CC BY
53
Обзор литературы
Неинвазивные методы диагностики фиброза и цирроза печени при хронических гепатитах
С. Б. Чуелов, А. Л. Россина, Т. В. Чередниченко
ГОУ ВПО РОССИЙСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ, МОСКВА
В клинической практике для уточнения глубины патологического процесса и стадии при хроническом гепатите широко применяется пункционная биопсия печени. Биопсия печени считается «золотым стандартом» оценки характера воспалительной активности и степени фиброза в печени при хроническом гепатите (ХГ). Большую роль биопсия печени играет и в диагностике цирроза печени (ЦП). Это связано с тем, что клинические признаки компенсированного ЦП не имеют качественных отличий от симптомов ХГ. Так, по данным Р. игЬапек et а1., у 8% больных хроническим гепатитом С (ХГС) обнаружение ЦП при гистологическом исследовании было неожиданной находкой, в то время как у 3,5% пациентов с предполагаемым диагнозом ЦП до биопсии результатами морфологического исследования печени ЦП не был подтвержден [1]. Приводятся данные о том, что клиницисты правильно предсказали (до результатов биопсии печени) активность патологического процесса только у 44 (55%) из
80 больных ХГС и степень фиброза — у 46 (57%) из
81 пациента. Среди 17 больных с предполагаемым НСУ-ЦП морфологически диагноз был подтвержден только у 9 пациентов [2]. С другой стороны, проведение биопсии печени в ряде случаев невозможно по тяжести состояния пациента, в том числе с учетом характера сопутствующей соматической патологии, и сопряжено с возможностью развития осложнений и летальных исходов с частотой, равной 1/10000 [3]. Полученный при пункционной биопсии печени материал в 15—20% недостаточно информативен из-за малого объема биоптата или полного отсутствия печеночной ткани в образце при нарушении техники проведения данной операции, а у 3,5% больных ложноположительные результаты оценки выраженности фиброзирования связываются с фрагментированием биоптатов [3, 4]. Однако, при выраженном фиброзе и циррозе печени возрастает фрагментация биоптата, полученного путем чрезкожной пункционной биопсии [5]. Есть данные о том, что для достоверной оценки выраженности фиброза необходимо получение при пункционной биопсии кусочка печени длиной не менее 25 мм [6], тогда как только у 14% пациентов получаемый размер биоптата соответствует или превышает таковой [4]. Нельзя не учитывать и такой фактор, как субъективизм оценки гистологического материала различными морфологами [7]. К этому следует прибавить необходимость проведения повторных биопсий для оценки динамики воспалительного и фибротического процесса, а также эффективности проводимого лечения. Наибольшие трудности возникают у врачей при проведении пункционной биопсии у детей. Процедура должна осуществляться под общим обезболиванием. Имеется опасность осложнений и даже летального исхода. Не всегда можно получить достаточные по размерам биоптаты,
чтобы судить уверенно о характере патологического процесса. При информировании родителей о возможных рисках при проведении пункционной биопсии печени родители нередко отказываются дать согласие на эту операцию. Учитывая вышеприведенные данные, безусловную актуальность представляет разработка методик неинва-зивной диагностики фиброза и цирроза печени.
Основные исследования в данном направлении включают совокупную оценку рутинных клинических и биохимических анализов крови, определение в той или иной степени специфичных маркеров фиброгенеза в доступных биологических средах (кровь, моча) и ультразвуковые методы диагностики.
В качестве рутинных лабораторных методов исследования для диагностики ЦП предлагается использовать определение уровня тромбоцитов, уровня АсАТ, отношения АсАТ/АлАТ, протромбинового индекса, уровня у-глутамилтранспептидазы (ГГТП), уровня у-гло-булинов, соотношение глобулины/альбумин, уровня общего холестерина в крови.
Так, и. котадпио1о et а1. [8] приводят данные о том, что наличие у больных ХГС телеангиэктазий, гепатоспле-номегалии, количества лейкоцитов ^ 4 X 109/л, АлАТ > 120 ед/л, уровня общего билирубина > 20 мкмоль/л, альбумина ^ 35 г/л, ферритина > 200 мкг/л, содержания тромбоцитов ^ 150 X 109/л ассоциировалось, по меньшей мере, с умеренным фиброзом печени.
Всего тромбоцитопения, по данным М. Когик et а1., была найдена у 31 (65%) из 48 пациентов с ЦП. Содержание тромбоцитов, в среднем, составило 102,368 ± 30,653 X 109/л [9]. Есть сведения о том, что уровень тромбоцитов в периферической крови, равный 160 X 109/л, имеет диагностическую ценность, равную 70%, а 140 X 109/л — 73% — для отличия выраженного и умеренного фиброза от слабовы-раженного фиброза или отсутствия последнего [10]. По другим данным, содержание тромбоцитов в периферической крови < 150 X 109/л имело чувствительность* 85,6% и специфичность** 90,0% для диагностики выраженного фиброза и цирроза печени при ХГС [11]. Н. Ба^о et а1. [12] подсчитали, что средний уровень тромбоцитов составил для степени фиброза Н — 191,5; Р2 — 172,0; Р3 — 132,0; Р4 — 77,5 X 109/л.
Отношение АсАТ/АлАТ > 1 имело чувствительность, равную 85,6% и специфичность — 90,0% для диагностики выраженного фиброза и цирроза печени при ХГС [11].
* Чувствительность — это процент пациентов, у которых при использовании данного маркера выявлен искомый признак, от общего числа пациентов с искомым признаком
** Специфичность — это процент пациентов, у которых при использовании данного маркера не выявлен искомый признак, от общего числа лиц с отсутствием последнего
Протромбиновый индекс ^ 80% или ^ 70% может свидетельствовать о выраженном фиброзе или циррозе печени соответственно, а индекс протромбина 105% или 100% исключает диагноз выраженного фиброза или цирроза печени соответственно, с вероятностью 95% [13]. В то же время, S. A. Coverdale et al. [14] считают, что значение протромбинового индекса не коррелирует с выраженностью фиброза.
Предложено использование не одиночных маркеров, а комбинаций различных показателей с вычислением соответствующих индексов, в частности, индекса PGA (аббревиатура по первым буквам оцениваемых показателей — протромбина, ГГТП, аполипопротеина-А1), индекса PGAA (включающего PGA и альфа-2-макроглобулин), Fibrotest (комбинация альфа-2-макроглобулина, гаптогло-бина, аполипопротеина-A!, ГГТП, общего билирубина), GUCI (Goteborg University Cirrhosis Index) (включающий АсАТ, протромбиновый индекс, уровень тромбоцитов), Forns (сочетание возраста пациентов, ГГТП, холестерина, тромбоцитов и протромбинового индекса) и т. п. [15, 16].
Так, V. Kaul et al. использовали следующие предикторы ЦП: наличие внепеченочных знаков, уровень тромбоцитов < 140 X 109/л, уровень АсАТ > 40 ед/л и мужской пол. Мужчины и женщины с ХГС и нормальными уровнями тромбоцитов и АсАТ и отсутствием внепе-ченочных знаков имели низкую вероятность развития ЦП (1,8 и 0,03% соответственно). Мужчины с низким уровнем тромбоцитов, высокой активностью АсАТ и внепе-ченочными проявлениями имели вероятность наличия ЦП, равную 99,8% [17]. A. Pohl et al. [18] приводят данные о том, что по отношению АсАТ/АлАТ ^ 1 в комбинации с уровнем тромбоцитов ^ 150 X 109/л можно идентифицировать пациентов с выраженным фиброзом или циррозом печени с чувствительностью и специфичностью, равными 41,2 и 99,1% соответственно. У больных с отношением АсАТ/АлАТ < 1 или уровнем тромбоцитов > 150 X 109/л эти лабораторные параметры не могут предсказать степень фиброза печени. J. С. Luo et al. [19], наблюдая больных с ХГС, показали, что уровень тромбоцитов ^ 140 X 109/л имел 83% чувствительность и 85% специфичность в обнаружении ЦП. Отношение глобулин/альбумин ^ 1 имело 43%-ую чувствительность, 98%-ую специфичность, а отношение АСТ/АЛТ ^ 1 имело 39% чувствительность, 92% специфичность в обнаружении ЦП. Объединенные тесты: АСТ/АЛТ ^ 1 и глобулин/альбумин ^ 1, уровень тромбоцитов ^ 140 X 109/л и глобулин/альбумин ^ 1 имели 100% специфичность в диагностике ЦП.
Как видно из приведенных выше данных, чувствительность и специфичность рутинных клинических и биохимических тестов варьирует в различных пределах. Проведенные сравнительные исследования чувствительности и специфичности различных индексов и комбинаций показателей между собой способствовали пониманию того факта, что для повышения диагностической значимости приведенных индексов и тестов возникает необходимость или их сочетаний друг с другом, или создания других методик, отражающих изменения в печени [15, 16]. При этом принципиально важно
получить информацию об уровне фиброзирования, а не только о наличии или отсутствии цирроза печени.
Рассмотрим другие показатели, предлагаемые для неинвазивного мониторинга фиброза печени.
По данным К. Watt et al. [20], имеется прямая взаимосвязь между уровнем IgA, IgG и степенью фиброза печени при ХГС. Авторы установили, что в эксперименте иммуноглобулины стимулируют пролиферацию звездчатых клеток печени крыс и на основании этих данных предполагают, что, возможно, иммуноглобулины принимают участие в регулировании процесса фиброгенеза.
Р. Bedossa et al. [21] обнаружили, что у пациентов с алкогольной болезнью печени уровень аполипопро-теина-А1, независимо от других параметров, отрицательно коррелировал с выраженностью фиброза печени, снижаясь с 220 + 6 мг/дл до 110 + 8 мг/дл при ЦП. По данным М. А. Selimoglu et al. [22], уровень аполипопротеина-А1 < 80—83 мг/дл у детей с ЦП был предиктором неблагоприятного течения ЦП, хотя в более позднем исследовании те же авторы указывают, что плазменный уровень аполипопротеина-А1 у детей с ХГВ не различался у пациентов при выраженном фиброзе и при отсутствии фиброза печени [23].
Е. Rossi et al. [24] приводят данные о том, что из пяти показателей, использовавшихся для диагностики фиброза (гаптоглобина, альфа-2-макроглобулина, аполи-попротеина-А1, билирубина и ГГТП), только уровень аль-фа-2-макроглобулина был информативен для оценки выраженного фиброза печени.
Уровень лептина ассоциировался с выраженностью фиброза у больных ХГ и был наиболее высоким у больных ЦП класса С по Child-Pugh [25].
В конечном счете, учитывая данные литературы, можно заключить, что использование рутинных клинических и биохимических тестов может дополнять имеющиеся клинические данные, но как различные показатели, так и их сочетание не позволяют с высокой степенью надежности диагностировать ЦП, особенно на ранних стадиях. Так, по данным М. А. Mohamed et al. [26], комбинированная оценка уровня сывороточных трансаминаз, протромбинового индекса и содержания тромбоцитов в периферической крови в 30% случаев не позволяла разграничить F1-F2 и F3-F4 степени фиброза печени. В другой работе отношение АсАТ/АлАТ > 1 и содержание тромбоцитов в периферической крови ^ 150 X 10:/л диагностировали выраженный фиброз и ЦП при ХГВ с достаточно низкой чувствительностью — 14,6% [27]. Более того, высказывается мнение, что изменения показателей клинических и биохимических анализов не коррелируют со степенью фиброзирования печени [28].
В связи с этим возникла неотложная потребность разработки более надежных маркеров фиброгенеза. С учетом патогенеза процесса фиброзирования при хронических диффузных заболеваниях печени предложено определение ниже представленных биологических субстанций: гиалуроновой кислоты (ГК) — глико-заминогликана, компонента экстрацеллюлярного мат-рикса; ламинина — структурного гликопротеина; аминотерминального пептида проколлагена ||| типа (PIIIP); коллагена IV типа (CIV); матриксных металло-
протеиназ (ММП), тканевых ингибиторов матриксных металлопротеиназ (ТИМП) как ферментов, принимающих участие в перемоделировании соединительной ткани; трансформирующего фактора роста-P (TGF-P) — ключевого медиатора фиброгенеза в печени и др.
Определение вышеперечисленных химических соединений проводится при помощи иммуноферментно-го (ИфА) и радиоиммунного анализа (РИА). Далее рассмотрим имеющиеся на сегодняшний день фактические данные об эффективной информативности этих серологических маркеров фиброгенеза.
J. G. McHutchison et al. [29] установили, что у больных с ЦП регистрировалась более высокая концентрация ГК в сыворотке крови, по сравнению с таковой у пациентов без цирроза (382 + 31 против 110 + 9 нг/мл соответственно). Пациенты с фиброзом печени имели значительно более высокую среднюю концентрации ГК (179 + 11 нг/мл), по сравнению с таковой у пациентов без фиброза (62 + 20 нг/мл). Изучение корреляции между концентрацией ГК и показателями, учитывающимися при подсчете индекса гистологической активности Knodell, не показало никаких ассоциаций, за исключением фиброза. Авторы считают, что уровень ГК < 60 нг/мл исключает присутствие ЦП или существенного фиброза с вероятностью 99 и 93% соответственно. F. Oberti et al. [30] на основании изучения клинических, биохимических (индекс PGA) показателей, определения уровней ГК, альфа-2-макроглобули-на, PIIIP, TGF-P, и рассмотрев ультразвуковые симптомы при хронических вирусных гепатитах и алкогольной болезни печени, пришли к выводу, что наиболее информативным показателем для диагностики ЦП является уровень ГК ^ 60 нг/мл (чувствительность — 97% и специфичность — 73%). F. Laine et al. [31] приводят данные о том, что ни один из пациентов с уровнем ГК в сыворотке крови ^ 35 нг/мл не имел существенного фиброза печени. В исследовании Y. Murawaki et al. [32] у больных ХГС определялись следующие маркеры: PIIIP, CIV, ГК, ММП-1, ММП-2 и ТИМП-1. Самым полезным тестом для диагностики степени фиброза, большей, чем F2, оказалась ГК (50 нг/мл; чувствительность — 75%, специфичность — 80%), на втором месте был тест на ММП-2 (550 нг/мл; чувствительность — 75%, специфичность — 70%). Вместе с тем, ГК была наиболее полезным маркером, диагностирующим существенное воспаление (60 нг/мл; чувствительность — 77%, специфичность — 74%); на втором месте был тест на CIV (65 мкг/л; чувствительность — 74%, специфичность — 75%). По данным J. Guechot et al. [33], диагностическая значимость ГК как маркера фиброза печени превышает таковую PIIIP. Концентрация ГК, равная 85 нг/мл, имела чувствительность 64,5% и специфичность — 91,2%, уровень ГК 110 нг/мл имел чувствительность 79,2% и специфичность — 89,4% для диагностики ЦП. В исследовании Y. P. Chen et al. [34] диагностически значимыми концентрациями неинвазивных маркеров ЦП при ХГВ были: для ГК, PIIIP, ламинина и CIV — 154,35 нг/мл, 198,44 мкг/л, 137,58 мкг/л и 100,8 мкг/л соответственно, при этом чувствительность была равна 82,4%, 63,5%, 57,3%, 70,6%, специфичность — 79,3%, 54,0%, 56,8%, 68,3% соответственно. Таким
образом, в данном исследовании наиболее надежным сывороточным маркером ЦП оказалась ГК.
T. Tsukamoto et al. [35], оценивая концентрацию в сыворотке крови ГК, PIIIP и CIV и сравнивая ее с гистологией резецированной у пациентов с гепатоцеллю-лярной карциномой печени, пришли к заключению, что в наибольшей степени с фиброзом коррелирует содержание CIV. Концентрация CIV в сыворотке крови, равная 110 мкг/л, имела диагностическую ценность 75%, а 130 мкг/л — 73% для отличия выраженного и умеренного фиброза от слабовыраженного фиброза и отсутствия последнего [10]. По другим данным, концентрация CIV в сыворотке крови в норме составляет 61,3 мкг/л (диапазон 11,5—102,3), при ХГС — 127,1 мкг/л (диапазон 17,7—317,4). Коцент-рация ламинина в сыворотке крови в норме была равна 0,87 ед/мл (диапазон 0,83—1,06), а при ХГС — 1,12 ед/мл (диапазон 0,74—2,46). Показатели коррелировали с уровнем фиброза печени и некрозо-вос-палительной активностью (индекс гистологической активности и АлАТ) [36]. По данным D. M. Lebensztejn et al. [37], у детей с ХГВ маркерами выраженного фиброза печени были ГК и ламинин.
По мнению L. G. Lu et al. [38], уровень PIIIP связан с активностью патологического процесса, а ГК — с выраженностью воспаления и фиброза печени. В исследовании G. В. Gabrielli et al. [39] отмечается, что уровни ламинина P1 (устойчивого к пепсину фрагмента ламинина) и PIIIP при ХГС положительно коррелировали с показателями портально-перипортальной активности и со степенью фиброза, тогда как с показателями лобу-лярной активности никакой существенной корреляции обнаружено не было. Авторы заключают, что определение указанных маркеров имеет ограниченное значение.
В исследовании К. H. Boeker et al. [40] было показано, что диагностический потенциал ТИМП-1 соответствует ГК и позволяет определять разные степени фиброза печени и ЦП, тогда как при помощи определения ММП-2 можно диагностировать ЦП, но не фиброз. V. Leroy et al. [41] указывают на то, что из ГК, PIIIP, ММП-1, ММП-2, ММП-9, ТИМП-1 и ТИМП-2 ассоциировались с фиброзом ГК, PIIIP, ММП-1, ММП-2, ММП-9 и ТИМП-1. Однако только PIIIP и ММП-1 были независимо связаны с фиброзом печени. К. Patel et al. [42] предлагают для дифференциальной диагностики фиброза F0-F1 степени от F2-F4 степени комбинацию ГК, ТИМП-1 и альфа-2-макроглобулина.
I. H. Bahcecioglu et al. [43] установили, что при неалкогольном стеатогепатите с ЦП ассоциируется повышенное содержание в сыворотке крови ГК, фактора некроза опухоли-a (TNF-a) и интерлейкина-8.
Трансформирующий фактор роста P(TGF-P) тесно связан с прогрессирующим фиброзом печени. В. S. Li et al. [44] было показано, что концентрация TGF-P в крови коррелирует с его содержанием в печени, определяемым иммуногистохимически, и со степенью накопления в ткани печени коллагена. В исследовании S. Kanzler et al. [45] больные ХГС без прогрессии фиброза имели значительно более низкие уровни TGF-P в сыворотке крови (59 + 22 нг/мл), чем пациенты с прогрессирующей болезнью (115 + 20 нг/мл). Уровень TGF-P ниже 75 нг/мл был характерен для стабильного течения
болезни. Подобные изменения были отмечены при определении TGF-в в образцах ткани печени. По данным R. Luo et al. [46], дифференциация больных с ЦП от пациентов без ЦП была более возможна при определении ГК, чем по показателям PIIIP, CIV, ламинина и TGF-P. Возможности ГК, ламинина и TGF-P для разграничения больных с выраженным фиброзом печени и пациентов без фиброза или со слабым фиброзом печени превысили таковые PIIIP и CIV. М. G. Neuman et al. [47] также считают, что уровень TGF-в при ХГС коррелирует с уровнем фиброза, в то время как TNF-a — с активностью патологического процесса. R. Flisiak et al. [48] установили, что у пациентов с ХГВ плазменные концентрации TGF-в и ТИМП-1 до начала терапии ла-мивудином были повышены до 29,6 + 2,2 нг/мл и 1578 + 93 нг/мл соответственно, что значительно превышало норму (18,3 + 1,6 нг/мл и 110 + 67 нг/мл соответственно), и коррелировали со степенью фиброза печени. 24-недельный курс терапии ламивудином привел к снижению уровня указанных маркеров у лиц, ответивших на лечение. В то же время есть данные, что у детей с ХГВ уровень TGF-P1 не связан с выраженным фиброзом печени [49].
W. М. Cai et al. [50] определяли уровни тромбоци-тарного фактора роста — ВВ (PDGF-BB), а также TGF-P1, ММП-1, ТИМП-1, ГК, PIIIP, CIV и ламинина в сыворотке крови и мРНК ММП-1 и ТИМП-1 — в периферических мононуклеарах у 80 больных ХГВ и в группе контроля. Оказалось, что наиболее надежными маркерами фиброза печени были PDGF-BB в сыворотке крови и мРНК ТИМП-1 — в периферических моно-нуклеарах. Потенциальную значимость PDGF-BB как маркера фиброгенеза подтверждает определяемая им-муногистохимически корреляция содержания PDGF-BB в ткани печени больных ХГВ с активностью процесса, выраженностью фиброза и повышенной концентрацией в сыворотке крови ГК, PIIIP, CIV и ламинина [51].
По данным польских авторов [52], с прогрессиро-ванием фиброза печени и высокой воспалительной активностью при ХГС связывается повышенный уровень фактора роста гепатоцитов (HGF) в сыворотке крови.
YKL-40 — маркер белковой природы, свидетельствующий о деградации или ремоделировании внеклеточного матрикса. У больных ХГС сывороточное содержание YKL-40 коррелировало с выраженностью фиброза печени и позволяло дифференцировать фиброз F0-F1 степени от F2-F4 степени [53]. Уровень YKL-40 у пациентов с алкогольной болезнью печени в плазме крови увеличивался параллельно с выраженностью фиброза печени. Диагностически значимый уровень для выраженного фиброза составил 330 мкг/л [54].
Р. J. Stone [55] отмечает, что у больных ХГС и алкогольной болезнью печени фиксируется повышенный уровень выделения с мочой эластина, коррелирующий с выраженностью фиброза печени. Взаимосвязи со степенью воспаления не отмечалось.
Ряд авторов предлагают комбинировать рутинные клинические и биохимические тесты с вышеприведенными маркерами фиброгенеза. Так, предложены: индекс Fibrometer (объединяющий количество тромбоцитов, протромбиновый индекс, АсАТ, альфа-2-макро-глобулина, мочевину, возраст больного и уровень ГК)
[56] и комбинация альфа-2-макроглобулина, возраста, ГГТП и ГК для исключения или подтверждения существенного фиброза (F2-F4 степени) [57].
Вместе с тем в литературе имеются данные о низкой информативности так называемых маркеров фиб-рогенеза для диагностики ЦП. В работе S. Reif [58] et al. не было выявлено корреляции между уровнем ММП-2, ММП-9 и степенью фиброза печени. Уровень ММП-9 был связан с активностью патологического процесса. М. Zheng et al. [59] отмечают, что маркеры фиброза печени (ГК, PIIIP, ламинин и CIV) должны использоваться для диагностики только как дополнение к клиническим, лабораторным и инструментальным показателям [59]. Н. Saito et al. [60] считают, что сывороточные маркеры фиброза не коррелируют с уровнем фиброза печени.
Появились первые сообщения об использовании для диагностики фиброза и цирроза печени протеомных технологий. Протеомный метод основан на масс-спектро-метрическом изучении состава белков, содержащихся в биологических средах, т. е. позволяет получать спектры распределения белков в смеси по массе. Масс-спектры при различных состояниях различаются вследствие присутствия тех или иных белков, отражающих протекающие в организме физиологические или патологические процессы. Ученые из Гонконга провели исследование сывороток крови 46 больных с ХГВ и пришли к выводу, что существует достоверное различие масс-спектров у больных ХГВ с различной степенью фиброза и ЦП [61].
Другим важным направлением в неинвазивной диагностике фиброза и цирроза печени уже давно является ультразвуковое исследование (У3И). Параметрами, подлежащими оценке, являются эхогенность печени, структура паренхимы, край (контуры) печени, сосуды печени и размер селезенки [62]. Наиболее информативным У3-показателем выраженного фиброза и цирроза печени многие исследователи считают неоднородность паренхимы печени [63]. Вариантом У3И является допплерография сосудов печени и портальной системы. При ЦП отмечаются следующие диагностически значимые допплерографические признаки: снижение линейной скорости кровотока в сосудах системы воротной вены, увеличение линейной скорости кровотока в верхней брыжеечной артерии и реканализация пупочной вены [64]. Для ЦП характерно также увеличение селезенки, наличие добавочной доли селезенки, визуализация расширенной венозной сети в воротах селезенки, ретроградное или переменное направление потока крови в воротной вене. Отсутствие пульсации воротной вены во время дыхания является поздним, но в 94% случаев чувствительным и в 90% специфичным признаком наличия синдрома портальной гипертензии [65]. С другой стороны, J. O'Donohue et al. [66] считают, что единственным независимым предсказателем ЦП при допплерог-рафии является увеличение длины селезенки более 15 см со специфичностью 98% и чувствительностью 57%. Такие показатели, как диаметр воротной вены, скорость кровотока в воротной вене, значение внутри-печеночного артериального сопротивления, не различались у больных ЦП и в группе контроля. Y. P. Yang et al. [67] при изучении гемодинамических параметров у больных ХГВ пришли к заключению, что портальная ско-
рость кровотока обратно пропорциональна степени фиброза печени и содержанию ГК и CIV в сыворотке крови, а объем портального кровотока уменьшался по мере увеличения степени воспаления. Вместе с тем, по данным английских авторов [68], традиционно используемые при допплерографии показатели не имели статистически достоверных отличий при ХГС и HCV-ЦП.
Заключение
Таким образом, имеющие в литературе данные по возможности неинвазивной диагностики и мониторинга фиброза и цирроза печени хотя и весьма многочисленны, но противоречивы. Основываясь на данных мировой статистики, следует признать, что клинические данные, рутинные клинические и биохимические тесты все же имеют ограниченную диагностическую значимость, хотя при комплексной оценке этих параметров эффективность их применения возрастает. Существенную роль в диагностике степени выраженности фиброза и цирроза печени играют методы ультразвуковой диагностики, особенно — допплерография. Представляется очень перспективным направление, базирующееся на использовании специфичных серологических маркеров фиброгенеза. По частоте упоминания и диагностической значимости мы можем выделить гиалуроновую кислоту, коллаген IV типа, ММП, ТИМП и TGF-P. Роль таких маркеров в свете трудностей, связанных с проведением биопсии печени, может оказаться особенно важной в педиатрической практике. Однако работ, посвященных использованию неинвазивных маркеров фиброза и цирроза печени у детей, крайне мало, что вызывает необходимость проведения дальнейших исследований в этом направлении.
Литература:
1. Importance of liver biopsy in chronic hepatitis С virus infection / P. Urbanek et al. // Vnitr. Lek. — 2002. — V. 48. — P. 1025—1030.
2. A multicentre study of the usefulness of liver biopsy in hepatitis C / V. G. Bain et al. // J. Viral. Hepat. — 2004. — V. 11. — P. 375—382.
3. Cadranel J. F. Prothrombin index decrease: a useful and reliable marker of extensive fibrosis? / J. F. Cadranel, P. Mathurin // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. — 2002. — V. 14. — P. 1057—1059.
4. Prospective analysis of discordant results between biochemical markers and biopsy in patients with chronic hepatitis C / Т. Poynard et al. // Clin. Chem. — 2004. — V. 50. — P. 1344—1355.
5. Correlation of percutaneous liver biopsy fragmentation with the degree of fibrosis / A. H. Malik et al. // Aliment. Pharmacol. Ther. — 2004. — V. 19. — P. 545—549.
6. Bedossa P. Sampling variability of liver fibrosis in chronic hepatitis C / P. Bedossa, D. Dargere, V. Paradis // Hepatolo-gy. — 2003. — V. 38. — P. 1449—1457.
7. Fontana R. J. Noninvasive monitoring of patients with chronic hepatitis C / R. J. Fontana, A. S. Lok // Hepatology. — 2002. — V. 36. — P. 57—64.
8. Predicting the liver histology in chronic hepatitis C: how good is the climcian? / J. Romagnuolo, G. S. Jhangri, L. D. Jewell, V. G. Bain // Am. J. Gastroenterol. — 2001. — V. 96. — P. 3165—3174.
9. Serum thrombopoetin levels in patients with chronic hepatitis and liver cirrhosis, and its relationship with circulating thrombo-cyte counts / М. Koruk, M. D. Onuk, F. Akcay, M. C. Savas // Hepatogastroenterology. — 2002. — V. 49. — P. 1645—1648.
10. Diagnostic value of serum type IV collagen test in comparison with platelet count for predicting the fibrotic stage in patients with chronic hepatitis C / Y. Murawaki et al. // J. Gastroenterol. Hepatol. — 2001. — V. 16. — P. 777—781.
11. Khokhar N. Serum aminotransferase levels and platelet count as predictive factor of fibrosis and cirrhosis in patients with chronic hepatitis C infection // J. Pak. Med. Assoc. — 2003. — V. 53. — P. 101—104.
12. Efficacy of non-invasive elastometry on staging of hepatic fibrosis / H. Saito et al.// Hepatol. Res. — 2004. — V. 29. — P. 97—103.
13. Prothrombin index is an indirect marker of severe liver fibrosis / V. Croquet et al.// Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. — 2002. — V. 14. — P. 1133—1141.
14. Changes in anti pyrine clearance and platelet count, but not conventional liver tests, correlate with fibrotic change in chronic hepatitis C: value for predicting fibrotic progression / S. A. Coverdale et al.// Am. J. Gastroenterol. — 2003. — V. 98. — P. 1384—1390.
15. Estudio comparative de dos modelos que utilizan parametros bioquimicos en el diagnostico no invasivo de la fibrosis hepatica en pacientes con hepatitis C / M. Romero-Gomez et al. // Med. Clin. (Bare). — 2005. — V. 124. — P. 761—764.
16. Comparison and validation of simple noninvasive tests for prediction of fibrosis in chronic hepatitis C / C. Lackner et al. // Hepatology. — 2005. — V. 41. — P. 1376—1382.
17. Development and validation of a model to diagnose cirrhosis in patients with hepatitis C / V. Kaul et al. // Am. J. Gastroenterol. — 2002. — V. 97. — P. 2623—2628.
18. Serum aminotransferase levels and platelet counts as predictors of degree of fibrosis in chronic hepatitis C virus infection / A. Pohl et al. // Am. J. Gastroenterol. — 2001. — V. 96. — P. 3142—3146.
19. Simple blood tests can predict compensated liver cirrhosis in patients with chronic hepatitis C / J. C. Luo et al. // Hepato-gastroenterology. — 2002. — V. 49. — P. 478—481.
20. Serum immunoglobulins predict the extent of hepatic fibrosis in patients with chronic hepatitis C virus infection / K. Watt et al. // J. Viral. Hepat. — 2004. — V. 11. — P. 251—256.
21. Apoli poprotein Al is a serum and tissue marker of liver fibrosis in alcoholic patients / P. Bedossa et al. // Alcohol. Clin. Exp. Res. — 1989. — V. 13. — P. 829—833.
22. Selimoglu M. A. Low plasma apoli poprotein A-I level: new prognostic criterion in childhood cirrhosis? / M. A. Selimoglu, S. Aydogdu, R. V. Yagcl // Turk. J. Pediatr. — 2001. — V. 43. — P. 307—311.
23. Selimoglu M. A. Low plasma apoli poprotein A-I level is not a reliable marker of fibrosis in children with chronic hepatitis B / M. A. Selimoglu, R. V. Yagcl, G. Yuce // World J. Gastroen-terol. — 2004. — V. 10. — P. 2864—2866.
24. Validation of the FibroTest biochemical markers score in assessing liver fibrosis in hepatitis C patients / E. Rossi et al. // Clin. Chem. — 2003. — V. 49. — P. 450—454.
25. Child-Pugh classification dependent alterations in serum leptin levels among cirrhotic patients: a case controlled study / F. F. Bolukbas et al.// BMC. Gastroenterol. — 2004. — V. 4. — P. 23.
26. Les marqueurs biologiques (TP, transaminases, plaquettes) permettent-ils devaluer le degre de fibrose au cours des hepatopathies virales? / M. A. Mohamed et al. // Tunis. Med. — 2005. — V. 83. — P. 400—403.
27. Clinical efficacy of AST/ALT ratio and platelet counts as predictors of degree of fibrosis in HBV infected patients without clinically evident liver cirrhosis / S. Y. Park et al. // Korean. J. Gastroenterol. — 2004. — V. 43. — P. 246—251.
28. Spectrum of liver damage and correlation with clinical and laboratory parameters in HCV infected hemodialysis patients / S. Sezer et al. // Ren. Fail. — 2001. — V. 23. — P. 807—818.
29. Measurement of serum hyaluronic acid in patients with chronic hepatitis C and its relationshi p to liver histology. Consensus Interferon Study Group / J. G. McHutchison et al. // J. Gas-troenterol. Hepatol. — 2000. — V. 15. — P. 945—951.
30. Noninvasive diagnosis of hepatic fibrosis or cirrhosis / F. Oberti et al. // Gastroenterology. — 1997. — V. 113. — P. 1609—1616.
31. Prediction of liver fibrosis in patients with features of the metabolic syndrome regardless of alcohol consumption / F. Laine et al.// Hepatology. — 2004. — V. 39. — P. 1639—1646.
32. Diagnostic value of serum markers of connective tissue turnover for predicting histological staging and grading in patients with chronic hepatitis C / Y. Murawaki et al.// J. Gastroenterol. — 2001. — V. 36. — P. 399—406.
33. Diagnostic accuracy ofhyaluronan and type Ill procollagen amKno-termKnal peptKde serum assays as markers of lKver fKbro-sis in chronic viral hepatitis C evaluated by ROC curve analy-sKs / J. Guechot et al.// ClKn. Chem. — 1996. — V. 42. — P. 558—563.
34. Screening and evaluation of noninvasive diagnosis markers for compensated liver cirrhosis in patients with chronic hepatitis B / Y. P. Chen et al. // Zhonghua. Gan. Zang. Bing. Za. Zhi. —
2003. — V. 11. — P. 225—227.
35. Patton H. M., Patel K., Behling C. et al. The impact ofsteato-sKs on dKsease progressKon and early and sustaKned treatment response in chronic hepatitis C patients. / J. Hepatol. —
2004. — Vol. 40. — P. 484—490.
36. Walsh K. M., Fletcher A., MacSween R. N., Morris A. J. Basement membrane pepti des as markers of li ver di sease i n chronic hepatitis C. // J. Hepatol. — 2000. — Vol. 32. — P. 325—330.
37. Serum lami ni n-2 and hyaluronan predi ct severe li ver fi brosis i n chi ldren with chroni c hepatiti s B / D. M. Lebensztejn et al. // Hepatology. — 2004. — V. 39. — P. 868—869.
38. Relati onshi p between cli ni cal and pathologi c fi nd ings in pati ents with chron ic li ver d iseases / L. G. Lu et al.// World J. Gastroenterol. — 2003. — V. 9. — 2796—2800.
39. Serum lami ni n and type Ill procollagen in chron ic hepatiti s C. Di agnosti c value i n the assessment of d isease activity and fi-brosi s / G. B. Gabrielli et al. // Clin. Chim. Acta. — 1997. — V. 265. — P. 21—31.
40. Di agnosti c potential of ci rculati ng TIMP-1 and MMP-2 as markers of l ver f bros s n pat ents w th chron c hepat t s C / K. H. Boeker et al.// Cli n. Ch im. Acta. — 2002. — V. 316. — P. 71—81.
41. Ci rculati ng matrix metalloprotei nases 1, 2, 9 and thei r inhi bitors TIMP-1 and TIMP-2 as serum markers of liver fibrosi s i n patients with chron ic hepatitis C: compari son with PIIINP and hyaluronic acid / V. Leroy et al.// Am. J. Gastroenterol. — 2004. — V. 99. — P. 271—279.
42. Evaluation of a panel of noninvasive serum markers to differentiate mi ld from moderate-to-advanced li ver fi brosi s i n chron-i c hepatiti s C pati ents / K. Patel et al. // J. Hepatol. — 2004. — V. 41. — P. 935—942.
43. Levels of serum hyaluron ic aci d, TNF-alpha and IL-8 i n pati ents with nonalcoholi c steatohepatitis / I. H. Bahcecioglu et al. // Hepatogastroenterology. — 2005. — V. 52. — P. 1549— 1553.
44. The relati onshi p between hepatic expressi on, serum level ofT-GFbetal and the hepati c fi brosi s i n pati ents with vi ral hepatiti s / B. S. L et al.// Zhonghua. Gan. Zang. B ng. Za. Zh . — 2004. — V. 12. — P. 271—273.
45. Predi cti on of progressive li ver fi brosi s i n hepatiti s C i nfecti on by serum and tissue levels of transforming growth factor-beta / S. Kanzler et al. / J. Viral. Hepat. — 2001. — V. 8. — P. 430—437.
46. Di agnosti c value of fi ve serum markers for li ver fi brosi s / R. Luo et al. // Zhonghua. Gan. Zang. B ng. Za. Zh . — 2001. — V. 9. — P. 148—150.
47. K net cs of serum cytok nes reflect changes n the sever ty of chron ic hepatiti s C presenting minimal fi brosis / M. G. Neu-man et al. // J. Viral. Hepat. — 2002. — V. 9. — P. 134— 140.
48. Effect of lam vud ne treatment on plasma levels of transform-i ng growth factor betal, tissue i nhi bitor of metalloprotei nases-1 and metalloproteinase-1 i n patients with chronic hepatitis B /
R. Flisiak et al.// World J. Gastroenterol. — 2004. — V. 10. — P. 2661—2665.
49. Serum concentration of transformi ng growth factor (TGF)-beta 1 does not predi ct advanced li ver fibrosis in children with chron ic hepatitis В / D. M. Lebensztejn et al. // Hepatogastroenterology. — 2004. — V. 51. — P. 229—233.
50. The di agnosti c value of e ight serum indi ces for li ver fi brosi s / W. M. Cat et al. // Zhonghua. Gan. Zang. Bing. Za. Zhi. 2004. — V. 12. — P. 219—222.
51. Expressi on of platelet-deri ved growth factor-BB in li ver ti ssues of pati ents with chron ic hepatitis В / S. M. Lou et al. // World. J. Gastroenterol. — 2004. — V. 10. — P. 385—388.
52. Anatol P. Effect ofinterferon alpha2b plus ribavirin treatment on selected growth factors n respect to nflammat on and f -brosis i n chronic hepatitis C / P. Anatol, F. Robert, P. Danuta // World. J. Gastroenterol. — 2005. — V. 11. — P. 1854—1858.
53. Noninvasi ve esti mati on of li ver fi brosis and response to interferon therapy by a serum fi brogenesis marker, YKL-40, in patients with HCV-associated liver d isease / Y. Saitou et al. // World. J. Gastroenterol. — 2005. — V. 11. — P. 476—481.
54. Chondrex (YKL-40), a potenti al new serum fi brosi s marker i n patients with alcoholic liver disease / A. Tran et al. // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. — 2000. — V. 12. — P. 989—993.
55.Stone P. J. Potential use of collagen and elastin degradation markers for mon tor ng l ver f bros s n sch stosom as s // Acta Trop. — 2000. — V. 77. — P. 97—99.
56. A novel panel of blood markers to assess the degree of liver f bros s / P. Cales et al. // Hepatology. — 2005. — V. 42. — P. 1373—1381.
57. Pred icti on of si gnifi cant fi brosis in HBeAg-posi ti ve pati ents wi th chron ic hepatitis В by a noninvasive model / M. D. Zeng et al. // Hepatology. — 2005. — V. 42. — P. 1437—1445.
58. Matrix metalloprote inases 2 and 9 are markers of inflammation but not of the degree of fibrosis in chronic hepatitis C / S. Reif et al. // Digestion. — 2005. — V. 71. — P. 124— 130.
59. Determinati on of serum fi brosis indexes i n pati ents with chronic hepatitis and its signifi cance / M. Zheng, W. Cai, H. Weng, R. Liu // Chin. Med. J. — 2003. — V. 116. — P. 346—349.
60. Efficacy of non-invasi ve elastometry on stagi ng of hepati c fibrosis / H. Saito et al. // Hepatol. Res. — 2004. — V. 29. — P. 97—103.
61. Pred icti on of li ver fi brosi s and ci rrhosi s i n chroni c hepati ti s В i n-fecti on by serum proteomi c fingerprinti ng: a pi lot study / Т. C. Poon et al. // Clin. Chem. — 2005. — V. 51. — P. 328—335.
62. Ultrasound evaluati on of the fi brosis stage in chroni c li ver di s-ease by the simultaneous use of low and hi gh frequency probes / T. Nishiura et al. // Br. J. Radiol. — 2005. — V. 78. — P. 189—197.
63. Severe li ver fi brosi s or ci rrhosis: accuracy of US for detecti on-analysi s of 300 cases / A. Colli et al. // Radiology. —
2003. — V. 227. — P. 89—94.
64.Топорков A. C. Диагностическое значение доплеровской сонографии при заболеваниях печени // Росс. гастроэнте-рол. журн. — 1995. — № 1. — C. 17—21.
65. Диагностика и дифференциальная диагностика заболеваний печени у детей / A. A. Ключарева и др. — Мн.: БЕЛМАПО, 2001. — 66 с.
66. Di agnosti c value of Doppler assessment of the hepatic and portal vessels and ultrasound of the spleen n l ver d sease / J. O'Donohue et al. // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. —
2004. — V. 16. — P. 147—155.
67. Changes n the hemodynam c parameters of the portal ve n and serum fi brosis markers in pati ents with chroni c vi ral hepatitis B / Y. P. Yang et al. // Di. Y. Jun. Y. Da. Xue. Xue. Bao. — 2002. — V. 22. — P. 341—343.
68. Can Doppler sonography grade the severi ty of hepatiti s C-re-lated liver di sease? / A. K. Li m et al. // AJR. Am. J. Roentgenol. — 2005. — V. 184. — P. 1848—1853.
