CC BY
99
НЕФРОПРОТЕКТИВНЫЕ СВОЙСТВА ДИГИДРОПИРИДИНОВЫХ БЛОКАТОРОВ Cа2 -Каналов
УДК 616.61
© О. Б. Кузьмин, В. В. Жежа, Л. Н. Ландарь
ГОУ ВПО «Оренбургская государственная медицинская академия Росздрава», Оренбург
Ключевые слова:
почка; Са2+-каналы; дигидропиридиновые блока-торы Са2+-каналов; хроническая болезнь почек; нефропротективная терапия.
Нифедипин и другие блокаторы L-Са2+-каналов 1-2 поколений, расширяющие преимущественно афферентные артериолы клубочков, недостаточно эффективно устраняют гломерулярную гипертензию, которая является ведущим фактором риска развития и прогрессирования гипертонической нефропатии. В последнее время в клиническую практику внедрены новые дигидропиридиновые антагонисты кальция, отличающиеся от своих предшественников способностью дополнительно взаимодействовать с другими подтипами Са2+-каналов, которые играют важную роль в регуляции работы сердца, гладкой мускулатуры сосудов и почек. В обзоре представлены сведения о локализации, функциональном значении почечных Т- и NСа2+-каналов и данные о нефропро-тективных свойствах дигидропиридиновых блока-торов L-/T-, L-/N- и L-/T-/N-Са2+-каналов у больных с хронической болезнью почек. Библ. 35 назв.
Блокаторы ионных потенциал-зависимых Са2+-каналов (БКК) широко применяются в клинике благодаря большому спектру фармакологической активности, метаболической нейтральности и хорошей переносимости. Лекарственные средства этого класса обладают выраженными антигипер-тензивными, антиангинальными, противоаритми-ческими и антиатерогенными свойствами, которые позволяют использовать их для лечения артериальной гипертонии (АГ), ишемической болезни сердца (ИБс) и других сердечно-сосудистых заболеваний.
Широкое распространение БКК получили и в нефрологической практике, где они обычно назначаются в качестве препаратов второй линии в комбинации с ингибиторами ангиотензин !-превращающего фермента (Апф) или блокато-рами АТ1-ангиотензиновых рецепторов (БРА) для
достижения целевых значений АД у гипертензив-ных больных с хронической болезнью почек (хБп) различного происхождения. Наиболее известным из этих препаратов является амлодипин, фармакокинетические особенности которого позволяют применять его в обычных дозах даже у пациентов, находящихся на хронической гемодиализной терапии [17].
Сейчас стало очевидным, что верапамил, ни-федипин и некоторые дигидропиридиновые БКК 2-го поколения (нитрендипин, фелодипин), избирательно блокирующие Са2+-каналы L-типа, оказывают неблагоприятное влияние на гломерулярную гемодинамику. Эти препараты расширяют преимущественно афферентные артериолы клубочков, способствуя повышению скорости клубочковой фильтрации (сКф) и общего почечного кровотока. Одновременно они вызывают значительное увеличение фильтрационной фракции, что прямо указывает на повышение под их влиянием давления в гломерулярных капиллярах [8, 24]. Назначение БКК L-типа гипертензивным больным с ХБП не позволяет поэтому достаточно эффективно устранять клубочковую гипертензию даже при достижении целевых значений АД, так как в условиях нормализации повышенного АД сохраняется возможность его передачи непосредственно в гломерулярное капиллярное русло.
В последнее время в клиническую практику внедрены новые дигидропиридиновые блокаторы Са2+-каналов, которые отличаются от своих предшественников способностью взаимодействовать не только с Са2+-каналами L-типа, но и с другими их разновидностями, играющими важную роль в регуляции работы сердца, гладкой мускулатуры сосудов, почек и других органов.
В обзоре представлены сведения о локализации, функциональном значении различных подтипов почечных Са2+-каналов и нефропротективных свойствах современных дигидропиридиновых бло-каторов Са2+-каналов широкого спектра действия.
■ Таблица 1. Локaлuзaцuя u фyнкцuонaльныe эффекты, вознuкaющue в почке u нaдnочeчнuкax npu aктuвaцuu paзлuчныx nодтunов Сa2+-кaнaлов
Структура Подтипы Са2+-каналов Эффект
L- T- N-
Симпатические нервные окончания + Увеличение выделения норадреналина
Клубочковые артериолы: + +
афферентные артериолы + + Сужение
эфферентные артериолы + + Сужение
Прямые нисходящие сосуды мозгового вещества + + Сужение
Мезангиальные клетки клубочков + + Стимуляция пролиферации, дифференцировки и процессов воспаления
Клетки дистальных канальцев + + Увеличение реабсорбции натрия
Клетки собирательных трубок коркового вещества + + Увеличение реабсорбции натрия
Гранулярные клетки ЮГА + + Угнетение секреции ренина
Клетки клубочковой зоны коры надпочечников + + Стимуляция продукции и выделения альдостерона
ЛОКАЛИЗАЦИЯ И ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ ЗНАЧЕНИЕ РАЗЛИЧНЫХ ПОДТИПОВ ПОЧЕЧНЫХ СА2+-КАНАЛОВ
Все дигидропиридиновые БКК взаимодействуют с дигидропиридиновыми рецепторами клеточных мембран и нарушают проницаемость ионных потенциал-зависимых Са2+-каналов, обеспечивающих поступление ионов кальция в клетки-мишени. Сейчас стало очевидным, что эти ионные каналы существенно различаются по своим элек-трофизиологическим свойствам и функциональным характеристикам. В связи с этим, помимо известных Са2+-каналов L-типа, выделяют еще несколько их разновидностей, включая Са2+-каналы T-, N- и P/Q-подтипов. В почках Са2+-каналы этих подтипов обнаружены в симпатических нервных окончаниях, гладкой мускулатуре клубочковых артериол, канальцевых клетках дистальных сегментов нефрона и других структурах почечной ткани (табл. 1).
Т-Са2+-каналы
Са2+-каналы T-типа, локализованные, в отличие от L-Са^-каналов, преимущественно в гладкомышечных клетках постгломерулярных сосудов, непосредственно участвуют в регуляции почечного кровотока. Как показывают экспериментальные исследования, манидипин и некоторые другие дигидропиридиновые БКК 2-го поколения, отличающиеся от нифедипина не только улучшенными фармакокинетическими свойствами, но и способностью дополнительно блокировать Т-Са2+-каналы, оказывают благоприятное влияние на гломерулярную гемодинамику. Их почечный сосудистый эффект проявляется в преимущественном расши-
рении эфферентных артериол клубочков, которое способствует уменьшению фильтрационной фракции и существенному снижению величины гидростатического давления в гломерулярных капиллярах [22, 23, 28].
БКК, взаимодействующие с Т-Са2+-каналами, способны также прямо подавлять воспалительные и фибротические процессы, возникающие в клубочках и околоканальцевом интерстиции. В их формировании участвует ядерный транскрипционный фактор NF-kappa B, который не только стимулирует продукцию клетками профибротического цитокина TGF-p1, но и увеличивает синтез хемокина МСР-1, некоторых провоспалительных цитокинов, вызывающих инфильтрацию почечной ткани макрофагами и активированными Т-лимфоцитами. Данные, полученные на культивируемых мезангиальных клетках клубочков, показывают, что БКК L-/Т-типов эфонидипин, блокируя Т-Са2+-каналы их клеточных мембран, значительно эффективнее угнетает активность этого ядерного транскрипционного фактора, чем селективные БКК L-типа нифедипин или верапамил [7].
В последнее время установлено, что двойные блокаторы L-/Т-типов Са2+-каналов обладают также выраженным антиальдостероновым действием, значительно превосходя нифедипин по способности тормозить продукцию и выделение альдосте-рона клетками клубочковой зоны коры надпочечников, индуцируемую ангиотензинном (Анг) II или ионами калия [9]. Способность таких препаратов снижать содержание альдостерона в плазме крови подтверждена и в клинических условиях у больных первичной АГ при сравнении влияния на их нейрогу-моральный статус длительной антигипертензивной терапии антагонистом L-/Т-Са2+-каналов эфониди-
пином или блокатором L-Са^-каналов амлодипи-ном [30, 32].
^Са2+-каналы
Нейрональные Са2+-каналы N-типа, экспрессированные в адренергических нервных окончаниях, поддерживают повышенную активность симпатических нервов, оказывая стимулирующее влияние на выделение из них медиатора норадреналина [20]. Снижение их ионной проводимости, ведущее к подавлению активности симпатической нервной системы, вызывает поэтому заметные сдвиги в почечной гемодинамике, транспорте ионов, секреции ренина клетками ЮГА и некоторых других процессах, обеспечивающих нормальную функцию почек.
Одной из основных локализаций в почках преси-наптических N-Са^-каналов являются периваску-лярные симпатические нервы, которые совместно с Анг II поддерживают адекватный объем клубочковой фильтрации, оказывая преимущественно сосудосуживающее действие на тонус гладкой мускулатуры эфферентных артериол клубочков. Блокада этих каналов у интактных крыс или животных с моделью тяжелой гипертонической нефропатии цилнидипином и другими двойными антагонистами LVN-Са^-каналов ведет к подавлению активности симпатических почечных нервов, которое сопровождается избыточной дилатацией постгломеруляр-ных сосудов и снижением давления в гломерулярном капиллярном русле [16, 35].
Блокаторы N-Са^-каналов, в отличие от селективных антагонистов Са2+-каналов L-типа, оказывают также благоприятное влияние на нейрогумораль-ный статус организма. Известно, что нифедипин повышает секреторную активность клеток ЮГА, продуцирующих ренин. В результате при длительном назначении этого препарата больным первичной или нефрогенной АГ, как правило, наблюдается вторичная активация циркулирующей ренинангио-тензиновой системы (РАС), которая проявляется в повышении активности ренина плазмы крови (АРП) и увеличении содержания в ней Анг II. Концентрация альдостерона при этом обычно не изменяется благодаря устранению нифедипином стимулирующего действия Анг II на секрецию этого гормона клетками клубочковой зоны коры надпочечников [1, 3]. Длительное подавление активности симпатических почечных нервов, возникающее при назначении бло-катора LVN-Са^-каналов цилнидипина, напротив, сопровождается снижением АРП и концентрации Анг II, которому соответствует значительное уменьшение содержания альдостерона в плазме крови, обусловленное угнетением его выделения из клеток клубочковой зоны коры надпочечников [15].
Вполне очевидно, что способность дигидропиридиновых БКК L-типа дополнительно блокировать Т- и N-Са^-каналы различных структур почечной ткани значительно расширяет их нефропротек-тивные возможности. Прежде всего, это касается устранения внутриклубочковой гипертензии, которая рассматривается сейчас в качестве главного повреждающего фактора, определяющего развитие и прогрессирование ХБП у больных сахарным диабетом и недиабетическими заболеваниями почек. Благоприятной особенностью дигидропиридиновых БКК, взаимодействующих с N-Са^-каналами адренергических нервов, является также подавление активности СНС, препятствующее вторичной активации циркулирующей РААС и ускорению процессов склеротического повреждения почек.
НЕФРОПРОТЕКТИВНЫЕ СВОЙСТВА БЛОКАТОРОВ СА2+-КАНАЛОВ ШИРОКОГО СПЕКТРА ДЕЙСТВИЯ
Современные дигидропиридиновые БКК 2-4-го поколений весьма существенно отличаются между собой по способности блокировать различные подтипы ионных Са2+-каналов (табл. 2). Наиболее известным из них является амлодипин, который рассматривается сейчас в качестве селективного антагониста L-Са2+-каналов, хотя, по некоторым данным, способен взаимодействовать также с ^Са2+-каналами адренергических нервных окончаний [6]. Как показывают экспериментальные исследования, нефропротективные свойства этих лекарственных средств, помимо антигипертензивного действия, определяются способностью блокировать Т-Са2+-каналы гладкой мускулатуры эфферентных артериол и мезангиальных клеток клубочков и ^Са2+-каналы, контролирующие активность симпатических почечных нервов. Исходя из этого, наиболее перспективными нефропротективными БКК представляются двойные антагонисты L-/T-Са2+-каналов, L-/N-Са2+-каналов и особенно препараты, которые одновременно блокируют L-, Т- и ^Са2+-каналы в клетках различных структур почечной ткани.
Блокаторы L-/T-Са2+-каналов
Нефропротективные свойства в этой группе препаратов наиболее изучены у БКК 2-го поколения эфонидипина, который обычно применяется в качестве антигипертензивного и антиангинального средства.
Нефропротективная активность эфонидипина первоначально была показана у крыс с моделью тяжелой ХПН, вызванной субтотальной нефрэктомией.
■ Таблица 2. Взаимодействие дигидропиридиновых антагонистов кальция с различными подтипами Са2+-каналов
Препараты Подтипы Са2+-каналов
L- T- N-
1 поколение
Нифедипин +
Никардипин + +
2 поколение
Нитрендипин +
Фелодипин +
Манидипин + +
Нилвадипин + +
Эфонидипин + +
Бенидипин + + +
3 поколение
Амлодипин + +?
Лацидипин +
Лекарнидипин +
4 поколение
Цилнидипин + +
У таких животных после небольшого периода повышенной активности циркулирующей РААС устанавливается нормо- или гипорениновая АГ, которая сопровождается гиперэкспрессией а1д-субединиц Т-Са2+-каналов в мезангиальных клетках клубочков, клетках проксимальных канальцев и развитием про-теинурической гипертонической нефропатии, напоминающей конечную стадию ХБП у людей. В этих условиях эфонидипин после кратковременного курса лечения значительно ослаблял выраженность протеинурии по сравнению с интактными крысами, препятствуя одновременно гиперэкспрессии в ткани коры почек мРНК профибротического цитокина TGF-P1, развитию тубулоинтерстициального фиброза и патологическому превращению клеток проксимальных канальцев в клетки фибротического типа, напоминающие по своим свойствам миофибробла-сты почечного интерстиция [27].
Сравнительные клинические исследования, выполненные в небольших группах пациентов с ХБП различного происхождения, подтвердили более высокую, чем у амлодипина, нефропротективную активность эфонидипина.
В одно из них были включены 27 гипертензивных больных хроническим гломерулонефритом с про-теинурией более 300 мг/г, оцениваемой по индексу альбумин/креатинин мочи, и содержанием креати-нина в сыворотке крови < 115 мкмоль/л у мужчин и < 97 мкмоль/л у женщин. Эфонидипин (20-60 мг/сутки)
и амлодипин (2,5-7,5 мг/сутки) назначались пациентам в перекрестном режиме в течение 4 месяцев после достижения целевого АД 130/85 мм рт. столба. В результате оказалось, что оба препарата существенно не отличаются по влиянию на уровень расчетной СКФ, но в период терапии эфонидипи-ном показатель альбумин/креатинин мочи у больных достоверно снижается на 15 % больше, чем во время лечения амлодипином [11].
Аналогичные результаты были получены в исследовании, которое включало 42 пациента с диабетической нефропатией, разделенных на группы, получавшие в течение 12 месяцев в дополнение к БРА эфонидипин (40 мг/сутки) или амлодипин (5 мг/ сутки). К концу наблюдения в группе лиц, лечившихся двойным антагонистом L-/T-Са2+-каналов, также был выявлен значительно более выраженный анти-протеинурический эффект, которому соответствовало достоверное снижение концентрации альдостерона в плазме крови и более существенное, чем у амлодипина, снижение выделения с мочой маркеров почечного оксидативного стресса [25].
Блокаторы L-/N-Са2+-каналов
Типичный двойной блокатор L-/N-Са2+-каналов — цилнидипин, уникальной особенностью которого является подавление активности СНС, циркулирующей РААС, и снижение концентрации норадрена-лина в плазме крови. На этом основании этот препарат рассматривается сейчас в качестве первого представителя 4-го поколения дигидропиридиновых БКК [29].
Цилнидипин обладает выраженным нефропро-тективным действием, которое было установлено в экспериментах на Dahl-солечувствительных крысах с моделями гипертонической нефропатии [14], метаболического синдрома [13] и животных с нефротическим повреждением почек, вызванным аминонуклеозидным антибиотиком пуромицином [31]. Об этом же свидетельствуют результаты длительных клинических наблюдений, посвященных сравнительной оценке нефропротективный свойств цилнидипина и амлодипина у протеинурических больных с ХБП диабетического и недиабетического происхождения.
В одном из таких исследований сравнивалось влияние амлодипина (5 мг/сутки) и цилнидипина (50 мг/сутки) на динамику явной протеинурии в небольших группах гипертензивных больных с недиабетической нефропатией, принимавших эти препараты в течение 12 месяцев. К концу наблюдения у всех пациентов были отмечены примерно одинаковые значения целевого АД менее 140/90 мм рт. столба. Однако в группе больных, получавших
амлодипин, потеря белка с мочой к этому времени возросла в среднем на 87 %, в то время как в группе лиц, лечившихся цилнидипином, прирост этого показателя составил всего 4 %, что прямо указывает на более высокую нефропротективную активность этого препарата [15].
Похожие результаты были получены и при замене амлодипина на цилнидипин у 38 гипертензив-ных протеинурических больных сахарным диабетом 2-го типа, получавших ранее комбинированное лечение амлодипином и ингибиторами АПФ или БРА. Несмотря на то что замена БКК не оказывала влияния на АД, индекс альбумин/креатинин мочи спустя 3 месяца лечения цилнидипином достоверно снизился на 28 %, подтверждая способность двойных антагонистов LVN-Са^-каналов дополнительно усиливать антипротеинурическое действие ингибиторов АПФ и БРА при диабетической нефропатии [4].
Самой крупной работой, посвященной сравнительному изучению нефропротективных свойств цилнидипина и амлодипина, стало контролируемое исследование CARTER с участием 339 лиц с ХБП различного происхождения, ранее недостаточно эффективно лечившихся ингибиторами АПФ или БРА. Пациенты были рандомизированы на две группы, которым в течение 1 года дополнительно назначали исследуемые препараты в эквипотенциальных антигипертензивных дозах. Полученные к концу наблюдения результаты вновь подтвердили, что цилнидипин, вызывая сопоставимое снижение АД, оказывает при добавлении к ингибиторам РААС значительно более выраженный антипротеинури-ческий эффект по сравнению с амлодипином [5].
Блокаторы L-/T-/N-Са2+-каналов
Представителем этой группы дигидропиридино-вых БКК является препарат 2-го поколения бениди-пин, особенности химической структуры которого позволяют ему одновременно взаимодействовать с тремя подтипами Са2+-каналов [34].
Высокая нефропротективная активность бени-дипина установлена в многочисленных экспериментальных работах, включая повреждение почек у животных с моделями первичной и нефрогенной АГ [18, 33], мезангиопролиферативным гломерулонефритом [19] и SHR-крыс с тяжелой ХПН, вызванной субтотальной нефрэктомией [12].
Уже первые клинические наблюдения, выполненные на гипертензивных больных с ХБП, показали, что бенидипин значительно превосходит по своим нефропротективным свойствам ретардную форму нифедипина 2-го поколения. В одном из них участвовали 30 пациентов с умеренной и выраженной
ХБП, которые были рандомизированы на две группы больных, получавших в течение 3 лет бенидипин или нифедипин GITS в эквипотенциальных антигипертензивных дозах. Тяжесть нарушения функции почек оценивалась по увеличению содержания кре-атинина в сыворотке крови в 1,5 раза по сравнению с исходным уровнем. К концу наблюдения оказалось, что количество больных, достигших первичной конечной точки среди пациентов, принимавших нифедипин, более чем на 41 % превышает аналогичный показатель в группе лиц, лечившихся бенидипином. При этом среди больных, получавших длительное время бенидипин, достигли конечной стадии заболевания 33 % пациентов, в то время как в группе лиц, принимавших нифедипин, на гемодиализную терапию были переведены 50 % пациентов [10].
Последующие исследования показали, что по своей нефропротективной активности бенидипин превосходит также амлодипин, который в нефро-логической практике обычно используется в комбинации с ингибиторами АПФ или БРА для антигипер-тензивной терапии больных с ХБП.
Первоначально такие данные были получены в исследовании АВС, включавшем 45 гипертензивных лиц с умеренной диабетической и недиабетической нефропатией, длительная терапия которых сочетанием ингибиторов РААС и амлодипина оказалась недостаточно эффективной. Замена амлодипина на бенидипин привела к существенному улучшению антипротеинурического эффекта, благодаря чему спустя 4 месяца лечения тройным антагонистом L-/T-/N-Са2+-каналов индекс альбумин/креатинин мочи дополнительно снизился у больных в среднем с 350 до 220 мг/г креатинина [21].
Впоследствии было подтверждено, что бени-дипин превосходит амлодипин по способности замедлять прогрессирование протеинурии и у больных с III-IV стадиями ХБП разного происхождения, длительное лечение которых максимальными дозами БРА не обеспечило достижения целевого АД до уровня менее 130/80 мм рт. столба. Для сравнения 47 таких пациентов были рандомизированы на две группы, которые в течение 6 месяцев дополнительно получали бенидипин (16 мг/сутки) или амлодипин (10 мг/сутки) в максимально разрешенных суточных дозах. В результате выяснилось, что бенидипин не только вызывает у больных более выраженный ан-тигипертензивный эффект, но и снижает у них отношение альбумин/креатинин мочи в значительно большей степени, чем амлодипин [2].
Дальнейшее клиническое изучение бенидипина в группе из 45 пациентов с гипертензивной диабетической нефропатией позволило установить, что по своим нефропротективным свойствам в этой
категории больных он превосходит также двойной дигидропиридиновый блокатор L-/N-Са2+-каналов 6. цилнидипин. Замена этого БКК на бенидипин в течение более 3 месяцев способствовала не только лучшей стабилизации АД на более низком уровне, 7 но и сопровождалась дополнительным снижением потери белка с мочой с исходных 1,29 до 0,67 г/сутки [26].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ 9
Результаты экспериментальных и клинических исследований современных дигидропиридино-вых антагонистов L-Са^-каналов 1-4-го поколений позволяют полагать, что их нефропротективные 10 свойства в значительной степени зависят от способности блокировать Т-Са2+-каналы клеток почечной ткани и ^Са2+-каналы адренергических нервных окончаний, поддерживающие активность 111 симпатических почечных нервов. В отличие от селективных блокаторов L-Са^-каналов, препараты, дополнительно взаимодействующие с Са2+- 12.
каналами T- и N-типов, оказывают у больных с ХБП благоприятное влияние на гломерулярную гемодинамику, эффективно устраняя внутриклубочковую гипертензию, и подавляют избыточную активность 13. РААС, которая прямо участвует в склеротическом повреждении и нарушении функции почек. Из этих препаратов наиболее эффективными нефропро-тективными средствами являются двойной анта- 14. гонист LVN-Са^-каналов цилнидипин и особенно тройной блокатор L-/Т-/N-Са2+-каналов бениди-пин, которые существенно превосходят по своей антипротеинурической активности известный ди- 15. гидропиридиновый БКК амлодипин.
Литература 16
1. Тареева И. Е., Кутырина И. М., Галстян Г. М., Рогов В. А. Антагонисты кальция в лечении нефро-генной гипертензии // Клин. мед. — 1990. — Т. 68,
№ 8. — С. 52-55. 17.
2. Abe M., Okada K., Maruyama T. et al. Comparison of
the proteinuric effects of the calcium channel blockers benidipine and amlodipine administration in combination with angiotensin receptor blockers to hypertensive 18.
patients with 3-5 chronic kidney disease // Hypertens Res. — 2009. — Vol. 32, N 4. — P. 270-275.
3. Fiad T. M., Cunningham S. K., Hayes F. J., McKen-
na T. J. Effect of nifedipine treatment on the reninan-giotensin-aldosterone axis // J. Clin. Endocrinol. Me-tab. — 1997. — Vol. 82, N 2. — P. 457-460. 19.
4. Fujisawa T., Ikegami H., Noso S. et al. Renoprotec-tive effects of N-type Ca channel blockade in diabetic nephropathy // J. Diabetes Complications. — 2007. —
Vol. 21, N 4. — P. 252-257.
5. Fujita T., Ando K., Nishimura H. et al. Antiproteinuric ef- 20
fect of the calcium channel blocker cilnidipine added
to renin-angiotensin inhibition in hypertensive patients
with chronic renal disease // Kidney Int. — 2007. — Vol. 72, N 12. — P. 1543-1549.
Furukawa T., Nukada T., SuzukiK. et al. Voltage and pH dependent block of cloned N-type Ca2+ channels by amlodipine // Brit. J. Pharmacol. — 1997. — Vol. 121, N 6. — P. 1136-1140.
Hayashi M., Yamaji Y., Nakazato Y., Saruta T. The effects of calcium channel blockers on nuclear factor kappa B activation in the mesangial cells // Hypertens . Res. — 2000. — Vol. 23, N 5. — P. 521-525.
Heller J., Harasek V. The effect of two different calcium antagonists on glomerular hemodynamics in dogs // Eur. J. Pharmacol. — 1990. — Vol. 415, N 4. — P. 751-755.
Imagawa K., Okayama S., Takaoka M. et al. Inhibitory effects of efonidipine on aldosterone synthesis and secretion in human adrenocarcinoma (H295R) cells // J. Cardiovasc. Pharmacol. — 2006. — Vol. 47, N 1. — P. 133-138.
Inoue S., Timino I. Effects of calcium antagonists in hypertensive patients with renal dysfunction: a prospective randomized parallel trial comparing benidipine and nifedipine // Nephrology (Carlton). — 2004. — Vol. 9, N 5. — P. 265-271.
Ishimitsu T., Kameda T., Akashiba A. et al. Efonidipine reduces proteinuria and plasma aldosterone in patients with chronic glomerulonephritis // Hypertens. Res. — 2007. — Vol. 30, N 7. — P. 621-626.
Kanazawa M., Abe K., Yasujima M. et al. Effects of antihypertensive therapy on renal function in spontaneously hypertensive rats (SHR) with renal oblation // Nippon Jinco Gakkai. Shi. — 1990. — Vol. 58, N 1-2. — P. 201-213.
Kondo T., Enomoto A., Matsushita J. et al. The N- and L-type calcium channel blocker cilnidipine suppresses renal injury in Danl rats fed a highsucrose diet, an experimental model of metabolic syndrome // Nephron Physiol. — 2005. — Vol. 111, N 1. — P. 1-13.
Kondo T., Enomoto A., Takachara A., Yamamoto H. Effects of L-/N-type calcium channel antagonist cilnid-ipine on progressive renal injuries in Dahl salt-sensitive rats // Biol. Pharm. Bull. — 2006. — Vol. 29, N 5. — P. 933-937.
Kondo T., Enomoto A., Aritomi S. et al. Different effects of L/N-type and L-type calcium channel blockers on the renin-angiotensin-aldosterone system // Am. J. Nephrol. — 2009. — Vol. 30, N 2. — P. 155-161.
Konno Y., Kimura K. Vasodilatatory effect of cilnidipine, an L-type and T-type calcium channel blocker, on rat kidney glomerular arterioles // Int. Heart J. — 2008. — Vol. 49, N 6. — P. 723-732.
Kungys G., Naujoks H., Wanner C. Pharmacokinetics of amlodipine in hypertensive patients undergoing haemodyalisis // Eur. J. Clin. Pharmacol. — 2003. — Vol. 59, N 4. — P. 291-295.
Matsubara M., Akizuki O., Ikeda J. et al. Benidipine, an antihypertensive drug, inhibits oxygen species production in polymorphonuclear leukocytes and oxidative stress in salt-loaded stroke-prone spontaneously hypertensive rats // Eur. J. Pharmacol. — 2008. — Vol. 58, N 1-2. — P. 201-213.
Nakamura T., Obata J. E., Onisuka M. et al. Benidipine, a long-acting calcium channel blocker, prevents the progression to end-stage renal failure in a rat me-sangioproliferative glomerulonephritis // Nephron. — 2000. — Vol. 86, N 3. — P. 315-326.
Nap A., Mathy M. J., Balt J. C. et al. The evaluation of the N-type channel blocking properties of cilnidipine and other voltage-dependent calcium antagonists //
Fundam. Clin. Pharmacol. 2004. — Vol. 18, N 13. — P. 309-319.
21. Ohishi M., Takagi T., Ito N. et al. Renal-protective effect of T- and L-type channel blockers in hypertensive patients: an amlodipine-to-benidipine changeover (ABC) study // Hypertens. Res. 2007. — Vol. 30, N 9. — P. 797-806.
22. Ozawa Y., Hayashi K., Nagahama T. et al. Renal afferent and efferent arteriolar dilatation by nilvadipine: studies in isolated perfused hydronephrotic kidney // J. Cardiovas. Pharmacol. — 1999. — Vol. 33, N 2. — P. 243-247.
23. Ozawa Y., HayashiK., Nagahama T. et al. Effect of T-type selective calcium antagonist on renal microcirculation: studies in isolated perfused hydronephrotic kidney // Hypertension. — 2001. — Vol. 38, N 3. — P. 343-347.
24. Parker M. Pathophysiological mechanisms underlying the adverse effects of calcium channel blocking drugs in patients with chronic heart failure // Circulation. — 1989. — Vol. 80, Suppl. 4. — P. 59-67.
25. Sasaki H., Saiki A., Endo K. et al. Protective effects of efonidipine, a T- and L-type calcium channel blocker, on renal function and arterial stiffness in type 2 diabetic patients with hypertension and nephropathy // J. Atheroscler. Thromb. — 2009. — Vol. 16, N 5. — P. 568-575.
26. Sieno H., Miyaguchi S., Yamasaki T. et al. Effect of benidipine hydrochloride, a long-acting T-type calcium channel blocker, on blood pressure and renal function in hypertensive patients with diabetes mellitus. Analysis after switching from cilnidipine to benidipine // Arz-neimittelforschung. — 2007. — Vol. 57, № 8. — P. 526531.
27. Sugano N., Wakino S., Kondo T. et al. T-type calcium channel blockade as a therapeutic strategy against renal injury in rats with subtotal nephrectomy // Kidney Int. — 2008. — Vol. 73, N 7. — P. 826-830.
28. Takabatake S., Ohta H., Sasaki T. et al. Renal effects of manidipine hydrochloride. A new calcium antagonist in hypertensive patients // Eur. J. Clin. Pharmacol. 1993. — Vol. 45, N 3. — P. 321-325.
29. Takahara A. Cilnidipine: a new generation Ca channel blocker with inhibitory action on sympathetic neurotransmitter release // Cardiovasc. Ther. — 2009. — Vol. 27, N 2. — P. 124-129.
30. Tanaka T., Tsutamoto T., Sakai H. et al. Comparison of the effects of efonidipine and amlodipine on aldosterone in patients with hypertension // Hypertens. Res. — 2007. — Vol. 30, N 8. — P. 691-697.
♦ Информация об авторах
Кузьмин Олег Борисович — д. м. н., профессор, заведующий кафедрой фармакологии. ГОУ ВПО «Оренбургская государственная медицинская академия Росздрава». 460000, г Оренбург, ул. Советская, 6. E-mail: [email protected].
Жежа Владислав Викторович — к. м. н., доцент кафедры фармакологии. ГОУ ВПО «Оренбургская государственная медицинская академия Росздрава» 460000, г. Оренбург, ул. Советская, 6. E-mail: [email protected].
Ландарь Лариса Николаевна — ассистент кафедры фармакологии. ГОУ ВПО «Оренбургская государственная медицинская академия Росздрава» 460000, г. Оренбург, ул. Советская, 6. E-mail: [email protected].
31. Takashima K., Nishiyama K., Arisaka N. et al. Renopro-tective effects of L/N-type calcium channel antagonist cilnidipine on puromycine aminonucleoside-induced nephrosis in rats // Arzneimittelforschung. — 2009. — Vol. 59, N 2. — P. 79-85.
32. Tsutamoto T., Tanaka T., Nishiyama K. et al. Long-term effect of efonidipine therapy on plasma aldosterone and left ventricular mass index in patients with essential hypertension // Hypertens. Res. — 2009. — Vol. 32, № 8. — P. 670-674.
33. Yao K., Sato H., Ina Y. et al. Renoprotective effects of benidipine in combination with angiotensin II type receptor blocker in hypertensive Dahl-rats // Hypertens. Res. — 2003. — Vol. 26, N 8. — P. 635-641.
34. Yao K., Nagashima K., MikiH. et al. Pharmacological, pharmacokinetic and clinical properties of benidipine hydrochloride, a novel long-acting calcium channel blocker // J. Pharmacol. Sci. — 2006. — Vol. 100, № 4. — P. 243-261.
35. Zhou X., Ono H., Ono Y. et al. N- and L-type calcium channel antagonist improves glomerular dynamics, reverses severe nephrosclerosis and inhibits apoptosis and proliferation in an L-NAME/SHR model // J. Hypertens. — 2002. — Vol. 20, N 5. — P. 993-1000.
NEPHROTECTIVE PROPERTIES OF THE DIHYDROPYRIDINE Ca2+-CHANNEL BLOCKERS
O. B. Kuzmin, V. V. Shesha, L. N. Landar
♦ Summary: Nifedipine and others Ca2+-channel blockers of 1-2 generations, expending mainly afferent glomerular arterioles, insufficiently effectively eliminate glomerular hypertension, which is a primary risk factor for the development and progression of hypertensive nephropathy. Recently in a clinical practice are introduce a novel dihydropyridine calcium antagonists, differing the predecessors by ability in addition to cooperate with another Ca2+-channel subtypes, which play the important role in work regulation of the heart, vascular smooth muscles and kidneys. In the review data on localization, functional value of renal T- and N-Ca2+-channels and data about nephroprotective properties of L-/T-, L-/N-and L-/T-/N-Ca2+-channel blockers at patients with chronic kidney disease are presented. Bibl. 35.
♦ Key words: kidney, Ca2+-channels, dihydropyridine Ca2+-channel blockers, chronic kidney disease, nephroprotective therapy.
Kuzmin Oleg Borisovich — Doctor of Medical Sciences. Head of the Department of Pharmacology.
Orenburg State Medical Academy. Sovetskaya st., 6, Orenburg, 460000. E-mail: [email protected].
Shishlyanikov Gennadiy Zaharovich — Candidate of Medical Sciences. Orenburg State Medical Academy. Sovetskaya st., 6, Orenburg, 460000. E-mail: [email protected].
Zelentsov Konstantin Efremovich — MD. Orenburg State Medical Academy. Sovetskaya st., 6, Orenburg, 460000.
E-mail: [email protected].
