мнтогены, н r способности синтезировать некоторые цитоквны 151. 66|. Так, происходит существенное понижение способности Т клеток продуцировать один из центральных цитоки нов иммунной системы — IL-2 [53]. Одной из причин этого понижения является появление в сыворотке крови растворимого рецептора дня IL-2 (11.-2R), который является одним из сильных ингибиторов IL-2. Последний появляется в сыворотке крови больных на 1-й день и достигает пика на 3-й
день после операции К л ому сроку наблюдается и максимальное падение способности лимфоцитов периферической крови оперированных больных продуцировать П.-2. Степень и продолжительность ЭТОГО понижения зависит от длительности операции, размеров операционной раны и переливания алло-генной крови [41, 53]. Одной из причин появления И-2Р может бьггь наблюдаемое при некоторых операциях увеличение в периферической крови оперированных больных количества активированных Т лимфоцитов, характеризуемых наличием на поверхностной мембране активационных маркеров: антигенов НЬА-ОИ и рецептора для 1Ь-2 [57]. Это повышение можно, вероятно, рассматривать как ответ организма на тот воспалительный процесс, который в той или иной степени всегда развивается после оперативного вмешательства. В результате сбрасывания (шеддиига) 1Ь-2Р с поверхности активированных Т-лимфоцнтов он появляется в повышенных количествах в крови и оказывает отрицательное влияние на Т-лимфоциты.
Как правило, максимум иммунодепрессии практически по всем параметрам иммунной системы наблюдается на 2-й день после проведенной операции п. в зависимости от характера этой операции и исходного состояния больного, ее длительность колеблется от 7 до 2й дней [55, 56, 60].
В настоящее время становятся ясными некоторые основные причины развития иммунодефицитаых состояний после оперативного вмешательства. Одной из таких причин является нарушение в организме под влиянием операции иммупорегуляторных процессов, осуществляемых с помощью ТЫ - и ТН2-хелперов. Как известно, первые синтезируют цито-юты, стимулирующие клеточный иммунитет [у-нн-терферон, туморнекротический фактор-а (Т№-а), интерлейкин-1Р (11,-1 (!) и др.[, вторые синтезируют шпокины, стимулирующие гуморальный иммунитет [11.-4,11.-5, ГЕ-10, трансформирующий фактор рос-та-р (ТС; Гр) и др.]. Цптокины. синтезируемые ТЬ1 -оетками, ингибируют функцию ТЬ2-клеток и, наоборот, у-интерферон, ТШ'-а и II.-1 р, а также 11.-12. продуцируемый макрофагами, являются мощными активаторами Т-лнмфоцитов и клеток фагоцитарной системы (как нейтрофнлов, так и моноцитов/макрофагов). Их антагонистами являются 1Ь—4. П.-10 и ТОР: эти цнтокины ингибируют клеточный иммунитет и, следовательно, функциональную активность фагоцитарных клеток. В нормально функционирующем организме имеется определенный баланс взаимодействия между ТЬ I - и ТЬ2-хеллерами. Но ситное изменение их активности пол влиянием любого воздействия, включая хирургическую операцию, может вести к серьезным неблагоприятным последствиям в функщюиировашш иммунной системы в целом.
Установлено, что на ранних этапах операция вьг-зывает активацию Т112-хелперов и синтез цитокинов,
оказывающих супрессивный эффект на клеточный иммунитет. Так, уже на t-й день после шунтирования коропарных сосудов происходит резкое увеличение в крови оперированных больных уровня IL 10 и TGF [63], а при холецистэктомии увеличение уровня IL-4 [40]. Интересно от метить, что такой же сдвиг в синтезе цитокинов наблюдается при переломах костей: уже на 1-е сутки после этого иесчаст ья наблюдается высокий уровень в сыворотке LL-1Q и TGF [49.50]. В защите организма от инфекции, особенно на первых этапах ее развития, ведущая роль принадлежит Th 1 -хелперам. моноцитам/макрофагам и цитокинам, продуцируемым этими клетками [44]. Отсюда становится очевидным, что повышение функциональной активности ТЬ2-хелперов ведет к понижению функциональной активности ТЫ-хел перов и, следовательно, к понижению функциональной активности фагоцитарных клеток. Последние играют ведущую роль в элиминации условно-патогенных внеклеточных бактерий, являющихся глав ной причиной послеоперационных гнойно-септичес -ких осложнений.
Таким образом, повышение функциональной ак тивности ТЪ2-хелперов и понижение функциональной активности Tbl-хелперов является одной из главных причин развития хирургических инфекций. Но существенное повышение активности оипозит-ной субпопуляции лимфоцитов — ТЫ-хелперов ведет к развитию других, не менее серьезных осложнений. Как только что отмечалось, эти клетки синтезируют IL-lß и TNF-a. Напомним, что эти цито-кины являются провоспалительными и главными факторами в развитии септического шока. Дейст вительно, показано, что понижение функциональной активности ТЬ2-хелперов и уровня цитокинов. про дуцируемых ими, является одной из ведущих причин развития септического шока. Особая роль здесь принадлежит IL-10, который является самым сильным ингибитором синтеза макрофагами провосиа-лительных цитокинов — 1L-1 и TNF [43],
Кроме цитокинов, в шп ибиции ТЫ-хелперов и. следовательно, клеточного иммунного ответа играет определенную роль и простагландии E., (П ГЕ) Под влиянием хирургического вмешательства происходит такая активация моноцитов/макрофагов, которая проявляется в усилении синтеза ими ПГЕ. Последний является мощным иммуносуп per си виьш агентом: он подавляет пролиферативную активность Т-лимфоцитов и синтез ими ряда цитокинов и, прежде всего, IL-2. Он также подавляет и функциональную активности В-лнмфоцитов. Кроме того, ПГЕ ингибирует функцию Th I -лимфоцитов и активирует функциональную активность Th2-клеток с синтезом ими нммуносупрессивных цитокинов [45].
Нельзя исключить ингибиторного действия на иммунитет и других факторов, образующихся в организме под влиянием хирургической операции.
Операция — это стресс, а при стрессе происходит повышенный выброс в кровяное русло кортикостероидов, катехоламинов, эидорфииа и т. д. Все они далеко не безразличны для иммунной системы организма а каждый из них вносит свой отрипатель-ный вклад в функционирование этой системы после хирургической операции.
В целом, хирургическое вмешательство оказывает сложное и многогранное воздействие на иммунную систему, которое можно охарактеризовать и как активационное, и как супрессорное. Это является результатом того, что операция может действовать по-разному наоппозитно функционирующие имму-норегуляторные клетки: активация функции ТЬ2-клеток ведет к развитию хирургических инфекций: активация функции ТЫ чечеток ведет к развитию септического шока. Поэтому весь комплекс изменений, который происходит в иммунной системе под влиянием операции, можно кратко охарактеризовать как диерегуляцию иммунитета.
Прогнозирование инфекционных осложнений с помощью иммунологических методов
Главным проявлением любого иммунодефицита, ь I ом числе и развивающегося под влиянием хирургической операции, является повышенная инфекционная заболеваемость ¡25]. Но понижение иммунитета и, следовательно, развтпе инфекционного процесса у хирургических больных зависит также и от возраста больного; типа питания: характера патологического процесса, по поводу которого делается операция; Исходного уровня всех показателей иммунитета.
Иифекциоппые процессы V хирургических больных имеют одно существенное отличие от инфекционных заболеваний, вызываемых патогенными микроорганизмами. Это отличие заключается в том, что хирургические инфекции вызываются, как правило, сапрофитичесюдаи микроорганизмами, представителями нормальной микрофлоры. Они относятся, как известно, к условно-патогенным или микробам «выхода», проявляющим свою патогенность только при резком понижении пммунореактивности орга-нпзма-хозяина.
Большинство хирургических инфекций имеет эндогенное происхождение и вызывается условно-патогенными микроорганизмами, внедряющимися в ткани непосредственно во время операции [8]. К ним. в первую очередь, относятся такие внеклеточные бактерии, как стафилококки, стрептококки, кишечная палочка, анаэробные бактерии и т. д. Их источником являются кожа и слизистые оболочки самого больного. Это обсеменение раны микробами зависш от мастерства хирурга, характера самой операции и
ряда других причин, которые не являются предме том для обсуждения в этом разделе работы. Но здесь важно подчеркнуть, что в отличие от классического инфекционного заболевания главная роль в борьбе с этими условно-патогенными микробами принадлежит факторам естественного иммунитета, т. е. фагоцитозу, естественным антителам и исходной реактивности Т-клеточного звена иммунитета.
Прогнозирование послеоперационных инфекционных осложнений на основе изучения иммунитета осуществляется путем анализа основных его параметров, определенных за несколько дней до начала операции. Информативными в этом плане оказались, как и следовало, ожидать, показатели фагоцитоза, клеточного и гуморального иммунитета.
Оценка фагоцитоза
При анализе иммунного статуса у 572 больных перед операцией на толстой кишке и промежности по поводу неонухолевых и опухолевых заболеваний было установлено, что у лиц с развившимися гнойно-септическими осложнениями по сравнению с больными без развившихся осложнений имелось исходное глубокое угнетение нейтрофнльного фагоцитоза. У первых наблюдалось статистически значимое понижение как поглощения нейтрофилами кишечной палочки, так и ее переваривания [351.
Оценка клеточного иммунитета
Наиболее простым методом оценки клеточного иммунитета является определение с помощью кожных проб наличия гиперчувствительиости замедленного типа к антигенам ряда микробов: дифтерийной, столбнячной. туберкулезной палочки, вульгарного протея, стрептококка, трихофитона, кандиды. Для постановкл этих иробфирма «Меры?» (Франция) разработала сие циальнын пластиковый аппликатор, содержащей несколько острых головок с нанесенными на ш к указан -ными выше антигенами и контрольными растворами. С помощью укола юловкамиэтога аппликатора микробные антигены вносятся внутрикожно и реакция учитывается через 24 - 48 часов. Реакция считается положительной при развитии в эти сроки эритемы диаметром
2 мм и более. Понижение iuu i отсутствие (анергия) способности организма давать положи тельные кожные пробы га эти антигены свидетельствуете резком пони-жеиий его иммунореактивности. Оказалось, что у больных с нормальными кожными пробами процентсеити пемий и смертности после операции составили 7 и 2 соответственно. У больных с пониженными кожными пробами или с анергией процент септицемий составил 34 и 52, процент смертности — 20 и 36 соответственно [39, 52J. Постановка кожных проб имеет прогностическое значение и в ранний послеоперационный период: анергические пробы в этот период являются пдо-хим прогностическим признаком.
Оценка гуморального иммунитета
Прогнозирование послеоперационных осложнений на основе показателей гуморального иммунитета было проведено [36] путем определения с помощью:
• иммуноферментного анализа — уровня ^О-антител к пептидогликану клеточной стенки стафилококка и двум его антигенным детерминантам: глюкозами пилму рамой л дипептиду (ГМДП) и тетрасахариду (ГМГМ), состоящему из мурамо-вой кислоты и глюкозы, а также к видовому белковому антигену пневмококка;
* различных молярных концентраций тноцината натрия, разрушающих связь между антигеном и антителом — аффинности антител.
Выбор указанных параметров был обусловлен следующим. Наиболее частым возбудителем гнойно-воспалительных послеоперационных раневых осложнений является стафилококк. Иммунодомипатгптым антигеном этого микроба является компонент его клеточной стенки пептидоглтсан, причем 2 антигенные детерминанты пептидогликана, ГМДП и ГМ ГМ. являются идентичными практически у всех грам-по-држительных бактерий. Предполагалось, чтоопреде-чение антител к пептидогликану и его антигенным детерминантам даст некоторую общую информацию
о состоянии естественного гуморального иммунитета практически ко всем грам-положительным бактериям. Кроме того, мы определяли антитела к антигенам пневмококка. Последний является главным возбудителем одного из наиболее частых послеоперационных осложнений — пневмонии.
Главной функцией антител является взаимодействие с антигеном для удаления его из организма. Интенсивность этого взаимодействия называется аффинностью. Ннзкоаффинные антитела практически не въшолвяют или выполняют плохо свою функцию по элиминации микробных антигенов из организма. Поэтому при синтезе иизкоаффинных антител даже в повышенных количествах наблюдается повышенная чувствительность к иифекшюн иым агентам.
Для оценки гуморального иммунитета в предоперационный период мы исследовапи с помощью указанных выше методик сыворотки периферической крови 95 больных с диагнозом «рак толстого гстпечнпка». госпитализированных в ГНЦ - Инстн гуте проктологии РАМ! 1 и оперированных по поводу ¡/гого заболевания. Наблюдение в течение 14 дней после операции позволило нам выделить 2 группы больных: первую группу составляли больные с пео-г.южненным послеоперационным течением — 78 человек, вторую — больные с различными гнойио-сеп-тческимп послеоперационными ос ложнениями — 17 человек
У всех больных, независимо от течения послеоперационного периода, обнаруживались Г^О-антитела
к пептидогликану, ГМДП, ГМ ГМ, белковому антигену пневмококка Несмотря на существенные колебания титров ¡¿С-антитела к вышеперечисленным антигенам, при сравнении двух групп больных наблюдалась отчетливая тенденция к отличию по титрам ¡¿О-антител к ГМДП (р = 0.14) и ГМГМ (р = 0,22) — титры были выше у больных с неосложненным послеоперационным периодом. При сравнении титров ^С-антител к пептидогликану и пневмококковому антигену были выявлены статистически значимые различия (р = 0,03 и р = 0.05 соответственно), причем титры ^С-антител к пептидогликану были выше в группе больных с послеоперационными септическими осложнениями, а титры 1^С-антител к пневмококку — в группе больных с неосложненным послеоперационным периодом.
При оценке и сравнешш аффинности ^О-антител к пептидогликану было установлено, что антитела больных с неосложненным послеоперационным периодом, несмотря на то, что титры ^О-антител у этих больных существенно меньше, обладают значительно большей относительной аффинностью, чем антитела больных, имевших септические послеоперационные осложнения (р = 0,03).
Сепсис и септический шок являются одними из самых грозных послеоперационных осложнений. Сделана попытка осуществить прогноз развития этих состояний на основе изучения антител клипо-полнсахариду энтеробагперий [38]. Определяли уровень иммуноглобулинов и уровень ^О и ^М-антител к этому антигену у 315 больп ых, подвергнутых шунтированию коронарных сосудов. Установлено что нет связи между уровнем иммуноглобулинов сыворотки крови и развитием сепсиса. I Те информативными оказались и данные об уровне ^О-антител. Высоко информативным оказалось определение ^М-антител к липополпсачариду: чем ниже их уровень, тем больше шансов для развития сепсиса псеп-тнческого шока.
Следонательно, определение перед операцией уровня антител н их аффинности с определенной степенью вероятности может предсказать возможность развития послеоперационного инфекционного осложнения. Возможно, что комплексное изучение клеточных и гуморальных факторов иммунитета даст значительно большую информацию и е большей степенью вероятности позволит прогнозировать развитие этих осложнений.
Иммунопрофилактика и иммунотерапия хирургических инфекций
Так как хирургаческая операция вызывает изменения практически всех компонентов иммунной системы, что является причиной развития послеоперационных
инфекционных осложнений, то для их лечения и профилактики этих осложнений является целесообразным своевременное применение иммунотропных лекарственных средств (ИТЛС). г. е. средств, направленных на восстановление нарушенного иммунитета. В настоящее время врач-иммунолог располагает достаточно большим набором ИТЛС. По происхождению их можно разделить на 3 группы: экзогенные, эндогенные и химически чистые или синтетические [33]. Дапный раздел обзора ставит перед собой цель освети ть только те препараты из этих трех групп ИТЛС, которые разработаны и внедрены в клиническую практику за последнее десятилетие и являются новейшими достижениями отечественной и зарубежной науки.
Применение ИТЛС экзогенного происхождения при хирургических инфекциях
К ИТЛС экзогенного происхождения относятся препараты бактериального и грибкового происхождения. К медицинскому применению разрешены БЦЖ, пн роге нал, продигиозан, иуклеинат натрия, рибомуннл. бронхомунал и др. Все эти препараты обладают способностью активировать функциональную активность нейтрофндов и макрофагов [ 16]. Как известно, микобактерии туберкулеза, входящие в состав полного адью ванта Фрейнда, обладают выраженной способностью стимулировать неспецифп-ческую резистентность, клеточный и гуморальный иммунитет. Анализ компонентов микобактерий, ответственных за этот стимулирующий эффект, привел к открытию в составе нептидогликана клеточной стенки этих и практически всех бактерий нового мощного иммуностимулятора — мурамилдипепти-да [37, 42]. В России практически одновременно с французскими исследователями было выделено из противоопухолевого препарата бластолизина (гидролизата клеточной стенки I. Ьи^апсих) вещество, сходное по химической структуре, которое в дальнейшем было получено синтетическим путем [I]. Оно успешно прошло клинические испытания и получило фармакопейное названиеликопид. Препарат показал полную безвредпость п высокую эффективность при ряде вторичных иммунодефицитяых состояний [II]. Главной мншеныо ликопида в организме являются клетки моноцитарно-макрофагального ряда. Он усиливает практически все функции клеток этой системы, а именно:
• поглощение и кил л инг микрооргапизмов;
• киллинг чужеродных клеток (опухолевых и ви-русинф! тированных);
• синтез нитокннов: ХИ.ТОТ“, колониеспгмулиру-ющий фактор, у-ннтерферон и др.
Поэтому ликопид обладает:
• антиинфекционным,
• противовоспалительным.
• репарационным,
• лейкопоэтическим,
• противоопухолевым действием (в эксперименте). Применение ликопида в хирургической практике показало его высокую эффективность как для профилактики, так и для лечения гнойно-септических послеоперационных осложнений [7,32,34) Для профилактики этих осложнений 3 группы больных, которым предстояла операция по поводу рака пря мой кишки, в течение 10 дней перед операцией принимали внутрь таблетки по 1, 2 и 3 мг ликопида. Применение ликопида в почти в 2 раза снижало чистоту послеоперационных осложнений, которые чаще всего проявлялись в виде нагноения раны, нагноения в малом тазу или пневмоний [32,28]. Это различие в проценте осложнений было статистически значимо. Среди 58 больных, получавших ликопид, и 54 больных, получавших плацебо, умерло в послеоперационный период 2 п 8 человек соответственно.
Лечение ликопндом послеоперационных гнойно-септических осложнений проводилось также у
3 групп больных, оперированных по поводу рака толстого кишечника. Они получали внутрь (таблетки) по 1,2 и 3 мг ликопида в течегте 10 дней. При оценке результатов его применения учитывали частоту развития дополнительных, не связанных с первичным процессом, гнойно-септических осложнений, характера течения (прогрессирования) основного процесса, а также летальность 132]. Применение ликопида для лечения гнойно-септических осложнений также, как и в предыдущем исследовании, дало положительный результат: в 2 раза реже возникали дополнительные осложнения и значительно быстрее шло заживление основного процесса. Среди 58 больных, получавших ликопид, и среди 60 больных, получавших плацебо, умерло 4 и 11 человек, соответственно.
Как в случае профилактики, так и лечения, ликопид оказывал положительное влияние на гематологические. биохимические и иммунологические параметры. У больных, получавших ликопид, наблюдалось по сравнению с больными, получавшими плацебо, статистически значимое:
• повышение количества лейкоцитов, в основном за счет нейтрофндов;
» повышение уровня гемоглобина, общего белка и альбумина;
• понижение уровня билирубина, мочевины и кретин и на;
• повышения функциональной активности фагоцитов, определяемой по способности образовывать активные формы кислорода;
• повышение количества Т-лимфоцитов, Т-хелпе-ров и ИК-клеток.
Применениеиньекционнон формыдикопида [7| также показало его высокую клиническую эффективность при лечении осложнений после операций на магистральных и коронарных артериях. Препарат применяли в дозе 0,125 мг каждый день внутримышечно в течение К) дней. Комплексная терапия с применением ликопмда позволила существенно снизить частоту таких осложнений, как парапротедные свищи, медиастешгты, трофические и воспалительные явления в области сосудистых протезов. При осложнениях после торакальных операций, таких как нагноение раны вокруг трахеостомы, гнойные трахеобронхнтыи бронхопневмонии, ограниченные эмпиемы, назначение инъекционной формы ликопи -да по юн же схеме, что и при операциях на сосудах, давало быстрое очищение ран от гнойно-некротических масс, уменьшение отечности и болезненности ускорение репаративиых процессов. Происходило значительное уменьшение количества выделяемой мокроты и улучшение ее характера, что сопровождалась нормализацией сна, аппетита, снижалась выраженность болевого синдрома.
Общее улучшение состояния как при операциях на сосудах, так и при торакальных операциях сопровождалось нормализацией иммунологических параметров. Прежде всего, статистически значимо усиливалась функциональная активность нейтрофплов. нормализовалось соотношение между иммунорегу-ляторнымн клетками — CD4- и CDS-лимфоцитами, увеличивалось число естественных киллеров.
Можно надеяться, что как таблетированная. так и инъекционная форма лпкопида найдет применение при всех видах хирургических инфекций. Вероятию.. особенно перспективно его применение при операциях у раковых больных, характеризуемых сильным снижением исходных параметров иммунологической реактивности.
Применегте UTJÍC эндогенного происхождения при хирургических инфекциях
В настоящее время в качестве ИТЛС эндогенно го происхождения для профилактики и лечения послеоперационных осложнений применяются нммуно-[хтулнтарйыепептиды, полученные из центральных органов иммунитета тимуса и костного мозга, н шпокины.
Из ИТЛС, полученных из костного мозга, в хирург ической практике достаточно широкое применение нашел миелопнд. Приведем краткую информацию об этом препарате. В начале 70-х годов было показано, что одни из центральных органов иммунитета - костный мозг — продуцирует группу биорегу-ляторных пептидных медиаторов, названных миело-псптпдами [241. Эти медиаторы обладают широким цабором биологических активностей и, прежде всего. способностью стимулировать многие звенья им-
мунного ответа, особенно гуморальный »шмуиитеч [20]. Эти исследования явнлиеь основанием для создания препарата мнелоцида. Он представляет из себя смесь пысокоочищениых ыиэкомодекулярных пептидов с молекулярной массой 500 - 3000 D. выделенных из супернатанта культуры клеток костного мозга свиньи методом твердофазной экстракции. В его состав входит б миелопептндов (МП), каждый из которых обладает определенными биологически ми функциями. Так. МП-1 усиливает функциональную активность Т-хелперов, МП-3 стимулирует активность фагоцитарного звена иммунитета и т. д.
В хирургической практике миелопид применялся у 75 больных, перенесших различные операции на сердце: протезирование аортального клапана, вальвуло- и аннулонластика митрального клапана, двойное протезирование и т. д. [4]. Для профилактики осложнений (чаще всего пневмония, трахеоб-роихнт, медиастниит, нагноение раны) миелопнд применяли в комплексной терапия с антибиотиками внутривенно или подкожно но б мг (2 ампулы) на 1, 3. 4 и 5-е сутки после операции. Конт рольную группу составляли 59 больных с аналогичной патологией, но не получавших иммунотерапии. Анализ развития инфекционных осложнений показал, что в контрольной группе пневмония и нагноение раны с медиастинитом возникни у 15,5 % и 18,9 %; в опытной группе эти осложнения возникли у 6,7 % и 10 8 % соответственно. Следует отметить, что осложнения, развпвшиесяу больных,получавших ликопид, протекали на фоне менее выраженной интоксикации и лихорадки, умеренного лейкоцитоза и сопровождалось незначительным гнойным отделяемым из раны. Клиническое улучшение у больных, получавших ликопид. наступало па 12 - 14 день, у больных контрольной группы — на 17 - 21 день после операции.
Иммунологическое исследование показало, что уже на 1 - 2-е сут ки после операции у бол ьных развивается выраженный иммунодефицит, при котором страдают практически все звенья иммунной системы. Проведение больным сразу после операции иммунотерапии с помощью миелопида приводило к значительному ускорению восс тановления всех показателей иммунитета. Количество 'Г- и В-лимфо-цитов и Т-хелперов у этих больных достигало нормальных значений уже на 7 - 8-е сутки. Также происходило восстановление функциональной активности Т- и В-лимфоцитов, опреде.ляемое по способности синтезировать IL-2 и иммуноглобулины соответственно 14 ].
.Миелопид оказался также аффективным в комплексном лечении переломов нижней челюсти [29]. Назначение его на следующий день после травмы в дозе 3 мг. всего 5 инъекций на курс лечения, вело к ускорению по сравнению с контрольной группой купирования воспалительных явлений как в мягких, так и костной тканях. Имевшиеся секвестры в област и
перелома либо рассасывались, либо наблюдалось их самопроизвольное огхождеиие. Так, из 25 больных, которые поступила в отделение с острыми воспалительными явлениями в мягких тканях, только для 5 Потребовалось проведение оперативного вмешательства, тогда как в контрольной группе всем больным была проведена операция секвестрэктомия.
Травма, также как и оперативное вмешательство, ведет к развитию иммунодефицита, который, прежде всего, проявляется в понижении уровня Т-клеток уже на следующие сутки. Без иммуиостимуляшш это и М М у Г! одеф и ц мтн ое состояние сохранялось в те-чеиие 3-х недель. Применение миелопида вело к существенному улучшению иммунологических показателен: количество Т-лимфоцитов возвращалось к норме на 7-й день. Восстановление иммуиологичес кнх показателей четко коррелировало с улучшением клинической картины заболевания [29].
Из ИТЛС, полученных из тимуса, в хирургической практике нашел применение целый ряд препаратов нескольких поколении. Приведем краткую информацию об этих препаратах. Толчком к их созданию стало открытие нового класса биологически активных соединений — пептидных гормонов тимуса [‘16]. К ним относится семейство тимозинов, ги-мопоэтинов и сывороточный тимический фактор — тимулин. Эти тимические пептиды при поступлении в кровь оказывают влияние на всю периферическую иммунную систему, стимулируя рост и пролиферацию лимфоидных клеток. Установление этого факта явилось мощным толчком к созданию ИТЛС тимического происхождения.
К ИТЛС Первого Поколения относятся препараты, полученные на основе экстрактов ткани тимуса: тактивин, тнмалин, тимоптин, тимактид и др. Из этих препаратов в хирургической практике наиболее часто применяют тактивин, представляющий из себя комплекс пептидов, экстрагированных из гиму-са крупного рогатого скота [2]. Он является эффективным пммунсжорригирующпм средством, увеличивая число Т-лимфоцитов, которое, как правило, всегда существенно понижается после операции, усиливает их функциональную активность, определяемую по способности продуцировать цитокины. стимулирует активность естественных киллеров, стволовых гемопоэтическнх клеток и нормализует ряд других показателей, характеризующих напряженность Т-клеточного иммунитета. Для лечения хирургических инфекций препарат вводят подкожно в дозе 1 - 2 мкг/кг ежедневно в течение 3 - С суток. Клиническая и иммунологическая эффект и в ность отмечается уже на 1-е Сутки, достигая максимума на 6-10 [28].
Клиническая эффективность тимических препаратов первого поколения не вызывает сомнения. По у них есть один недостаток: они представляют собой неразделенную смесь биологически активных пелти-
дов и их достаточно трудно стандартизовать. Прогресс в области ИТЛС тимического происхождения шел по линии создания препаратов 2-го и 3-го пока лений, представляющих собой пнггетические аналоги естественных гормонов т имуса: а 1 -тнмозииа и ти-мопоэтина, или фрагментов этих гормонов обладающих биологической активностью. Последнее направление оказалась наиболее иродуктивным. ос о-бенно в отношении гимопоэтииа. На основе одного из активных фрагментов, включающего аминокис лотные остатки 32-36 тимопоэтина, создан препарат тимопентин, получивший на Западе разрешение на медицинское применение [47], и ішмумофан 117] получивший разрешение на медицинское применение в России и представляющий собой синтетический гексаиептид, аналог участка 32-36тимопозпша. Оба эти препарата показали себя высоко эффектив нымп в плане восстановления нарушенной иммунологической реактивности и, следовательно, в лечении и профилактике хирургических сшфекцнй.
Иммунофан назначают курсами для подкожного или внутримышечного введения в дозе 0,005 % ПО
I мл в сутки в течение 7 - 10 дней. В случае необходимости курс лечения можно продолжить до 20 дней, но с введением препарата через деш>. Иммунофан применяется дія лечения хирургических больных с септ ическим эндокардитом, длительно незаживающими ранами конечностей, с тяжелыми гнойно-септическими послеоперационными осложнениями [51. Его іірименение в комплексном лечении особенно тя-желых осложнений позволило существенно снизить летальность. Так. легальность у больных с нагноившейся гематомой печени, септической пневмонией и перитонитом, не получавших иммунофан, составила 100, 80 и 78 %, при применении же в комплексном лечении этих больных имунофапа летальность соста вила 33 %. 33 % и 50 % соответственно. Как правило, у этих больных наблюдаются явления дезинтеграции всей иммунной системы. Она проявляется о понижении клеточного иммунитета: снижении всех популяций Т-лимфоцитов и их функциональной активности, и активации гуморального иммунитета: увеличении уровня IgG, IgM и циркулирующих им муиных комплексов [J9J. Применение иммупофана позволило быстро и эффективно нормализовать измененные параметры Иммунологической реактивности.
Иммунофан показал также клиническую эффек тивноегь при лечении тяжело обожженных больных с явлениями ожогового шока, острой ожоговой токсемией. септикопиемией, а также с сочетай ной трав мой.
К ИТЛС эндогенного происхождения относятся также цитокины: Гликопротеины, синтезируемые моноцигами/макрофагами и лимфоцитами и осуществляющие реіулятшю всех иммунных процессов. В настоящее время расшифрована аминокислотная
1999, Г. /. М 1-2
последовательное гь большинства этих белкой, а методы генной инженерии дают возможность получать рекомбинантные цнтокины в чистом виде практически п неограниченных количествах. Применение рекомбинантных цитокинов в качестве МТЛ С является одним из перспективных направлений в иммунотерапии и иммунопрофилактике заболеваний, связанных с недостаточностью иммунитета. Из цитокинов в качестве ИТ Л С в настоящее время в хирургической практике применяются препарат бе-талейкии и иитерфероыы. Кратко об этих препаратах.
Беталейкин является лекарственной формой ре комбннаитиого 1Ь-1(3, разрешенного к медицинскому применению. 1Ь-1(3 синтезируется в основном клетками м о 11 оц и тар но - м а кр о ф агйл ь;н ого ряда и имеет молекулярную массу около 30000 I). Одно из главных свойств IЬ-1 заключается в способности стимулировать функциоиааыгую активность лейкоцитов и Т- п В-лимфоцитов и костномозговое кроветворение [13]. Под его влиянием существенно усиливается поглотительная н переваривающая функция фагоцитов, что делает его применение целесообразным для лечения и профилактики хирургических инфекций.
Основным показанием к применению беталешш-нз із качестве ИТЛС являются вторичные нммуно-дефипитные состояния, развивающиеся после тяжелых трамв, в результате гнойно-септических п гаойно-деструктпвцых процессов, развившихся посте хирургических вмешательств [27]. Препарат назначается курсом о виде 5 ежедневных внутривенных капельных инфузий. При такой схеме лечения он покази высокую эффективность у 75 % больных с перитонитами.абсцессами и инфильтратами в брюш-іюії полости, абсцессами легких, гнойно-воопалн-тсльнымп процессами в малом тазу, сепсисом, раз-зившимся на фоне тяжелой механической и боевой травмы (всего 120 больных). После курса лечения наблюдалось улучшение общего состояния, нормализация температуры, уменьшение час тоты сердечных сокраиіеннй, снижение летальности и уменьшение числа койко-дней по сравнению с контрольном группой. При этом происходила с тимуляция очищения гнойных рай и ускорение генеративных процессов. Снижались количества применяемых антибиотиков.
При оценке иммунного статуса больных, получавших беталейкип, было выявлено повышение уровня Т- и В-лимфоцнтов и уровня лимфоцитов экспрессирующих мембранный рецептор к 1І.-2. Препарате несколько раз увеличивал функциональную активность Т-лимфоцитоп, определяемую 110 их способности давать пролиферативный ответ на Т-мтпти'скы. Параллельно с этим происходило существенное усиление функциональной актпвпости пейтрофилов. а именно, усиление их миграции, по-
гли г т ельной и бактерицидной ак тивности. Полученные результаты свидетельствуют о безусловной эффективности препарата. Нет сомнений, что он найдет достойное место в течении и профилактике вторичных иммунодефицитов вообще и иммуиоде-фицнтов, связанных с хирургическим вмешательством, в частности.
Как известно, существует 3 группы интерферо нов: а. ß и у, имеющие некоторые отличия по физико-химическим и биологическим свойствами. Наиболее продвинутыми в плане медицинского применения являются интерфероиы группы а. 11о способу получения их можно разделить на ест ественные и рекомбинантные. Из естественных орспара гов, по нашему мнению, в хирургической практике наиболее часто применяется лейклпферон. Ом является лекарственной формой комплекса цитокинов, продуцируемых лейкоцитами периферической крови человека, которые обеспечивают активацию всех компонентов иммунной системы: фагоцитоза, Т- л В-лпмфоцитов. Помимо «-интерферона лейкннфе-роп содержит и другие цнтокины 1-й фазы иммунного ответа, в частности IL-1 и TNF [14,15], за счет чего и осуществляется активация практически всех стадий фагоцитарного процесса Лейкипферои выпускается в ампулах для внутримышечного или внутривенного введения по 10’ МЕа-иитерферона. Схема его применения зависит от формы заболевания и клинического состояния данного больного.
Лелкияферон хорошо зарекомендовал себя при хирургических инфекциях, В качестве подтверждения этого положения приведем данные 110 сто применению нритаком тяжелом заболеваний«, кок Перитонит 1301. В исследуемой группе было 32 больных с разлитым и 2 больных с ограниченным перитоии том. На фоне традиционной терапии они получали лейки н форой внутримышечно или впутрпбрюшпп но (при плановых санациях брюшной полости) по 10’ МЕ через день в течение 3 - 5 дней. В группе сравнения было 16 больных с перитонитом, которые получали только традиционную терап ню. Анализ клинической картины показал, что у больных, получавших лейкинферон, были менее выраженными боли в животе и перитонеальные симптомы, прекращалась тошнота и рвота. Уже па 3-н сутки исчезали вздутие живота, разлитое напряжение мышц передней брюшной стенки, появлялись кишечные шумы, В группе сравнения восстановление функций кишечпика происходило значительно медленнее. Иммунный статус больных с перитонитом характеризовался существенным подавлением практически всех параметров иммунитета. Под влиянием лепким-ферояа происходило прогрессирующее улучшение »тих параметров. Уже на 7-е сутки уровень Т-лимфоцитов приближался к норме, почти в 2 раза увеличилось число Т-хелперов, Менее интенсивно восстанавливался фагоцитоз. Но он имел отчетливую
тенденцию к повышению, тогда как в группе сравнения он продолжал понижаться. Таким образом, применение лейкинферона в комплексном лечении пс ритонитов является, без сомнения, целесообразным. Имеются наблюдения о целесообразности его применения и для профилактики хирургических инфекций. Применение препарата за 1 - 2 суток до операции в указанной дозе способствовало более благоприятному течению раневого процесса: сроки нормализации температуры тела и формулы крови сокращались в 2 раза [15]. С целью улучшения клинического эффекта от проводимого лечения при хирургических инфекциях лейкинферон можно применять в комплексе с другими иммунобиологическими препаратами. Так. для профилактики инфекционных осложнений наиболее эффективным оказалось применение перед операцией лейкинферона и тактиви-на, после операции — лейкинферона и сапдоглобу-лина [12].
Без сомнения, большие перспективы для лечения и профилактики хирургических инфекций имеют ре-комбннаптные интерферопы, интерлейкины (П,-2, П.-12 и др.) и их комбинации. В России разрешен к медицинскому применению реальдирон — рекомбинантный человеческий интерферон а-2Ь, хорошо зарекомендовавший себя в лечении гепатитов и злока-■ I еспзеш цдх новообразований.
Применение комбинации рекомбинантных цито-кииов особенно сущест венно и важно у онкологических больных, имеющих исходно (перед операцией) супресенроваиный клеточный иммунитет. Примером этого является исследование, в котором было 3 группы больных, оперированных по поводу рака кишечника [58]. Первая группа больных получала
1,8 х 10() ЕД/м2 рекомбинантного П.-2 подкожно, дважды в дет в течение 5 дней, начиная с вечера перед операцией. Вторая группа больных получала по указанной схеме в комбинации с 11.-2 рекомбинантный г/-интерферон в дозе 2 млн. ЕД. Третья группа была контрольной. Перед операцией у всех больных был понижен уровень ГЖ- и 1-АК (лнмфокнн-акти-вированные киллеры) клеток. Уже на 1 -и день после операции у больных, получавших комбинацию ци-ТОКИИОВ. усиливалась функция NK-лимфoцнтoв и увеличивалось число клеток, несущих маркеры естественных киллеров — СБШ н С056. Параллельно с этим в обеих группах, получавших цитокины, нарастало число активированных Т-лимфоцитов, экспрессирующих СЭ25, СЭ38 и СС451Ю. В контрольной группе все показатели клеточного иммунитета продолжали оставаться на низком уровне пли имели тенденцию к дальнейшему понижению. Важно отмстить, что цитокинотерапия и иптокпнопрофилактика, направленная на восстановлепие клеточного иммунитета у раковых больпых, имеет значение не только для лечения и профилактики послеоперационных осложнений, но и для профилактики возможного ре-
цидива опухолевого процесса. С теоретических по зшшй эго положение является несомненным, но для его подтверждения (или отклонения) требуется длительные и хорошо спланированные клинические наблюдения.
Применение хищнически чистых и синтетических ИТЛС в хирургической практике
Химически чистые и синтетические И ГЛ С деля г -ся на 3 подгруппы [33]: известные лечебные Препараты, обладающие еще и иммуностимулирующими свойствами; вещества, полученные с помощью направленного химического синтеза: аналоги есте-("I венных иммуностимуляторов эндогенного и экзогенного происхождения. Примером аналогов естественных иммуностимуляторов экзогенного происхождения является ликогшд, материал по которому мы сочли возможным представить в предыдущем разделе; примером аналогов естественных иммуностимуляторов эндогенного происхождения являются нммуиофап и тимогец. Последний представляет собой динептид глютамил-триптофан, входящий в активный центр тимического гормона тн-мозина. По механизму своего действия он сходен с другими препаратами тимического происхождения и, соответственно, имеет примерно такой же диапазон клинического применения. Выпускается нам пулах для внутримышечного применения по 50 -100 мкг, в течение 3 - 10 дней. Препарат, также как и тактивин, может применяться для профилактики и лечения хирургических гнойно-септических осложнений, для усиления репаративньгх процессов при длительно незаживающих ранениях различной
ЭТИОЛОГИИ.
Ярким примером известных лечебных средств, обладающих еще и иммуностимулирующими свойствами, является противоглистный препарат левамизол, относящийся к группе фенилямидотиазолов. Этот препарат заслуживает быть упомянутым хотя бы потому, что он является первым лекарственным веществом, разрешенным в СП 1А и других западных странах к медицинскому применению как иммуиосп 1му-лятор [47]. Левамизол с определенным успехом применялся при хирургических инфекциях. Его назначают внутрь по 150мг в течение 4-х дней 2- 4 курсами с интервалом в ! неделю. В настоящее время левамизол как иммуностимулятор применяется сравнительно редко из-за наличия побочных эффектов.
Другим ярким примером известных лечебных средств, обладающих еще и иммуностимулирующими свойствами, является антилепрозный препарат диуцифоп, представляющий собой сульфонопири-мидиновоесоединение [91. Вероятно, главной мнше ныо для действия диуцифона в организме являются Т-лнмфоцнты, которые под его влиянием приобретают повышенную способность к синтезу ряда
цитокянои 118]. Клинические испытания препарата показали его эффективность при гнойных хирургических заболеваниях [10]:
• острый деструктивный аппендицит;
• острый холецистит и холецистопанкреатит;
• деструктиный панкреатит;
• септический шок;
• перитонит;
• перфоративная язва желудка;
• гнойный мастит;
• эндометрит и параметрит после кесарева сечения.
Применение дпуцифона способствует улучшению иммунологических показателей уже к концу первых суток: пониженное под влиянием оперативного вмешательства количество Т-лимфоцитов возрастает до нормы и улучшается их функциональная активность поданным пролиферативного теста. Параллельно с этим улучшаются и показатели фагоцитарного и гуморального иммунитета, так как Т-клетки играют центральную роль в регуляции всех иммунных функций и организме. Улучшение иммунологических показателей совпадает и с улучшением клинического состояния больных, снижением интоксикации, благоприятным течением раневого процесса и т. д.
Схема назначения диуцифона от тяжести течения послеоперационного осложнения: либо 2 шгьекцин в день по 0,2 г внутримышечно в течение 5-7 дней, либо по 3 инъекции по 0,2 по через день в течение недели I 10 |.
К ИТЛС, полученным с помощью направленного химического синтеза, от носится препарат полл-оксидопий. Оп представляет собой М-оксидирован -ное производное полиэтиленпиперозина с высоким молекулярным весом [23,26]. Препарат обладает широким спектром иммунофармакологического воздействия. Он стимулирует функциональную активность трех важнейших субпопуляций фагоцитов: подвижных макрофагов т каней, циркулирующие фагоциты крови и оседлые фагоциты ретикуло-эндо-телиальиой ткани. Это проявляется в повышенной способности фагоцитов поглощать и переваривать микробы, в образовании активных форм кислорода, повышении миграционной активности нейтрофи-;юв. Следствием способности активировать факторы естественного иммунитета является повышение под влиянием препарата устойчивости животных к экспериментальным инфекциям. Полиоксидоний повышает также функциональную активность Т- и В-лимфоцитов, усиливая кооперативное взаимодействие между этими 2 важнейшими клеточными популяциями. При введении экспериментальным животным совместно с каким-либо антигеном полиоксидопня наблюдается резкое усиление анти-Тйлоооразования к этому антигену. Кроме того, для полиоксидоння характерно еще и одно важное свойство; он обладает детоксицирующими свойствами и
в силу своего молекулярного веса и наличия на поверхности молекулы большого количества различных активных групп он активно адсорбирует на своей поверхности токсические субстанции, циркулирующие в крови. Полиоксидоний также обладает способностью снижать при совместном введении токсичность ряда лекарственных средств.
Клинические испытания препарата проводили на 78 больных с генерализованными формами хирур гм чес кой инфекции: сепсис, перитонит, абсцессы и инфильтраты брюшной полости, гнойно-воспалительные процессы в малом тазу [21, 311. В исследовании было 4 группы больных, получавших на курс лечения 15 мг, 30 мг и 45 мг препарата соответствен по, больные 4-й группы получали обычное лечение без иммуностимулятора. Оценку эффективности лечения проводили по следующим параметрам; летальность, прогрессирование гнойно-септического процесса, число койко-дней, нормализация параметров иммунной системы и др. Соответственно этим показателям результаты лечения оценивали как отличные, хорошие и т. д. Наилучщие результаты были получены при применении препарата в курсовых дозах 30 мг и 45 мг. В группе больных, получавших полиоксидоний в курсовых дозах 30 мг и 45 мг, хороший и отличный результ аты был получен у 75 % и 80 % больных соответственно. В контрольной группе хороший и отличный результа т был получен у 42 % больных. При использовании полиоксидоиия в дозе 45 мг на курс лечения показано значительное с< жращение койко-дня, в других группах конко-депь был примерно одинаковым.
Применение полиоксидоиия существенно улучшало ряд биохимических и иммунологических параметров. Во всех группах больных, получавших этот препарат, в отличие от больных контрольной груп пы снижалась активность печеночных ферментов (ЛСТ и АЛТ), уровень билирубина, кретигшиа и мочевины сыворотки крови, что, вероятно, связано с антиокендантными и детоксицирующими свойствами полиоксидоиия. У всех больных, имеющих ь послеоперационный период гпойно-септ ическиеосложнения, наблюдались нарушения иммунного статуса, степень выраженности которых зависела от тяжести этого осложнени я: снижалась функционала -ная активность фагоцитарных клеток, уменьшался уровень CD3 и CD4 Т-лимфоцитов и lgG.
Представленные данные явились основанием для рекомендации применения полиоксидоиия для профилактики и лечения гнойно-септических осложнении у хирургических больных, а также для стимуляции репаратнвных процессов при длительно незаживающих ранах любой этиологии. Имеющийся уже сегодня клинический материал показывает высокую перспективность применения полиоксидо-ния практически при всех видах хирургических инфекций.
Заключение
Так как любая хирургическая операция вызывает развитие нммуиодефицитиого состояния той пли иной степени тяжести, ЙТЛС должны обязательно входить в комплекс лечебных мероприятий при развитии у больных инфекционных осложнений. Является также целесообразным проведение иммунопро-филактичеекмх мероприятий перед хирургическими операциями, особенно при тяжелых и длительных операциях на желудочно-кишечном тракте, сердце, магистральных сосудах и т. д.
Суммируя представлешшй материал, следует отметить, что практически все ИТЛС, применявшиеся в хирургической практике, показали неплохой эффект в плане лечения п профилактики хирургических инфекций. На наш взгляд, это является следстви-емтого, что иммунная система работает по принципу системы мобилей (22], т. е. системы сообщающихся весов. В такой системе любой груз, положенный на чашку одних из весов, вызывает движение этой чашки и приводит в движение практически вело систему. Аналогичная ситуация имеет место и в иммунной системе: активация одного из ее компонентов с помощью ИТЛС ведет к активации н других участников этой системы, следствием чего и является положительный клинический эффект практически всех пспользовавшихся в хирургической практике ИТЛС.
Однако, по-иашему мнению, наиболее целесообразным является применение ИТЛС с действием, преимущественно направленным на фагоцитарную систему. Эго обусловлено двумя обстоятельствами:
• фагоцитоз играет решающую роль в элиминации условно-патогенных внеклеточных бактерий, которым принадлежит главная роль в развитии инфекционных осложнений у хирургических больных;
• активация фагоцитарных клеток мопоцитарпо-макрофагального происхождения вызовет естественную активацию всех компонентов иммунной системы, т. е. такую активацию, которая имеет место в ходе развития обычного иммуино-го ответа.
В силу сказанного, наиболее перспективными ИТЛС для лечения и профилактики хирургических инфекций являются препараты последнего поколения, обладающие выраженным эффектом на фагоцитарную систему иммунитета:
• ликопид;
• поЛиоксидопий:
• рекомбинантные цитокпны типа беталейкина. Мы полагаем, что создание искусственных аналогов экзогенных и эндогенных естественных иммуностимуляторов, рекомбинантных цитокинов и синтетических препаратов направленного действия является наиболее перспективным направлением в создании ИТЛС нового поколения.
Список литературы
1. Андронова Т.М.. Иванов В.Т. // Sov.Medic.Rev D. Immunology. - Harwood Acad.PuЫ. — 1991. -4. - P. 1 - 63.
2. Арион В.Я. Иммунологически активные факторы тимуса, В кн.Итоги науки и техники. Серия. Иммунология. М. 1.981, т. 9,
3. Белоцкнй С.М. // Хирургия. — 1985. — 2. -С. 92 - 94.
4. Богомолова Н.С., Аббакумов Р.H., Степанен ко Р.И. п др. // Иммунология. — 1991. — 1. — С. 55 - 58.
5. Винницкий Л И.. Бунатян К.А. // Тез. докл. Всеросс. конф. — М., 1995. — С. 143 - 144.
6. Винницкий Л.И.. Тпмербаев В.Х., ВпзигинаЛ.И. и др. // Анестезиология и реаниматология. —
1996.-3.-С. 18-21.
7. Винницкий Л И., Бунатян К.А., Пииегин Б.В. и др. // Вестник РАМH. 1997. — 1 I. — С. 46 - 48.
8. Гарднер П., Арноу П.М. Внутрибольничные инфекции. Внутренние болезни. Книга 3. Инфекционные болезни. М.: Медицина. 1993,42
9. Голощапов Н.М. Новый иммуномодулятор диу-цифон (научно-клинические данные). I Iobiород, 1992.
10. Голощапов П.М.. Заика Г.Ф.. Зипьковю! В.И., Голощапова Е.Н. Применение днуцифона для иммунокоррекции аутоиммунных заболеваний и вторичных иммунодефпцнтных СОСТОЯНИЙ. Методические рекомендации. Тольятти 1992.
11.Иванов В Т.. Хаитов P.M., Андропова Т.М., Пинегин Б.В. // Иммунология. - 1996. — 2. -С. 4 - 6.
12. Карлов В.А., Белоцкнй С.М., Гуну Е.В. и др. // Российский мед. жури. — 1992. — 5. — С. 45 - 48.
13. Кетлинский С.А., Симбирцев А.С.. Воробьев A.A. Эндогенные иммуностимуляторы СПб, Гиппократ, 1992.
14. Кузнецов В.П., Беляев Д.Л.. Бабаянц А.А // ЖМЭИ.- 1995. -5.-С. 104- 110.
15. Кузнецов В.П., Беляев Д.Л., Бабаянц A.A. и др. // Антибиог.химиотер. — 1989.—т. 34. - № У. — С. 691 - 696.
16. Лазарева Д.М., Алехин Е.К. Стимуляторы иммунитета. М.: Медицина*. 1985.
17. Лебедев В.В., Ермолин Г.А., Титов М.И. и др. Способ получения вещества, стимулирующего клеточный и !уморальный иммунитет. Авторское свидетельство СССР № 1469616.
18. Лесков В.II. Взаимодействие лимфоцитов с аугоэритроцнтами. Автореф. док. дисс. — М. —
1986.
19. Максимов С.Л.. Лебедев В.В., Иванушкин. Кокорева Л.Н. // Мат. IV Всесоюзного съезда гастроэнтерологов. — М., 1990. —т. 2. — С. 169 — 171.
20. Михайлова A.A. Int. J. lmniunoreabilit. — 1996. —
2.- С 27 -31.
21. Патютко М.Ю. Клинико-иммунологическая оценка применения нового иммуномодулятора «полиоксидоний» в комплексной терапии гнойно-септических осложнений у хирургических больных. Автореф. канд. дисс.. М 1996.
22 Петров Р.В. Я или не я. Иммунологические мобилн. М.: Молодая гвардия, 1987.
'23.Петров Р.В., Хаитов P.M., Атауллахаиов Р.И. Иммуногенетика и искусственные антигены. М.: Медицина. 1983.
24. Петрой Р.В.. Михайлова А А., Захарова Л.А. м др. // Scand. ). Immunol. — 1986. — 24. — С. 237 -243.
25. Петров Р.В.. Орадоьская И.В. Эпидемиология иммунодефицптов. ВНИИ медицинской и медико-технической информации. Медицина и здравоохранение. Выпуск3. М. 1988.
26.Петров P.M., Хаитов P.M. Искусственные антигены и вакцины. М.: Медицина, 1988.
27. Симбирцев А.С, // Иммунология. — 1998, принята к печати.
28.Соловьев Г.М., Петрова И.В.. Ковалев С.В. Имыунокоррекци я, профилактика и лечение гнойно-септических заболеваний. М.: Медицина,
1987.
29.Степаненко Р. 11.. Рязанов И.К., Моддоку-лов О.А., Власенко Р.Я. // Иммунология. — 1991.-1. -С.44-47.
30. Струсов В.В., Кузнецов В.П.. Беляев Д.Л. и др. // Антиб пот.химйотер. — 1992. — т. 37. — № 2. — С. 40 - 44.
31. Ха п то к P.M., Иванова А.С,, Некрасов А.В.. Патютко М.10. // Тез. Актуальные проблемы клинической иммунологии, — Сочи, 1994. — С. 109.
•Т2. Хаитов P.M., Пннегип Б.В., Бутаков АА и др. // Иммунология. — 1994. — 2. — С. 47 - 50.
З&.Хаитов P.M., Динегии Б,В. // Клиническая медицина. — 1996. — 1996. — 8. — С. 7 >- 13.
&.Хаитов P.M.. Пиаепш Б.В.. Бутаков А.А.. Андропова Т.М. Immunotherapy of infectious postoperative complications with glucosaminyl-muramyl dipeptide. Immunotherapy of Infectious Ed.N.Masihi. Marcel Delcker, Inc.. N.Y.. Basel, Hoag Kong, 1994, C. 205 -211.
31 Чиркйи B.B. // Иммунология. - 1995. — 6. -С. 47-51.
36. Ярилин Д.A., Кулаков A B Коиович E.A., Пинегин Б.В. // Иммунология. — 1997. — 4. — С. 15-18.
37. Adam A., Lederer E. // Med. Mes. Rev. — 1984. —
4. — P. 111 - 152.
38. Bennett-Guerrero F... Ayuso L.. Hamilton-Davits C. et al. //JAMA. - 1997. - 277. - P. 646 - 650.
39. Christou N.V., MeakinsJ.L.. MacLean L.D.// Surg. Gynecol. Obst. - 1981. - 152. - P. 297 - 301.
40. Decker D., Schondorf M., Bidlingmaier F. ec al. // Surgery. - 1996. - 119.- P. 316 - 325
41. Delogu G , Reale G., Marchet G.G. et al. // Ami.
[cal. Chir. - 1992. - 63. - P, 359 - 362.
42. EIlouz F., Adam A.. Cioburi R.. Lederer E Biochem. ßiophys. Commun. — 1974. - 59. -P. 1317 - 1325.
43. Eitel W.. Keel M., Steckholzer U. et al. // Arch Surg. - 1996. - 131. - P. 51 - 56
44 Ertel W., Keel M.. Neidhardt R. et id // Blood. -
1997.-89.- P. 1612- 1620.
45. Faist E.. Schinkel C., Zimmer S. // World J Surg. - 1996. -20. - P. 454 -459.
46. Goldstein A.L. Thurman G В , Cohen G N Hooper j.A. Thymosin: chemistry, biology and clinical application, ln: Bio I. Activities of Thymic Hormones. Ed.DW van Bekkeim. Rotterdam, 1975, p. 173.
47. Hadden J.W.// Immunol.Today. 1993. — 14. — P. 275- 280.'
18. Hashimoto II Araki 1., ¡Sato T ei al. // Masui. 1991. -40.— P. 1838 - 1842.
49. Hauser C.J.. Joshi P., Zhou X. el al. // Shock. -
1996.-6.-P. 3-6.
50. Hauser C.J.,Joshi P. Zliou X. ei al.J. //Trauma.
1997. - 42. - P.895 - 903.
51. lieberer M.. Babst R., Juretic A. et aL // Nutit-cion. - 1996.- 12 (11 - 12 Suppl). — S71 - S72.
52. Ing A.F.M., Meakins J.L., MacLean L.D., Christou N.V. //J. Surg. Res. — 1982. — 32. — P. 249 - 255.
53. Lahat N.. Shciller R. Zlotnick A.Y. // Clin. Exp. Immunol. - 1993. - 92. - P. 482 - 486.
54. LandyJ., Lovett L.J.. Hamilton S. // Cancer. -1978.-41.-P. 827-830.
55. Lennard T.W., Shenton B.K. Borzotta A el all. // Br. J. Surg. - 1985. - 72. - P. 771 - 776.
56. McLoughlin G., Wu A.. Saporoschetz I. et al. // Ann. Surg. - 1979. - 190. - P. 297 - 304.
57. Mizutaiii Y., Тс рас hi Т., Okada Y.. Yoshida О. ,// Int. J. Urol. - 1996. - 3. - P. 426 - 434.
58 Nickols P.M.. Ramsden C.W.. Ward U. etal. // Clm. Exp. Immunol. — 1993. — 94. — P. 4 - 10.
59. Roge H.N., Christou N.V., Bubeoick O.etaJ. // Clin. Exp. Immunol. — 1982. —47. — P. 15t - 161.
60. Roth J.A.,Golub S.H..Grimm F.R., Morton D.I..// Surgery. — 1976. — 79. — P. 46 - 51.
61. Ryhanen P., Surcei H. M., Honen J. // Acta Anaesthesiol. Scan<l. — 1991. — 35. — P. 453 - 456.
62. Saba T.M., Di Luzio N.R. // Surgery. — 1969. —
65.-P. 801 -807.
63. Sablotzki A.. Welt ers I„ Lehmann N. et al.// Eur.J. Cardiothorac, Surg. — 1997. — 11. — P. 763 - 768.
64. Slade M.S., Simmons R.L.. Yinis E., GreenbergJ. // Surgery. - 1975. - 78. - P. 363 - 372.
65. Vermesse G., Camus D.. Waltre P. et al. // Nouv. Presse Med. — 1978. — 7. — P. 529 - 532.
66. Zellweger R., Ayala A., Zhu X.L.etal. //Trauma. -1995. - 39. - P. 645 - 650.
