Некоторые физико-химические и биологические проблемы растворения мочевых камней Текст научной статьи по специальности «Химические науки»

100 УО

80 70 SO > 50 Ad-

20 10

ш ш

I ш «

*

20

4 D

100

si

Рис.-4.Соотношение экспериментальных и расчетных (формулы (2)>(3)>(5),(8)) граничных размеров динамического классификатора.

Fig. 4, Correlation of experimental and computed {Eqs.(2X(3),(5),(8)) cut sizes of the dynamic classifier.

Граничный размер для каскада может рассчитываться согласно (2),(3)»(5)1(8) или определяться из эксперимента. Сравнение расчетных и экспериментальных данных приведено на рис,4, Анализ результатов показывает, что отклонения практически всех точек не превышают 15 относительных процентов, что следует считать приемлемой вели-

чиной при определении граничных размеров. Таким образом, для определения граничных размеров отдельных ступеней следует использовать зависимости (2),(3), а граничный размер каскада находится с учетом (5),(8).

На основании математической модели разработан метод расчета, который включает следующие операции: ввод исходных данных; расчет граничных размеров и кривых разделения ступеней согласно (1),(2),(3); решение уравнения (5) с учетом (8) и определение искомых гранулометрических составов готовых продуктов.

Предложенный подход может быть использован при выполнении проектных и наладочных работ технологических систем измельчения в энергетике и химической промышленности.

ЛИТЕРА ТУРА

L Мшшоу V,, Zhukov V,, Bernot&t S. Simulation of Grinding: New Approaches- 1SPEU Press- 1997. I()8p. 2, Ммзонов В.E., Ушаков С.Г* Аэродинамическая классификация порошков. - М.; Химия, 1989, - 160с.

Кафедра прикладной математики

УДК 532.78

Б.Д.Берешн\ Г.М,Мамардашвшш , М.Б,Березин\ С.А.Сырбу\ А.И.Стрельников , А.А.Шевырин ,

it

А* В* Кустов

НЕКОТОРЫЕ ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЕ И БИОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОБЛЕМЫ РАСТВОРЕНИЯ

МОЧЕВЫХ КАМНЕЙ

(* Институт химии растворов Российской академии наук, ** Ивановский государственный химико-технологический университет, ***Ивановская государственная медицинская академия)

E-mail: mhh(cdjsc-ras.ru

Проведен анализ возможности применения комплексонов различного строения в качестве реагентов для растворения мочевых камней. Рассмотрены теоретические вопросы влияния биологического окружения на растворимость камневидных образований. Сделано обоснованное предположение, что наиболее перспективным реактантом для растворения минеральных отложений в почках и мочеточнике является «трилон Б»

В связи с возрастающими неблагоприятными экологическими и нервно-психологическими условиями жизни людей как на Планете в целом, так и в России нарастают темпы многочис-

ленных заболеваний, в том числе связанных с минерально-органическими отложениями в мочевой биосистеме. Мочекаменной болезнью страдают взрослые и дети обоих полов [1-3].

Мочекаменная болезнь (МКБ), или уроли-тиаз, связанная с отложением камневидных образований, состоящих из нерастворимых в воде минеральных солей кальция (редко других металлов) с прослойкой ряда органических соединений , как правило, в почках [1] часто приводит к открытой хирургической операции [2]. Последствия инструментальных методов и хирургических операций при МКБ не всегда благоприятны и могут сопровождаться осложнениями [2]. Наименьшие неблагоприятные последствия приносит больным МКБ сравнительно новый шгетрументаш^ный метод удаления камней с помощью дистанционной ударно-волновой литотрипсии (ДУВЛ), основанный на возбуждении и фокусировании на камень в почке или мочеточнике ударных волн высокой энергии [3], Метод литотрипсии показал хорошие результаты, однако и они не всегда бывают положительными [3].

Удаление камней путем хирургического вмешательства или с помощью дробления не всегда возможно. Авторы полагают, что разработка других, консервативных методов удаления конкрементов из мочеточников и мочевого пузыря является актуальной. Одним из таких методов может быть растворение камней с помощью ком-плексонов. Под комплексонами понимают синтетические полиаминополикарбоновые кислоты [4], Позднее [5] понятие комплексонов расширилось, К комплексонам были отнесены краун-эфиры, их гетероатомные (азот, фосфор, сера, селен, мышьяк и др.) производные и другие соединения, обладающие способностью образовывать прочные (обычно хелатные или макроциклическне) комплексы с ионами металлов. Исходя из этих соображений, к комплексонам можно отнести некоторые оксиполикарбоновые кислоты (например, лимонную) и их соли, а также природные аминокислоты (глицин, алании, цистеин и др,), которые образуют прочные комплексы с переходными металлами периодической системы Д.И.Менделеева [6].

Наиболее сильным комплексообразующим лигандом по отношению не только к ионам ё-ме-таллов (Мп, Ре, Со, N1, Си, 2п5 Сё и др.), но также и щелочноземельным (М^, Са, Ва) является трилон Б динатриевая соль этилендиаминтетра-уксусной кислоты (I). Сравнительные данные о константах устойчивости приведены в таблице.

Попытки применения трилона для связывания избыточного Са2"1" и растворения камней предпринимались неоднократно. Последствия от принятия трилона были отрицательными, сопровождаясь рядом летальных исходов. Из величин

констант устойчивости комплексов {Ку, табл.) следует, что при попадании в желудок или кровяное русло, трилон при высоких концентрациях может быстро и полностью связать в прочные комплексы (типа II) все свободные соли биометаллов [6], депонированные в тех или иных био-системах [7], также, что не исключено, вступить в реакцию деструкции металлоферментов Си, Со, Мп, Mg, Са. Последствия этого вполне очевидны.

На ООС-СН2 , /СН2СОО ;<

СН

сн

и

Нг"

ч

Ыа ООС-СН2

СН2СОО

н

с—о

(I) Трилон Б (ЫаЛ-ЬМга) (II) Этилегщиаминтетраацетат

кальция (Са ЕсШг")

Нельзя полностью исключить также возможное взаимодействие трилона с гемоглобином (гемолиз). Поэтому применение трилона в медицине требует обширных исследований по его воздействию на организм, а также лабораторных физико-химических исследований соответствующих химических реакций, В литературных источниках не имеется каких-либо данных о характере деструктивных процессов, протекающих в биологических системах (жидкостях., мембранах, клетках и др.) под влиянием комплексонов. Между тем введение трилона в состав лекарственных препаратов, например, в уролесан (шчЯезапит, Галич* фарм, г, Львов) без указания его концентрации вызывает серьезные вопросы. Если его доза в препаратах близка к гомеопатической, то естествен-но, что ни вреда, ни пользы от него не будет. Если же концентрация высока, но не опасна, то трилон будет израсходован в желудочно-кишечном трак« те на связывание солей металлов, поступивших с пищей, и на другие, возможно, деструктивные цели. Перечисленные проблемы биологического воздействия трилона Б выступают в качестве основных при его применении для растворения мочевых камней.

В нашей стране также были попытки растворения мочевых камней в почках, представленные в [I], Применяли смеси иитрилотриуксусной кислоты (НзЫТА, Ы{СН2СООН)3), Н4Н<Йа при рН-7,5 в 3%-ном растворе. Положительные ре™

зультаты получены с трилоном Б, при этом наблюдали быстрое растворение чашечковых камней [I]. В [8] для орошения камней почки использовали смешанные растворы - для растворения наружного, органического слоя камня, и внутреннего минерального. Сделано заключение, что в трилоне лучше растворяются фосфатные и карбонатные камни и хуже оксалатные и уратные. Использовался 10%-ный раствор НаН2ЕсНа, то есть, с нашей точки зрения, опасный. Препарат «гемиа-цидрин», содержащий трилон, не получил разрешения на применение в США из-за нескольких летальных исходов. Не получил поддержки этот метод [9] и в нашей стране по причине отсутствия обоснования [1].

По нашему мнению, основанному на свойствах комплексонов и их комплексов, а также исходя из более низкой устойчивости большинства металлокомплексов с биолигандами [б], успешными могут быть методы растворения камней в мочеточнике и мочевом пузыре. При этом исключается поступление комгшексона в основную кровеносную систему и его разрушительное воздействие на металлоферменты. Растворение камней определяется кинетическими и термодинамическими особенностями процесса растворения. Реакция растворения оксалата кальция имеет вид: СаС204(Тй) + Н2Ес11а2* <-> СаЕ&а2' + Н2С204(тв) (1)

Применение закона действия масс [10] позволяет записать выражение для константы равновесия реакции (1):

К

[CaEdtaz~][H2C204]

(2)

[Н2ЕЛаН

Для расчета К из табличных данных [11,12] необходимо выражение (2) преобразовать так, чтобы в числителе и знаменателе были в наличии все продукты диссоциации слабых электро-литов СаЕска"", Н2С2О4 и Н2ЕЛа \ После преобразования К будет равна:

К

КуПРСа2с2о4КдН2Ы<а

Н2С2О4

(3)

В этом выражении /Гг - константа устой-чивости комплекса кальция с трилоном СаЕсИа \ равная 5"Ю10 [12], ПРСа с () - произведение растворимости оксалата кальция, равное 2Э3'Ш9 [11],

2-

- полная константа диссоциации анио»

на Н2Ес!1а' по уравнениям (5) и (6), равная

^ 2,2*10" [11]. Расчет дает значение тер-

-1 о

модинамической константы растворения К„ ~ 10" .

ЬГ \Ь Л ~

Невысокое значение К обусловлено низким произведением растворимости СаС204 и низ-кой кислотностью аниона IbEctta11-, который прочно удерживает два протона на NH- группировках. Растворимость СаС204 (оксалатного камня in vitro) в трилоне и любом другом комплексоне будет зависеть от К и концентрации комплексона, что следует из уравнения (4);

(4)

s= /К-

с

Ed ta

Расчет показывает, что растворимость ($) в 0,01 М растворе трилона составляет 1,0'Л0"ь моль/л или 3,3 i О"4 глЛ Эта теоретически рассчитанная растворимость относится к идеальному раствору и кристаллу СаСзО^ В реальном растворе при наличии солевого фона и органических веществ, которые присутствуют в моче, растворимость должна быть существенно больше. Высокая ионность растворителя, создаваемая также ионами комплексона (Na\ H2Edta2"), всегда благоприятствует растворению, если имеется достаточное количество молекул растворителя (в нашем случае - воды), необходимое для сольватации частиц, переходящих в раствор.

Следует также учитывать, что растворимость труднорастворимых солей (СаС204), сформированных in vitro (в лаборатории или неживой природе) и in vivo (в мочевых путях), может значительно различаться. Во-первых, равновесная растворимость кристаллических солей зависит от величины кристаллов [13,14], которая определяет степень ненасыщенности химических сил поверхностных частиц кристалла. Мочевые камни, особенно оксалаты и фосфаты, могут формироваться из микрокристаллов, растворимость которых будет высока. Однако не исключено наличие в структуре камня более крупных кристаллов CclC204 с меньшей растворимостью.

Растворимость мелких ($г) и крупных кристаллов ($) связана соотношением:

RT

In!

2а

(5),

М ^ в ) дг

где К универсальная газовая постоянная, Т --абсолютная температура, М - молекулярная масса структурных единиц кристалла, 6 - плотность кристаллов, с - поверх нос гное натяжение на границе кристалл-жидкость. Значение а определяется химическим сродством жидкости к кристаллу. В зависимости от природы кристалла а сильно меняется. Для мягких кристаллов, таких как РЫ2, значение о равно 130, тогда как для более жестких, например СаР2, оно достигает 2500 [14],

В [15,16] методом рентгенофазного анализа проведено изучение состава и строения почечных камней, расчетными методами определены условия формирования малорастворимых соединений урояитов, однако реальную картину образования отложений смоделировать весьма сложно. Например, кристаллы СаС204, Саз(Р04)2 in vitro и in vivo сильно различаются по составу [1-3], а, следовательно, по способности к растворению. Свойства кристаллов СаС2СХ* зависят от условий осаждения, окклюзии посторонних веществ, которые влияют на растворимость. Кристаллы биогенного происхождения могут включать в структуру белки и полисахариды (например, мукополисахариды [2], состоящие из чередующихся дисахарид-ных звеньев, присоединенных к белковой части молекулы О-гликозидными связями с участием ОН-групп серина или треонина). В сильно окрашенных мочевых камнях (оксалаты) могут присутствовать продукты окислительной деструкции протопорфирина - билирубин, бшшвердин, в следах - сами порфирины.

Таблица

Устойчивость комплексов биометаллов с трилоном Б и другими комплексонамн при 298 К в водном

растворе

Table Stability of biometaliic complexes with *4rilon B" and other eomplexones at 298 К in an aqueous solution

М еталло-комилеке Ку [ 12] Металло-комплекс Ky [12] Меташю-комшюкс Ky [11,12]

CuEdta2" 7,24' 10т н Cu(OI)2* 1J9-1015 Cu*'Ciír 1,6И0М

MnEdta2' 2,94' 1013 Cu(Alan)/ 2,38'101S FeMCitf 1,20 103

FeälEdta2" 2,84'1014 Fe(GI)2 6,25 107 FemCitr 5,0010й

Fe,nEdfa:" 1,25-1025 Fe(Alan)2 2,00' i 07 Co Citr" 6,70 IQ4

CoEdta2" i »26 10|Л CO(G1)2 1,79-10* NiCítr 1,29 10S

NiEdta2" 2,72-10|К Co{Alan)2 3,03'10* ZnCiír' -

ZnEdta-" 3,»0-101Л Zn(GI): 9,10- i 04 M gCitr" 1.59 103

MgEdta2- 4,90 10* Zn(Alan)-> 3,44 IG9 CaCitr' 7,10 H)4

Ca Ed ta2" 9,8610й5 Mg(Gl), 1,00 104 SrCitr" 832 Í02

SrEdtir" 4,2810х Ca(Gi)3 25,0

Oi(AIan); 17,3

* or

(CH , - CM -C NH ч

- пшцинат oo ); Citr3" -

(Nibt цитрат

TbCÖO'); Alan' - аланинат

Соос:сн,с(опксоо)с! ьсосу).

Присутствие в составе мочевых камней органической части будет оказывать двоякое действие: способствовать растворению камней за счет наличия активных поверхностей раздела органической и минеральной частей, с одной стороны, и противодействовать ей за счет экранирования минеральной части кристалла от действия растворителя, с другой. Поэтому необходимо эксперимен-

тальное сравнение искусственных и биогенных кристаллов.

Другой важной научной проблемой, которую необходимо решить для реализации литоли-тических методов удаления камней из мочеточников и мочевого пузыря, является изучение на животных биологического действия три л она и других комплексонов в широком интервале концентраций в зависимости от способа введения Na2 H?Edta. Эта проблема стоит не так остро, если в качестве комплексонов для растворения мочевых камней применять более «безвредные» лиганды -цитраты щелочных металлов, аминокислоты или их соли, Количественное рассмотрение эффективности их применения выходит за рамки данной статьи.

Работа выполнена при финансовой поддержке Программы фундаментальных исследований РАН № 11 П «Фундаментальные науки - медицине»

Л И ТВ РА I УРА

L Тиктмиский ÜJL Урояитиаз. Л.: Медицина, 1980, 192 с,

2, Руководство по урологии / Под ред. Н.А.Лонатина. М; Медицина. 1998. Т.2.764с.

3, Алиев Рапопорт Л.М., Рулен ко В.И. Профилактика и лечение осложнений дистанционном ударно-волновой литотрипеми. М/. Mark print publisher. 2003. 144с.

4, Дятлова HJVI.» Тем кипа В.Я., Попов К.И. Комплексны и комплексонаты металлов. М: Химия. 1988. 320 с.

5, Богатсвдш A.B., Лукьиненко О.Л. // В кн.: XII Менделеевский съезд по общей и прикладной химии. М: Наука. 1984. С. 218-232.

6, Березин В.Д., Березин Д.Б. Курс современной органической химии, М>: Высшая школа. 2003. 768 с.

7, Мецнер Д. Биохимия, Химические реакции в живой клетке. М: Мир. 1980. Т.!. 407, с. Т.2. 606 с, Т.З. 487 с.

8, Timmermann A. Katistraí os. // J. Urol. 1966. V.95. N4. P.469-475.

9, Единый КХГ. // В кн.: Неоперативные методы лечении МКБ и медикаментозная профилактика ее рецидивов, Киев, 1972, С. 3-18.

¡0. Березии Б.Д., Крестов Г.А* Основные законы химии.

М.: Наука. IШ. 95 е. П, Лурье ЮЛО. Справочник но ашигитическои химии. М.; Химия, i97L 454с.

12. Яцимирский К.Б«, Василиев В AL Константы нестойкости комплексных соединений. М.г Изд. АН СССР. 1959, 206 с.

13. Кольтгоф ИМ^ Стенгер В.А. Объемный анализ. М.Л.: Гоехимиздат. 195Ü/F.LT2.

14. Кольпоф И.М., Стелдел Е.Б. Количественный анализ. МЛ.: Госхимиздат. 1948, С 97-1 18.

15. Борбат В,Ф,, Голованова O.A., Качссова RA* // Ит вузов. Химия и хим. технология. 2002. Т\45> Выи А. С.64-67.

16. Голованова O.A., Шпанова RA., Красногорова //

Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2СК)3> Т.46. Вып.2. С.94-97.