CC BY
58
НЕКОТОРЫЕ АСПЕКТЫ КОМБИНИРОВАННОЙ БАЗИСНОЙ ТЕРАПИИ РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА
Е.Е. Губарь, А. Г. Бочкова, Н.В. Бунчук ГУ Институт ревматологии РАМН, Москва
Большой интерес к комбинированному применению "классических" базисных средств при ревматоидном артрите (РА), существовавший некоторое время тому назад, постепенно затих. Результаты преобладающего большинства исследований, проведенных при "нераннем" РА, с использованием дизайна, отвечающего принципам доказательной медицины, не показали заметных преимуществ комбинации двух базисных средств по сравнению с монотерапией. Переносимость изучавшихся комбинаций в ряде исследований оказалась хуже, чем переносимость монотерапии [3, 19].
Среди доступных нам опубликованных исследований двойной базисной терапии при нераннем РА имеются лишь два исключения из этого пессимистического вывода: исследование комбинации метотрексата (МТ) и циклоспорина [18] и исследование комбинации МТ и лефлуномида [9].
В двойное слепое, рандомизированное, плаце-бо-контролируемое, 6-мес. исследование комбинации МТ и циклоспорина было включено 148 пациентов с РА, у которых отмечался недостаточный эффект предшествующей монотерапии МТ в дозе не более 15 мг/нед. [18]. В основной группе применялся циклоспорин в начальной дозе 2,5 мг/кг/сут с последующим ее повышением на 0,5 мг/кг/сут каждые 2-4 нед. (и со снижением дозы в случае увеличения креатинина сыворотки). В основной и контрольной группах продолжалось применение МТ в ранее подобранных дозах. Основным критерием эффективности в этом исследовании считалось уменьшение числа болезненных суставов. Этот показатель у больных, получавших комбинированную терапию, уменьшился на достоверно большую величину (7,5±11,3), чем в контрольной группе (2,7+13,7, р =0,02). Статистически достоверное превосходство комбинированной терапии отмечалось также и в отношении других показателей, использовавшихся для оценки эффективности, кроме СОЭ. Число нежелательных явлений у пациентов, получавших комбинированную терапию, было заметно больше, чем в контрольной группе. Это касалось, прежде всего, осложнений, характерных для циклоспорина (гипертрихоз, тремор, парестезии), а также тошноты. Но, по мнению авторов, степень выраженности большинства этих
Адрес: 115522, Москва, Каширское ш., д.34 А.
ГУ Институт ревматологии РАМН
Тел. 114-44-85.
реакций была небольшой, и преждевременного прекращения лечения не потребовалось. Тем не менее число пациентов, выбывших из исследования вследствие нежелательных реакций, было заметно больше (9 чел., 13,4%) в основной группе, чем в контрольной (5 чел., 4,8%). Один пациент, получавший комбинированную терапию, скончался от вирусной пневмонии (в контрольной группе случаев смерти не было). Ещё у 1 пациента, получавшего циклоспорин и МТ, отмечалось клинически значимое повышение уровня креатинина сыворотки, послужившее основанием для прекращения лечения. Следует также отметить, что средняя доза циклоспорина к концу исследования оказалась относительно невысокой (2, 97 ± 1,02 мг/кг/сут). Это объяснялось частой необходимостью снижения дозы препарата вследствие увеличения уровня креатинина сыворотки.
Хотя комбинированная терапия в этом исследовании привела к статистически достоверным изменениям отдельных показателей эффективности, но, с клинической точки зрения, степень выраженности этого эффекта была относительно небольшой. К концу исследования у больных оставалось значительное число "активных" суставов. Число болезненных суставов исходно составляло 18,9±12,1, а число воспаленных суставов - 15,2+9,5. К концу исследования отмечено уменьшение этих показателей, соответственно на 7,5±11,3 и на 5,7+6,9. О "скромности" итогов комбинированной терапии свидетельствует и тот факт, что 20%-го эффекта по критериям Американской Коллегии Ревматологов (АКР) удалось достигнуть только у 48% больных. Этот результат нельзя признать большим достижением, тем более если принимать во внимание явное ухудшение переносимости, вызываемое присоединением циклоспорина. По мнению N. Hurst [7], более высокий эффект комбинированной терапии в этом исследовании мог реализоваться не за счет взаимодополняющего воздействия препаратов на разные звенья иммунопатологии и воспаления, а вследствие фармакокинетического взаимодействия: циклоспорин, обладая нефротоксическим действием, способен замедлять элиминацию МТ, приводя тем самым к увеличению его эффекта.
Нужно также отметить, что дизайн этого и многих других исследований комбинированного лечения РА с применением МТ строится по принципу постепенного наращивания терапии (step-up) [2]. То есть, в эти исследования отбираются пациенты,
которые ранее получали МТ "без достаточного эффекта". Насколько реален этот эффект, как правило не сообщается. Такой подход может приводить к непреднамеренному отбору в исследование особой когорты больных РА, отличающейся от "среднестатистической", и, следовательно, к искажению результатов изучаемой терапии. Нельзя исключить, что у отбираемых больных существует устойчивость к действию МТ, и (или) что воспалительная активность РА у этих пациентов превосходит обычную. В первом случае, в исследовании будет изучаться в большей мере эффект добавляемого базисного препарата, а не комбинированной терапии. Во втором случае, возникает реальная возможность искусственного занижения эффекта добавляемого препарата. То есть, при использовании дизайна исследований "step-up" существует опасность недооценки эффекта комбинированной терапии.
Сравнение комбинации МТ и лефлуномида с монотерапией МТ проводилось в условиях двойного слепого, плацебо-контролируемого 6-мес. исследования [9]. В исследование были включены 266 пациентов с РА, у которых отмечался недостаточный эффект предшествующего лечения МТ. В одной группе к МТ (средняя доза 16,7 мг/нед.) добавлялся лефлуномид, в первые два дня в дозе 100 мг, а в последующем в дозе 10 мг/сут (допускалось индивидуальное повышение дозы до 20 мг/сут или, при необходимости, применение 10 мг через день). К концу исследования 20%-ое улучшение по критериям АКР (основной критерий оценки эффективности в этом исследовании) отмечено у 46,2% больных, получавших лефлуномид и МТ, и только у 19,5% больных, получавших монотерапию МТ (р =
0,0001). 50%-ое улучшение отмечено соответственно у 26,2% и 6,0% больных (р < 0,0001), 70%-ое улучшение - у 10,0% и 2,3% больных (р = 0,0134). Переносимость комбинированной терапии расценена как удовлетворительная, хотя в ходе ее применения более часто развивалась диарея (у 22% больных; в случае монотерапии МТ у 10% больных), тошнота (соответственно у 12% и 8% пациентов), головокружение (у 5% и 2% пациентов), а также повышение (более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы) уровня аланин-аминотранс-феразы (у 2,3% и 0,8% пациентов) и аспартат-ами-нотрансферазы (у 1,5% и 0% пациентов). Авторы сделали вывод о том, что комбинация лефлуномида и МТ хорошо переносится и эффективна у пациентов, которым недостаточно помогает МТ. Но и в этом исследовании обращает на себя внимание относительно небольшое число пациентов, у которых комбинированная терапия приводила к достижению эффекта, ожидаемого (врачами и пациентами) от базисных препаратов. 50%-ое улучшение развилось всего лишь у одной четверти больных, причем "ценой” повышения, хотя и небольшого, частоты нежелательных реакций.
Наступившее "разочарование" в результатах одновременного применения двух базисных средств при РА стало поводом для изучения комбинированной терапии тремя базисными препаратами. К настоящему времени известны результаты двух таких исследований, выполненных в разные годы в США под руководством J.R. O'Dell [13, 14].
В первом из них (1996 г.) участвовали 102 больных РА [13]. Включались больные в основном с "неранним" (средняя длительность болезни более 9 лет) активным РА, у которых не было достаточного эффекта от монотерапии одним из базисных препаратов (золото, пеницилламин, сульфасалазин, гид-роксихлорохин или МТ). Больные рандомизиро-ванно распределялись в 3 группы. Лекарственные препараты применялись двойным слепым методом. В одной группе использовался МТ, в другой - сульфасалазин в комбинации с гидроксихлорохином, а в третьей - МТ совместно с сульфасалазином и гидроксихлорохином. Суточная доза сульфасалазина составляла 1 г (ее не повышали, опасаясь неблагоприятных последствий сочетания с МТ), а гидрок-сихлорохина - 400 мг. Начальная доза МТ составляла 7,5 мг/нед., а в дальнейшем (при условии хорошей переносимости), если не достигалась ремиссия РА, доза повышалась через 3 и 6 мес. на 5 мг/нед. Важно, что итоговые средние дозы МТ в сравниваемых группах пациентов оказались сопоставимы и составляли, в группе пациентов, получавших монотерапию, 16,6 мг/нед., а у пациентов, получавших тройную терапию, 16,4 мг/нед.
Эта работа продолжалась 2 года, что выгодно отличает ее от практически всех других исследований комбинированной терапии при РА, длительность которых не превышала 6-12 мес. Главным показателем эффективности считалось достижение не менее чем 50%-го улучшения по критериям АКР при условии, что оно было устойчивым в течение 15 последних мес.исследования (обследование проводилось каждые 3 мес.) и не сопровождалось существенными нежелательными реакциями. Необходимо заметить, что такой подход к оценке результатов применения базисных средств лечения РА, когда акцент делается на клинической значимости эффекта терапии (его значительной степени выраженности и устойчивости), а не на формальной статистике, существенно ближе к ожиданиям врачей и пациентов, связываемых с препаратами, "модифицирующим течение болезни".
Основные результаты данного исследования приведены в табл. 1, из которой следует, что преимущества тройной терапии в эффективности (по основному использовавшемуся критерию) были значимы как по сравнению с монотерапией МТ, так и по сравнению с двойной терапией.
Может показаться необычным, что закончить это двухгодичное исследование смогли лишь 33% пациентов, получавших монотерапию МТ. Многие
Таблица 1
ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ПЕРВОГО ИССЛЕДОВАНИЯ J.R. O’DELL ETAL. (1996)
Лечебные группы
1 2 3
Метотрексат (7,5—>17,5 мг/нед.) Гидроксихлорохин (400 мг/сут) + сульфасалазин (1000 мг/сут) Метотрексат (7,5-И7,5 мг/нед.) + гидроксихлорохин (400 мг/сут) + сульфасалазин (1000 мг/сут)
Рандомизированные пациенты (п) 36 35 31
Пациент, выбывшие из-за недостаточной эффективности (п) 16 (44,4%) 18 (51,4%) 3 (9,7%)
Пациенты, выбывшие из-за нежелательных реакций (п) 7 (19,4%) 3 (8,6%) 3 (9,7%)
Нежелательные реакции, послужившие причиной выбывания пациентов (п) пневмония (2), стоматит (1), диарея (1), тошнота (1), головокружение (1), сепсис (1, смерть) пневмония (1), диарея (1), Крона (1) тошнота (1) рак шейки матки (1), нарастание массы тела (1)
Пациенты, у которых 50%-ый эффект (АКР) стойко сохранялся в течение последних 15 месяцев исследования 12(33%) 14(40%) 24 (77%) р<0.001 (по сравнению с 1 группой); р=0,003 (по сравнению со 2 группой)
считают, что МТ свойственен более устойчивый эффект. В открытых, неконтролируемых исследованиях, продолжавшихся 3-5 лет, установлено, что эффект препарата сохраняется у 50-65% пациентов с РА [1,10,21]. Авторы данного исследования, обсуждая этот аспект, объясняют указанные расхождения своим более строгим подходом к оценке степени улучшения (не менее 50% по критериям АКР), а также условиями двойного слепого исследования, которые (вследствие строже сформулированных показаний) вынуждали прекращать лечение из-за побочных действий чаще, чем в открытых исследованиях. Действительно, при использовании в других исследованиях такого же "строгого" критерия улучшения (50% по АКР) было показано, что монотерапия МТ в течение 1 года была эффективна только у 39% пациентов [16], а в течение 4 лет - у 35% пациентов с РА [20]. Обращало на себя внимание, что степень выраженности положительного эффекта в отношении отдельных показателей РА, в частности, числа болезненных и воспаленных суставов, продолжала существенно увеличиваться и после 9 мес. исследования (табл. 2). Следует подчеркнуть, что только в группе больных, получавших тройную терапию, число суставов, остававшихся воспаленными к концу исследования, было сопоставимо с представлениями о "достойном" эффекте базисной терапии (не превышало 4х).
Однако преимущества тройной терапии в этом исследовании были установлены не только (и не
столько) в отношении степени выраженности эффекта, но, в первую очередь, в отношении устойчивости достигнутого улучшения на протяжении длительного (15-мес.) наблюдения. Именно отсутствие устойчивого 50%-го улучшения по критериям АКР привело к выбыванию большинства пациентов, получавших только МТ или гидроксихлорохин в сочетании с сульфасалазином, после 9-го мес.исследо-вания (соответственно около 60% и 24% пациентов). Из группы, где применялась тройная терапия, по этой причине выбыли только 9% пациентов.
Важно также обратить внимание на лучшую переносимость тройной терапии, что, с первого взгляда, кажется неожиданным. Авторы указали, что значительно меньшая частота выбывания из-за нежелательных реакций из группы, в которой применялась тройная терапия, объясняется готовностью пациентов мириться с некоторыми из них в случае достижения значительного улучшения самочувствия. Ни у одного больного не отмечалось повышения уровня аминотрансфераз сыворотки более чем в два раза. К 9 мес. исследования у больных, получавших тройную терапию, отмечен достоверно более высокий уровень креатинина сыворотки (не выходивший за границы нормы), но по истечении двух лет лечения это различие не выявлялось.
Примечательно, что и переносимость комбинации сульфасалазина и МТ в этом исследовании оказалась не хуже, чем переносимость монотерапии МТ. Подобный вывод был сделан ранее в нес-
Таблица 2
ДИНАМИКА ЧИСЛА БОЛЕЗНЕННЫХ (БС) И ВОСПАЛЕННЫХ СУСТАВОВ (ВС) В ПЕРВОМ ИССЛЕДОВАНИИ
.1.1*. О'ОЕЫ, ЕТ АЬ. (1996)
Метотрексат Сульфасалазин + гидроксихлорохин Метотрексат + гидроксихлорохин + сульфасалазин
БС ВС БС ВС БС ВС
Исходные значения 31±18 31+19 32±14 31±20 29±13 27±12
Через 9 мес. исследования 20±16* 16+14** 15±16 17+17** 10 ±15* 8± 7**
Через 24 мес. исследования 7±8 5±4** 7+6* 7±6** 3±3* 2±2**
Приведены средние значения и 95%-ые доверительные интервалы.
Звездочками указаны статистически значимые различия (р<0,05) при сравнении числа БС* и ВС** между отдельными лечебными группами.
кольких открытых исследованиях комбинации сульфасалазина и МТ [5,11,17], хотя в двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании [6] отмечено достоверное увеличение частоты развития тошноты у пациентов, получавших эту комбинацию препаратов. Вопрос о целесообразности одновременного применения при РА сульфасалазина и МТ в последнее время снова привлек внимание в связи с тем, что in vitro была выявлена способность сульфасалазина снижать проникновение МТ в клетку [8]. Этот механизм действия сульфасалазина обусловлен подавлением активности мембранного белка, ответственного за транспорт МТ внутрь клетки. Ингибирование этого транспортного белка сульфасалазином приводит и к снижению внутриклеточного содержания фолатов. Насколько это неблагоприятное взаимодействие сульфасалазина и МТ реализуется в клинических условиях, остается не ясным. В единственном опубликованном к настоящему времени двойном слепом исследовании превосходства в эффективности у комбинации этих препаратов в сравнении с монотерапией каждым из них выявлено не было, но не отмечалось и тенденции к меньшему эффекту [6].
На публикацию работы J.R. O'Dell et al. последовал ряд отзывов. В одном из них выражалось мнение о возможности искусственного занижения эффекта монотерапии МТ в связи с тем, что в данное исследование включались пациенты, ранее получавшие МТ, который не привел к подавлению активности РА. Отвечая на это замечание, авторы исследования указали, что такое предположение можно отвергнуть, так как 11 пациентов, ранее лечившихся МТ без эффекта, в результате рандомизации оказались практически поровну распределенными во все три лечебные группы. Исключение этих пациентов из анализа не изменяло его результаты [12].
Интересны результаты открытого продолжения этого исследования [15]. Больным, которые получали монотерапию МТ или двойную терапию (сульфасалазин + гидроксихлорохин) без достаточ-
ного эффекта, в дальнейшем была назначена тройная терапия. Дополнительно к МТ назначались, соответственно, сульфасалазин (суточная доза 1 г) и гидроксихлорохин (суточная доза 400 мг) или МТ (еженедельная доза 17,5 мг). Больные же, с успехом получавшие тройную терапию с самого начала контролируемого исследования, продолжали ее и в дальнейшем. Итоги этого открытого исследования были подведены через 5 лет, включая срок контролируемого исследования. Оказалось, что к этому времени из 60 пациентов, получавших тройную терапию, 50%-ое улучшение (в соответствии с критериями АКР) сохранялось у 36 (62%); при этом переносимость была хорошей. У 7 из этих пациентов развилась ремиссия РА. 7 больных (11,7%) прекратили лечение из-за развития нежелательных реакций, но к разряду "серьезных" была отнесена только одна из них (развитие рака матки). У 15 пациентов (25%) лечение было прекращено вследствие недостаточной эффективности. Существенно, что попытки отменить любой из трех применявшихся с успехом препаратов, как правило, приводили к обострению РА. Без снижения эффекта удалось отменить гидроксихлорохин лишь 5-и больным, а сульфасалазин - 2-м.
В своей работе [12] 1.К.О’Ое11 а1. провели мо-
лекулярное типирование генов локуса НЬА-ОЯВ1*у пациентов, включенных в исследование. Больные были разделены на БЕ-положительных и БЕ-негативных (БЕ-БЬагес! ер^ор или РА-эпитоп), а затем распределены между лечебными группами. Оказалось, что БЕ-негативные пациенты, получавшие монотерапию, чаще достигали 50%-го улучшения по критериям АКР, чем БЕ-позитивные (83% против 32%, р=0,03). Худший лечебный эффект монотерапии МТ у БЕ-положительных больных понятен, т.к. БЕ-позитивность является плохим прогностическим фактором при РА. В то же время БЕ-статус не являлся предиктором ответа на тройную терапию: 50%-го улучшения достигали 88% БЕ -негативных пациентов и 94% БЕ -позитивных (р=0,53). При сравнении лечебного эффекта трой-
ной терапии и монотерапии МТ у двух групп БЕ -негативных пациентов различий выявлено не было (88% и 83% соответственно достигли 50%-го улучшения по критериям АКР, р=0,69). Это исследование впервые ставит вопрос о дифференцированном подходе к базисной терапии больных РА, основанном на БЕ-статусе.
Результаты второго исследования тройной базисной терапии были опубликованы в 2001 г [14]. В нем использовался такой же дизайн (контролируемое, двойное слепое исследование с параллельным созданием групп) и та же продолжительность терапии. Критерии оценки эффективности были несколько другими. Основным считалось достижение 20%-го улучшения по критериям АКР через 2 года терапии (при условии, что такой уровень улучшения достигался к 1 году и был устойчив на протяжении второго года исследования). Отличия от первого исследования состояли также в том, что в обеих
контрольных группах применялась двойная терапия (МТ и гидроксихлорохин; МТ и сульфасала-зин) и доза сульфасалазина была больше (2 г/сут). Во время рандомизации использовалась стратификация с выделением 2 подгрупп пациентов. В одну включались пациенты, у которых ранее применялся МТ (в дозе 17,5 мг/нед.) без достаточного эффекта, а в другую - пациенты, ранее не получавшие МТ. У пациентов первой подгруппы доза МТ постепенно наращивалась в случае отсутствия ремиссии (через каждые 2 мес.на 2,5 мг/нед., до достижения дозы 12,5 мг/нед., и еще через 2 месяца - до 17,5 мг/нед.). Основные результаты этого исследования приведены в табл. 3, из которой видно, что и в этом исследовании установлены преимущества тройной терапии. Они были более отчетливыми, если учитывалось только 20%-ое улучшение по критериям АКР. Если же принималась во внимание большая степень улучшения (50%-ое, как в первом исследо-
Таблица 3
ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ВТОРОГО ИССЛЕДОВАНИЯ J R. O'DELL ЕТ AL. (2001)
Лечебные группы
1 2 3
Метотрексат (7,5->7,5 мг/нед.) +гидроксихлорохин (400 мг/сут) Метотрексат (7,5-И7,5 мг/нед.) + сульфасалазин (1,0-*2,0 г/сут) Метотрексат (7,5—>17,5 мг/нед.) + сульфасалазин (1,0—>2,0 г/сут) + гидроксихлорохин (400 мг/сут)
Рандомизированные пациенты (п) 58 55 58
Пациенты, выбывшие из-за недостаточной эффективности (п) 18(31%) 23 (41,8%) 9(15,5%)
Пациенты, выбывшие из-за нежелательных реакций (ц) 5 (8,6%) снижение массы тела (1), нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (1), нарушения зрения (1), инфаркт миокарда (1), пневмония (1) 5(9,1%) головная боль (1), сыпь (1), пневмония (1), нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (2) 4 (6,9%) нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (1), нарушения функции печени (1), нейтропения (1), неходжкинская лимфома (1)
20%-ый эффект по критериям АКР (в течение последних 12 мес. исследования)
В целом (п) 35 (60%) 27 (49%) 45 (78%) р = 0,05 по сравнению с 1 группой; р =0,002 по сравнению со 2 группой
У пациентов, ранее не принимавших метотрексат 56% 71% 83% р <0,03 по сравнению с I группой; различия недостоверны по сравнению со 2 группой
У пациентов, ранее принимавших метотрексат (17,5 мг/нед.) 55% 36% 71% различия недостоверны по сравнению с 1 группой; р <0,01 по сравнению со 2 группой
вании), то преимущества в эффективности тройной терапии были значимыми только по сравнению с двойной терапией, состоявшей из МТ и сульфаса-лазина (частота этого эффекта составляла соответственно 55% и 29%). Отсутствие достоверного превосходства в отношении 50%-ой эффективности тройной терапии по сравнению с терапией МТ в сочетании с гидроксихлорохином, скорее всего, объясняется недостаточной статистической мощностью исследования для выявления этих различий (небольшие по численности группы пациентов). Следует, однако, отметить, что прямых контролируемых сравнений комбинации МТ и гидроксихло-рохинас МТ не проводилось. Известно сопоставление монотерапии МТ и его комбинации с хлорохи-ном [4], показавшее преимущество комбинированной терапии лишь в отношении 2х из 4х изучавшихся клинических параметров: числа болезненных суставов и опросника качества жизни.
При анализе 2х подгрупп пациентов (получавших и не получавших ранее МТ) установлено, что у больных, ранее получавших МТ, наилучший результат лечения также достигался при использовании тройной терапии. Но все же у пациентов этой подгруппы (при всех видах комбинированной терапии) отмечалась тенденция к меньшей частоте развития как 20%-го, так и 50%-го улучшения. Более определенных выводов сделать не удалось вследствие относительно небольшого числа пациентов в отдельных подгруппах.
Переносимость всех трех видов терапии в этом исследовании была примерно одинаковой. Частота нежелательных реакций, которые были причиной
прекращения лечения, у больных, получавших тройную терапию, не повышалась.
Рассматривая два приведенные исследования вместе, можно сделать вывод о положительном вкладе каждого из трех применявшихся базисных препаратов в суммарный эффект. Можно также отметить, что с повышением дозы сульфасалазина вдвое во втором исследовании эффект тройной терапии существенно не увеличился. Поэтому не исключено, что в составе тройной терапии сульфа-салазин может применяться в суточной дозе 1 г. Но это требует специальных проверочных исследований.
Необходимо подчеркнуть, что в этом обзоре умышленно не анализируются результаты применения комбинированной базисной терапии при раннем РА (что составляет отдельную тему), а также вопрос о целесообразности совместного применения с МТ биологических средств лечения РА. Цель настоящего обзора состоит в том, чтобы привлечь внимание к тройной базисной терапии "нераннего" РА как, возможно, "последней надежде" получить более выраженный и стойкий эффект у таких больных. Нам представляется, что исследования, проведенные американскими ревматологами, достойны внимания не только в связи с выявленным превосходством тройной базисной терапии (что требует подтверждения в других исследованиях), но также благодаря более строгому подходу к оценке результатов лечения, лучше соответствующему представлениям об ожидаемом эффекте средств лечения РА, относимых к разряду базисных.
ЛИТЕРАТУРА
1. Alarcon G.S., Tracy I.C., Blackburn W.D. Jr. Methotrexate in rheumatoid arthritis: toxic effects as the major factor in limiting long-term treatment. Arthr. Rheum., 1989, 32, 671 - 676
2. Boers M. Add-On or Step-Up trials for new drug development in rheumatoid arthritis: a new standard? Arthr. Rheum., 2003, 48, 6, 1481 - 1483
3. Felson D.T., Anderson J.J., Meenan R.F. The efficacy and toxicity of combination therapy in rheumatoid arthritis: a meta-analysis. Arthr. Rheum., 1994, 37, 87-91
4. Ferraz M.B., Pinheiro G.R., Helfenstein M. et al. Combination therapy with methotrexate and chloroquine in rheumatoid arthritis. A multicenter randomized placebo-controlled trial. Scand. J. Rheumatol., 1994, 23, 231- 236
5. Haagsma C.J., van Riel Р.1.С.М., de Jong A.J.L., van De Putte L. В. A. Combination of methotrexate and sulphasalazine versus methotrexate alone: a randomized open clinical trial in rheumatoid arthri
tis patients resistant to sulphasalazine therapy. Br. J. Rheumatol., 1994, 33, 1049 - 1055
6. Haagsma C.J., van Riel P.I.C.M., de Jong A.J.L., van De Putte L.B.A. Combination of sulphasalasine and methotrexate versus the single components in early rheumatoid arthritis: a randomized, controlled, double-blind, 52 week clinical trial. Br. J. Rheumatol., 1997, 36, 1082 - 1088
7. Hurst N.P. Combination therapy in rheumatoid arthrtis. Rheumatology, 1999, 38, 789
8. Jansen G., van der Heijden J., Oerlemans R. et al. Sulphasalazine is a potent inhibitor of the reduced folate carrier. Arthr. Rheum., 2004, 50, 7, 2130 -2139
9. Kremer J.M., Caldwell J R.. G.W. Cannon. The combination of leflunomide and methotrexate in patients with active rheumatoid arthritis who are failing on methotrexate treatment alone: a doubleblind placebo controlled study. Arthr. Rheum., 2000, 43 (suppl.), 224
10. Kremer J.M., Phelps C.T. Long-term prospective
study of the use of methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis: update after a mean of 90 months. Arthr. Rheum., 1992, 35, 138-145
11. Nisar M., Carlisle L., Amos R.S. Methotrexate and sulphasalazine as combination therapy in rheumatoid arthritis. Br. J. Rheumatol., 1994, 33, 651-654
12. O'Dell J.R. Combination DMARD therapy with hydrohycholoquine,sulfasalazine, and methotrexate. Clin. Exp. Rheumatol., 1999, 17, 53-58
13. O'Dell J.R., Haire C.E., Erikson N. et al. Treatment of rheumatoid arthritis with methotrexate alone, sulphasalazine and hydroxychloroquine, or a combination of all three medications. N. Engl. J. Med., 1996, 334, 1287-1291
14. O'Dell J.R., Leff R., Paulsen G. et al. Treatment of rheumatoid arthritis with methotrexate and hydroxychloroquine, methotrexate and sulfasalazine, or a combination of three medications. Arthr. Reum., 2002, 46, 5,1164-1170.
15. O'Dell J.R., Paulsen G., Haire C. et al. Combination DMARD therapy with methotrexate sulfasalazine hydrohycholoquine in rheumatoid arthritis: continued efficacy with minimal toxicity at 5 years. Arthr. Rheum., 1998, 41, suppl. 9,132.
16. Rau R., Herborn G., Menninger H. et al.
Comparison of intramuscular methotrexate and gold sodium thiomalate in the treatment of early erosive rheumatoid arthritis: 12 month data of a double-blind parallel study of 174 patients. Br. J. Rheumatol., 1997, 36, 345 - 352.
17. Shiroky J.B., V&tts C.S., Neville C. Combination methotrexate and sulphasalazine in the management of rheumatoid arthritis: case observations. Arthr. Rheum., 1989, 32, 1160 - 1164.
18. Tugwell P., Pincus T., Yocum D. et al. Combination therapy with cyclosporine and methotrexate in severe rheumatoid arthritis. N. Engl. J. Med., 1995, 333,137-142.
19. Vferhoeven A.C., Boers М., Tugwell P. Combination therapy in rheumatoid arthritis: updated systematic review. Br. J. Rheumatol., 1998, 37, 612-619.
20. Weinblatt M.E. Methotrexate in rheumatoid arthritis: a 5-year multicenter prospective trial. Arthr. Rheum,, 1993, 36, S79.
21. Weinblatt M.E., Kaplan H., Germain B.F. et al. Methotrexate in rheumatoid arthritis: a five-year prospective multicenter study. Arthr. Rheum., 1994, 37,1492- 1498.
Поступила 13.09.05.
