CC BY
123
ЗАОЧНАЯ АКАДЕМИЯ ПОСЛЕДИПЛОМНОГО ОБРАЗОВАНИЯ
© В.Н. ТИТОВ, 2013 УДК 612.111.1:547.295
В.Н. Титов
НЕЭТЕРИФИЦИРОВАННЫЕ И СВОБОДНЫЕ ЖИРНЫЕ КИСЛОТЫ ПЛАЗМЫ КРОВИ. ПАТОГЕНЕЗ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИИ И СИМПТОМЫ СИНДРОМА ПЕРЕЕДАНИЯ -МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА (ЛЕКЦИЯ)
ФГБУ Российский кардиологический научно-производственный комплекс Минздрава РФ, 121552, Москва
С позиций физиологии метаболический синдром, мы полагаем, является синдромом переедания, когда оптимальной по составу жирных кислот (ЖК) пищи оказывается афизиологично много. Это формирует оментальный вариант увеличения массы тела. Олеиновые триглицериды (ТГ) накапливаются в жировых клетках сальника и при активации липолиза на уровне паракринно регулируемых сообществ клеток и органов освобождают в кровь много неэтерифицированных ЖК (НЭЖК); все их не может связать альбумин. Не связанные альбумином полярные ЖК - свободные ЖК - формируют в крови прямые, гетерогенные мицеллы, которые спонтанно встраиваются в плазматическую мембрану монослоя эндотелия. При этом образуются гидрофильные липидные поры, через которые в цитозоль входят Са2+, Na+, вода и выходит K+. Гидратация цитозоля и гиперкальциемия увеличивают размеры, толщину монослоя эндотелия, суживают просвет артериол мышечного типа и увеличивают сопротивление кровотоку в дистальном отделе артериального русла. Компенсаторно увеличивается гидродинамическое давление в проксимальном отделе артериального русла с развитием далее артериальной гипертонии. Поздний в филогенезе инсулин (ИНС) не может блокировать липолиз в жировых клетках сальника; они не имеют рецепторов к ИНС. Пока в плазме крови повышен уровень НЭЖК, клетки не станут поглощать и окислять глюкозу; НЭЖК формируют резистентность к ИНС, гипергликемию и гиперинсулинемию; в крови возрастает концентрация ТГ. Увеличение в сальнике числа перегруженных ТГ жировых клеток рыхлой соединительной ткани формирует биологическую реакцию воспаления, вплоть до гибели перегруженных ТГ клеток по типу апоптоза. Это увеличивает в плазме крови содержание С-реактивного белка. Все симптомы синдрома переедания (метаболического синдрома) сформированы в рамках единого патогенеза.
Ключевые слова: неэтерифицированные жирные кислоты, липидные поры, Na+,K+-АТФаза, артериальная гипертония, резистентность к инсулину, метаболический синдром
V.N. Titov
the non-etherifying and free fatty acids of blood plasma. pathogenesis of arterial hypertension and symptoms of syndrome of overeating-metabolic syndrome: a lecture
The Russian cardiologic R&D production complex of Minzdrav of Russia, 121552 Moscow, Russia
From point ofview ofphysiology, the metabolic syndrome is a syndrome of overeating when an optimal by the content of fatty acids in food is too much aphysologically. This condition forms an omental variant of increase of body mass. The oleic triglycerides cumulate in fatty cells of omentum and after activation of lypolisis at the level ofparacrinically regulating associations of cells and organs release into blood many non-etherifying fatty acids. The albumin has no possibilities to bind them all. The polar fatty acids-free fatty acids which are not bind by albumin form in blood direct heterogeneous micelles which .spontaneously incorporate into plasmatic membrane of monolayer of endothelium. At that, the hydrophilic lipid pores are formed through which Ca2+, Na+ and water get into cytosol and K+ gets out. The hydration of cytosol and hypercalcinemia increase dimensions, thickness of monolayer of epithelium, narrow lumen of arterioles of muscular type and increase resistance to blood flow in distal section of arterial channel. The hydrodynamic pressure increases compensatory in proximal section of arterial channel along with the development of arterial hypertension. The late in phylogenesis insulin has no possibilities to block lipolysis in fatty cells of omentum hence these cells have no receptors to this insulin. While in blood plasma the concentration of non-etherifying acids is increased the cell will not absorb and oxidize glucose. The non-etherifying form the resistance too late in phylogenesis insulin, hyperglycemia and hyperinsulinemia. The concentration of oleic triglycerides increases in blood.
The increase in omentum of number of fatty cells of loose connective tissue forms biological reaction of inflammation right up to destruction of overloaded oleic triglycerides cells on the type of apoptosis. This occurrence increases the concentration of C-reactive protein in blood plasma. All symptoms of syndrome of overeating (metabolic syndrome) are formed in the framework of integrated pathogenesis.
Key words: non-etherifying acids, lipid pores, Ca2+, K+ - ATPasа, arterial hypertension, resistance to insulin, metabolic syndrome
Для корреспонденции:
Титов Владимир Николаевич, д-р мед. наук, проф., рук. лаб. клин. биохимии липидов
Адрес: 121552, Москва, ул. 3-я Черепковская, 14А E-mail: [email protected]
Согласно филогенетической теории общей патологии, патогенез метаболических пандемий XX и XXI веков, включая атеросклероз, эссенциальную (метаболическую) артериальную гипертонию (АГ), синдром резистентности к инсулину (ИР), ожирение
и метаболический синдром (синдром переедания) сформирован по единому алгоритму; произошло это на разных ступенях филогенеза. Методологические подходы общей биологии - системный подход, преемственность становления биологических функций и реакций в филогенезе и биологическая субординация - явились на ступенях филогенеза теми основными факторами, которые и сформировали патогенез патологических процессов. Согласно методологическому подходу биологической субординации, новые способы регуляции биологических функций в филогенезе надстраиваются над ранее существующими, активно с ними взаимодействуют, но отменить действие филогенетически ранних гуморальных медиаторов более поздние не могут. При единении становления биологических функций и реакций на ступенях филогенеза произошло разделение их регуляции на трех уровнях: а) клеточном, аутокринном, б) паракринном - на уровне паракринно (локально) регулируемых сообществ клеток (СК), позже органов, в) in vivo, в целостном организме.
1. Энтероциты и жировые клетки рыхлой соединительной ткани сальника — единое паракрин-ное сообщество клеток. С позиций филогенетической теории общей патологии энтероциты тонкого кишечника и жировые клетки рыхлой соединительной ткани (РСТ) сальника (omentum) функционально это единое, раннее паракринное сообщество клеток (СК). Оно начало реализовать in vivo биологическую функцию трофологии (питания), включая биологические реакции экзотрофии (внешнее питание) и эн-дотрофии (внутреннее питание, вне приемов пищи). На последующих ступенях филогенеза параллельно становлению биологических реакций произошло формирование и афизиологичных процессов - основы патогенеза метаболических пандемий. При этом афизиологичные процессы сформировались отдельно в биологической реакции экзотрофии, после приема пищи, и эндотрофии, при голодании в течение ночи. На протяжении миллионов лет in vivo происходило совершенствование в первую очередь биологической реакции эндотрофии, адаптации к голоданию; существенно меньше времени уделено биологической функции экзотрофии. В филогенезе не было проблем переедания или поедания афизиологичной пищи; миллионы лет пищи просто не хватало. Активным со-
вершенствование биологической реакции экзотрофии стало только при реализации биологической функции локомоции (движение за счет скелетной мускулатуры) при становлении системы инсулина (ИНС). Биологическое предназначение ИНС - обеспечение энергией биологической функции локомоции, функции скелетных миоцитов.
На ранних ступенях филогенеза многоклеточные организмы сформировали паракринное СК для реализации биологической функции трофологии, биологической реакции экзотрофии. Оно состояло из: специализированных энтероцитов; локального перистальтического насоса (артериола мышечного типа) и пула РСТ с жировыми клетками. Запасание жирных кислот (ЖК) пищи в форме эфиров со спиртом-глицерином
- триглицеридов (ТГ) стало происходить в сальнике. Энтероциты и сальник - в эмбриогенезе единое па-ракринно регулируемое СК. Перенос ненасыщенных ЖК (ННЖК) и эссенциальных полиеновых ЖК (ЭС ПНЖК) в рамках паракринного СК на ступенях филогенеза проходил по лимфатическим путям в составе липопротеинов (ЛП) высокой плотности (ЛПВП), а полярных насыщенных и мононенасыщенных ЖК (НЖК + МЖК) - в форме мицелл и ассоциатов мицелл
- хиломикронов. Через миллионы лет при синтезе апо, который смог связывать неполярные, гидрофобные ТГ, произошло формирование апоВ-48 ЛП и клетки стали активно поглощать ЖК в форме ТГ.
В реакции эндотрофии локальные гуморальные медиаторы в жировых клетках паракринно регулируемого СК активируют липолиз (гидролиз ТГ при действии гормонзависимых липаз) и выход в межклеточную среду ЖК в форме полярных, неэтерифи-цированных ЖК (НЭЖК); все их связывает липидпе-реносящий белок альбумин (АЛБ). При связывании АЛБ+НЭЖК с клатриновыми локусами (углублениями) на плазматической мембране клетки активно поглощают НЖК+МЖК в биологической реакции эндо-трофии. Количество секретируемых жировыми клетками РСТ полярных НЭЖК в межклеточную среду (плазму крови) определяет: а) масса депонированных в жировых клетках сальника ТГ; б) действие локальных гуморальных медиаторов - активатора гормонза-висимой липазы (адреналина) и в) депонирование в жировых клетках преимущественно пальмитиновых или олеиновых ТГ, которые являются разными по скорости гидролиза их липазами. Гормонзависимая липаза жировых клеток РСТ, а позже в филогенезе и ади-поцитов гидролизует олеиновые ТГ как олеил-олеил-олеат (ООО) или олеил-олеил-пальмитат (ООП) с на порядок (в 10 раз) более высокой константой скорости реакции по сравнению с пальмитиновыми ТГ как пальмитоил-пальмитоил-олеат и пальмитоил-пальмитоил-пальмитат.
Концентрация АЛБ в межклеточной среде постоянна и увеличена быть не может; это изменит онкоти-ческое давление и его соотношение с осмотическим. Последнее во внутрисосудистом и едином пуле межклеточной среды определено содержанием электролитов, катионов и анионов. Содержание АЛБ в плазме крови составляет всего 0,5 мМ/л; это в 10 раз меньше, чем содержание глюкозы. При синдроме переедания
Рис. 1. Полярная структура ЖК (в центре) и прямая мицелла, образуемая ЖК в воде (справа), и обращенная мицелла ЖК в органическом растворителе (слева).
и увеличении количества легкогидролизуемых ТГ в жировых клетках сальника активация липолиза приводит к секреции в межклеточную среду паракринно-го СК, а позже в филогенезе в плазму крови, НЖК и МЖК, в форме полярных НЭЖК, которое может превысить содержание АЛБ. Физиологичное содержание НЭЖК в плазме крови составляет 0,5-0,8 мМ/л; в плазме крови все секретированные НЭЖК связывает АЛБ. Молекула АЛБ имеет два специфичных места для связывания НЭЖК.
При активации биологической функции адаптации, биологической реакции стресса, к примеру, при остром коронарном синдроме содержание НЭЖК может возрастать в 4-6 раз; АЛБ же специфично может связать НЭЖК не более 1 Мм/л. АЛБ - универсальный белок - переносчик в межклеточной среде гидрофобных аналитов, включая неконъюгированный билирубин, трийодтиронин, лизофосфатидилхолин, витамины, лекарственные препараты; их АЛБ связывает неспецифичными локусами трех доменов. НЭЖК, которые не связывает АЛБ, пребывают в межклеточной среде в форме гомогенных (гетерогенных) прямых мицелл - физико-химических структур из полярных ЖК. В биологической реакции эндотрофии, при активации биологической функции адаптации, реакции стресса, НЭЖК в плазме крови циркулируют в двух физико-химических формах: а) физиологичного пула НЭЖК+АЛБ и б) афизиологичного пула НЭЖК в форме мицелл. Этот пул рационально назвать свободными ЖК (СЖК). В условиях острого или длительного повышения содержания СЖК в плазме крови поглощение их клетками эндотелия совершается нефизиологичным путем (рис. 1).
Поглощение СЖК в форме мицелл начинают клетки монослоя эндотелия (мезотелия); именно они отделяют локальные пулы от единого пула межклеточной среды. Этими пулами являются: а) пул первичной мочи; б) пул спинномозговой жидкости; в) пул амни-отической жидкости и г) пул локальной внутрисосу-дистой межклеточной среды - плазмы крови. К ним можно отнести, мы полагаем, гематоаэрональный пул легких и пул интимы в проксимальном отделе артерий эластического типа. Общая масса эндотелия in vivo превышает 1,5 кг. Взаимодействие СЖК в форме мицелл с мембраной клеток эндотелия в полной мере функциональным не является.
Пальм НЖК и олеиновая МЖК являются для большинства клеток основным субстратом наработки энергии, синтеза АТФ. В филогенезе отработаны механизмы, которые позволяют жировым клеткам РСТ и адипоцитам в депо быстро освобождать ЖК в межклеточную среду, а клеткам - быстро их поглощать. Оксигенированные кардиомиоциты в физиологичных условиях окисляют много НЖК и МЖК; освобождение их происходит при гидролизе ТГ в специализированных адипоцитах жировых депо. С ранних ступеней филогенеза клетки поглощают НЖК и МЖК пассивно путем диффузии через бислой липидов в форме полярных НЭЖК. Клетки повлиять на пассивное поглощение ЖК не могут; они способны формировать на плазматической мембране углубления, покрытые клатрином; они связывают АЛБ+НЭЖК. Поглощение клетками НЖК и МЖК в форме НЭЖК регулировано главным образом градиентом концентрации НЭЖК межклеточная среда ^ цитозоль. В цитозоле присутствуют только следовые количества НЭЖК.
Все НЭЖК как в форме комплексов с АЛБ и мицелл СЖК поглощают клетки монослоя эндотелия. Наличие в молекуле ЖК гидрофильной, полярной головки (карбоксильной группы) и гидрофобных углеводородных хвостов определяет способность этих молекул образовывать мицеллы. В них полярные головки ЖК обращены наружу, а неполярные углеводородные цепи упрятаны внутрь. При увеличении концентрации липидов в воде мицеллы слипаются и формируется молекулярный бислой из ЖК. Толщину липидного бислоя определяет длина углеводородных цепей, которая составляет 4-5 нм.
При увеличении концентрации СЖК в воде бислои образуют многослойные липидные структуры; они могут замыкаться с образованием липосом (рис. 2). Ли-посомы состоят из концентрических бимолекулярных слоев липидов, которые разделены водой; расстояние между слоями 15-20 А, диаметр липосом 5-50 мкм. Движущей силой образования липидных агрегатов в водной среде являются гидрофобные силы взаимодействия. Эти «силы» проявляются в водных средах при наличии в молекулах гидрофобных (липофильных) групп. Контакт с молекулами воды для гидрофобных радикалов «нежелателен»; молекулы воды образуют
Рис. 2. Строение бислойной липосомы из полярных фосфо-липидов - подобие клеточной мембраны.
Рис. 3. Этапы слияние бислойных, плазматических мембран в биологических реакциях эндоцитоза (а) и экзоцитоза (б).
липидных мембран. Это составляет основу жизни клеток в их непрерывном взаимодействии с окружающей средой, включая биологическую реакцию как экзоцитоза, так и эндоцитоза (рис. 3).
Мицеллы СЖК спонтанно встраиваются в мембрану монослоя эндотелия; мицеллы СЖК афизио-логично встраиваются в наружный и частично во внутренний монослой плазматической мембраны. Происходит это при реализации механизма флип-флоп - перемещение ЖК из наружного монослоя во внутренний. При встраивании в плазматическую мембрану эндотелия мицелл СЖК происходит: а) нарушение физико-химических параметров наружного и внутреннего монослоев мембраны; б) изменение функции интегральных, встроенных в мембрану протеинов; в) уменьшение размеров и функции структур, которые располагаются на гидрофобных плотах (раф-тах), сформированных из сфингомиелина и полярного спирта холестерина; г) формирование с учетом структуры мембраны локальных доменов из СЖК; д) образование неконтролируемых клетками липидных, гидрофильных пор; е) начало функции их как нерегулируемых ионных каналов, которые пропускают в клетки (и из них) катионы №+, К+ и Са2+.
Поглощение клетками эндотелия СЖК в форме мицелл происходит путем физико-химического взаимодействия, путем спонтанного «слияния» их при соприкосновении. И если в настоящее время структура плазматической мембраны клеток общепризна-на, что происходило ранее на ступенях филогенеза,
водородные связи с некоторыми гидрофильными группами в растворе. С позиций термодинамики в водной среде выгодно объединять гидрофобные радикалы в агрегаты и обеспечивать минимальный контакт их с водной средой.
К другим силам, которые стабилизируют гидра-тированные агрегаты липидов, относятся ван-дер-ваальсовы силы - слабое притяжение между соседними гидрофобными цепями. Притяжение возникает за счет взаимодействия между диполями Н20. Водородные связи образуются между полярными головками липидов (между молекулами ФЛ). В ряде случаев «мостики» между отрицательно заряженными ли-пидами образуются при участии двухвалентных катионов. Однако эти силы по стабильности уступают гидрофобному взаимодействию. Все структуры мембран клетки, как правило, имеют форму бислоя. В то же время часть липидов в клетках имеют собственную кривизну (лизофосфатидилхолины) и с трудом участвуют в формировании плоского бислоя. По этим причинам в бислоях из разных липидов возникают локальные напряжения; они способствуют образованию в клеточной мембране функциональных пор.
Какие промежуточные структуры формируют при этом липиды? Несмотря на полученную информацию, инициаторы реорганизации монослоев липидов клеточной мембраны, их слияния остаются неясными. Полагают, что роль белков слияния сводится к локальному сближению бислоев клеточных мембран до того расстояния, на котором происходит спонтанное, физико-химически обусловленное слияние бислойных
Рис. 4. Модели строения биологических мембран. 1 - белок в р-структуре; 2 - белок в форме а-спирали; 3 - в форме глобулярного белка; 4 - асимметрия в расположении белка; 5 - каналы и поры; 6 - белок внутри бислоя липидов; 7 - мицеллы с а-структурами; 8 - мицеллы с р-структурами; 9 и 10 - превращение глобулярной организации в бислойную.
Рис. 5. Формирование в бислойной структуре ФЛ гидрофильной липидной поры из СЖК.
1 - ФЛ; 2 - СЖК; 3 - гидрофильная липидная пора; 4 - интегральные белки; 5 - гликокаликс; 6 - элемент цитоскелетона; 7 - гидрофобная пора; 8 - белок цитозоля.
можно только догадываться или моделировать (рис. 4). Поэтому мы привели сведения о иных, более ранних, моделях построения клеточных мембран. В этих моделях много разумного, а также основанного на результатах экспериментов. При встраивании СЖК в форме мицелл в бислойной мембране формируются локальные, афизиологичные домены, которые состоят из ЖК и структура которых отличается от окружения из ФЛ. И если в плазматической мембране имеются гидрофобные поры между молекулами ФЛ, через которые свободно проходит вода и малые молекулы, как мочевина, то в доменах из СЖК формируются иные, гидрофильные поры, которые обладают большей и неизбирательной проницаемостью. По сути, локальные домены из ЖК, которые встраиваются в плазматическую мембрану клеток, вызывают в местах встраивания нарушение биологических функций. В результате этого в аутокринной, в паракринной регуляции в СК и в организме одновременно происходит нарушение биологических функций гомеостаза и эндоэкологии,
Рис. 6. Простая диффузия воды через гидрофобные поры в бислое плазматической мембраны клеток. Сравнение пассивной, облегченной (активированной) диффузии и активного транспорта.
биологической функции трофологии и адаптации.
2. Свободные жирные кислоты крови, мицеллы и гидрофильные липид-
ные поры. Через спонтанно сформированные из СЖК гидрофильные липид-ные поры, по градиенту концентрации, который различается в десятки и сотни раз, начинается ^ движение ионов. В цитозоль клеток из межклеточной среды перемещается №+ , а цитозоль столь же интенсивно покидают ионы К+ с формированием функциональных нарушений. Для того чтобы понять различие структуры поры, которую формируют физиологичные ФЛ и ЖК в локальном домене, достаточно взглянуть на рис. 5. «Стенки» гидрофобной поры формируют цепи ЖК молекул ФЛ, в то время как «стенки» гидрофобной поры образуют гидрофильные карбоксильные группы СЖК. Через гидрофобные поры диффундирует только вода; через гидрофильные поры происходят истечение и вход в клетки как воды, так и электролитов.
Формирование афизиологичного пути вхождения в цитозоль №+ и Са2+ через липидные, гидрофильные поры находится вне физиологичных процессов как пассивная, облегченная диффузия и активное рецеп-торное поглощение клетками субстратов, ионов и биологически активных гуморальных медиаторов (рис. 6). Полагают, что мембраны одноклеточных, на ранних ступенях филогенеза, спонтанно формировались из бислоя ЖК наподобие бислойных липосом и что введение животным в вену СЖК без АЛБ вызывает их быструю гибель. Поэтому монослойные структуры из ЖК на разделе фаз воздух/вода, да и на твердой подложке используют в биофизических экспериментах при моделировании мембран клетки. Выяснено, что механическую прочность клетки наряду с бислоем липидов мембраны обеспечивает и сеть белков цитоскелетона. Это не умаляет роли плазматической мембраны и патофизиологичной роли гидрофильных пор, которые дестабилизируют монослой эндотелия.
Бислой ФЛ, главным образом фосфатидилхолинов, составляет основу плазматической мембраны клеток; непрерывность мембраны определяет постоянный объем, барьерные и механические свойства клетки. Однако непрерывность бислоя может быть нарушена с образованием дефектов в структуре. Естественно, это изменит все функции клеточной мембраны, включая проницаемость ее и стабильность. Создание модели гидрофильной липидной поры позволяет рассмотреть весь процесс с единых позиций. Гидрофильные липидные поры, помимо нарушения проница-
Содержание липидов в плазматической мембране и мембранах субклеточных орга-нелл (в % от содержания липидов)
Липиды Плазматические мембраны Митохондрии Лизо-сомы Ядра Эндоплаз-матический ретикулум Аппарат Гольджи
Фосфатидилхолин 18,5 37,5 23,0 44,0 48,0 24,5
Сфингомиелин 12,0 0 23,0 3,0 5,0 6,5
Фосфатидилэтаноламин 11,5 28,5 12,5 16,5 19,0 9,0
Фосфатидилсерин 7,0 0 6,0 3,5 4,0 2,5
Фосфатидилинозитол 3,0 2,5 6,0 6,0 7,5 5,0
Дифосфатидилхолин 2,5 0 0 1,0 1,5 3,0
Дифосфатидилглицерин 0 14,0 5,0 1,0 0 0
Другие фосфолипиды 2,5 - - - - -
Холестерин 19,5 14,0 10,0 5,5 7,5
Эфиры холестерина 2,5 2,5 8,0 1,0 1,0 4,5
Свободные жирные кислоты 6,0 - - 9,0 3,5 18,0
Другие липиды 15,0 15,0 2,5 5,5 5,0 16,0
емости мембраны, оказались причастными к реализации биологической функции адаптации, биологической реакции стресса в паракринных СК и in vivo. Гидрофильные липидные поры изменяют регуляцию гидродинамического давления в проксимальном отделе артериального русла, регуляцию АД.
В клеточной мембране гидрофильные липидные поры образуются спонтанно при встраивании СЖК в форме мицелл или липосом. Естественно, что поры образуются также: а) при механических повреждениях мембраны; б) тепловых флюктуациях в бислое; в) при электрическом пробое и замораживании; г) при действии поверхностно-активных веществ; д) при изменении осмотического давления в межклеточной среде или цитозоле и е) при активации перекисного окисления липидов. Практическим примером дестабилизации биологических мембран является гемолиз эритроцитов; на начальном этапе происходит набухание клеток в гипотонической среде в результате действия сил осмотического давления. При этом мембрана клетки растягивается; при пороговом растяжении появляются гидрофильные поры, размеры которых достаточны для выхода гемоглобина, тем более низкомолекулярных белков; это понижает онкотическое давление в эритроцитах. При уменьшении натяжения мембраны поры «залечиваются», образуя «тени эритроцитов» - клетки «без гемоглобина». Тени сохраняют осмотическую активность, и дестабилизация эритроцитов формирует гемолитическую анемию; разрушения клеток при этом не происходит. Если размеры гидрофильных пор меньше критического, они закрываются; неограниченный рост поры разрушает мембрану.
В проницаемости липидных пор продолжается выяснение функции больших пор и различия между гидрофобными и гидрофильными порами. Проницаемость для воды можно воспроизвести на бислойных пленках из ЖК, выясняя при этом и роль гидрофильных липид-ных пор. Отмечено выраженное различие между проницаемостью бислоя ЖК для гидратированных ионов (Na+) и молекул воды; различие достигает нескольких
порядков. Столь разительное различие указывает на то, что гидрофильные липидные поры могут иметь размеры, недостаточные для прохождения больших гидратированных ионов, но доступные для прохождения более мелких ионов электролитов и воды. СЖК в небольшом количестве содержат плазматические мембраны клеток, за исключением бислойной мембраны митохондрий и однослойной мембраны лизосом (см. таблицу). При фазовых переходах в липидах в первую очередь функционируют те поры, диаметр которых не превышает 2 нм. Это означает, что и в бислое ФЛ при встраивании СЖК происходит формирование дефектов в форме гидрофильных липидных пор. Они могут нарушить функцию плазматической мембраны и повысить осмотическое давление в ци-тозоле эндотелия при увеличении содержания гидра-тированного №+. При этом стенки гидрофильных пор образованы как из СЖК, так и из ФЛ (рис. 7).
Афизиологичные гидрофильные липидные поры формируются и в мембране митохондрий. Инициирует их образование избыточное количество Пальм НЖК в форме мицелл при взаимодействии ЖК с Са2+. Гидрофобными, связывающими ионы Са являются мицеллы из НЖК - С 16:0 Пальм и С 18:0 стеариновой НЖК. Только длинноцепочечные, насыщенные СЖК связывают ионы Са с коэффициентом сродства, который в десятки раз выше, чем для иных ЖК и липидов. Только эти НЖК в отличие от МЖК и ННЖК могут инициировать неспецифичную (не через специфичные кальциевые каналы) проницаемость для ионов Са в клеточных
Рис. 7. Формирование коротких (а) и длинных гидрофильных липидных пор (б) одновременно из ЖК и ФЛ и вид на гидрофильную мембрану сверху с поверхности мембраны (в).
Рис. 8. Сольватная, гидратированная оболочка №а+; каждый ион № входит через гидрофильную пору в цитозоль с семью молекулами воды.
мембранах и органеллах - митохондриях и лизосомах (рис. 8).
СЖК и Са2+ определяют не только проницаемость бислоя мембран, но и нечувствительность к действию циклоспорина А в митохондриях печени и головного мозга. Конденсация между молекулами ФЛ в мембране спирта-холестрина не изменяет формирование гидрофильных липидных пор. Нагрузка липосом кар-диолипином усиливает Пальм/Са2+ индуцированную проницаемость бислоя. Связывание с кардиолипи-ном в митохондриях красителя (нонилакридиновый оранжевый) ингибирует образование гидрофильных липидных пор и вхождение в органеллы Са2+. Только СЖК в форме мицелл с высоким сродством к Са2+ инициируют неспецифичную Пальм/СА2+-зависимую проницаемость мембраны. ННЖК и ПНЖК, которые связывают ионы Са непрочно, не образуют гидрофильные липидные поры в мембранах. Как следует из рис. 9, связывание катиона Са2+ с анионами Пальм НЖК в мембране приводит к обособлению комплексов Пальм/Са2+, которые становятся меньше по площади.
Монослой с выраженно гидрофобными доменами оказывается сжатым; противоположный домен - растянутым. В мембране возникает дисбаланс между слоями относительно латерального давления/натяжения. Это и формирует поры в растянутой структуре мембраны. Углеводородные цепи липидов в месте разры-
ва обращены в водную среду. Поэтому края разрыва смыкаются с образованием гидрофильной липидной поры. Кроме ионов Са, иные двухвалентные катионы способны вызывать открытие Пальм-зависимых ли-пидных пор в мембранах. В экспериментах на липо-сомах и эритроцитах ионы Sn, Ва, Мп и № столь же активно формируют гидрофильные поры. В митохондриях образование гидрофильных липидных пор индуцируют только ионы Sn; митохондрии поглощают их через каналы для Са2+.
Пальм НЖК является натуральным, активным индуктором биологической реакции апоптоза. Добавление ее к культуре клеток приводит к выделению в цитоплазму митохондриальных протеинов - индукторов апоптоза. Это реально может происходить только при открытии в мембране митохондрий липидных Пальм/ Са2+-индуцированных гидрофильных пор. При открытии этих пор происходит выход из органелл ци-тохрома С и активных форм О2. Однако наиболее часто липидные гидрофильные Пальм/Са2+-поры не нарушают функцию клеток, так как существуют поры недолго. Митохондрии продолжают синтез АТФ, поскольку только при этом возможна гибель клеток по типу апоптоза.
3. Плазматическая мембрана эндотелия, клеточная помпа и патогенез мембранной формы артериальной гипертонии. В условиях увеличения массы НЖК и МЖК в форме ТГ в жировых клетках сальника, активации гормонзависимой липазы и гидролиза ТГ в филогенетически ранних паракринно регулируемых СК количество освобождаемых НЭЖК оказывается столь большим, что циркулирующего в крови и межклеточной среде АЛБ явно недостаточно, чтобы связать все НЭЖК. Липидные, гидрофильные поры, образованные из СЖК, существуют недолго; они имеют тенденцию спонтанно закрываться. Однако пока в плазме крови циркулируют СЖК в форме мицелл, функция гидрофильных пор будет продолжаться. В плане компенсации клетки эндотелия увеличивают активность «клеточной помпы» - №+,К+-АТФазы. Она призвана поддерживать оптимальные размеры клеток при изменении осмотических параметров внешней среды - плазмы крови. Когда при встраивании в мембраны эндотелия мицелл СЖК формируются гидрофильные липидные поры, в клетки нерегулируемо входят ионы № и гидратированная вода; объем и высота клеток эндотелия при этом увеличиваются. В
Рис. 9. Механизм образования липидной, гидрофильной поры в мембране липосом при фазовом переходе в липидах.
Рис. 10. Действие антибиотика дефенсина -- формирование в мембране бактерий гидрофильных липидных пор с последующей их гибелью. Встраивание в наружный бислой (верх) и формирование поры (низ).
артериолах мышечного типа это приводит к сужению просвета артериол мышечного типа. Это, можно полагать, является причиной повышения периферического сопротивления кровотоку в дистальном отделе артериального русла.
Далее следует обусловленное сердцем повышение гидродинамического (артериального) давления в проксимальном отделе артериального русла. В результате: а) количественно афизиологичной биологической функции трофологии (питания), биологической реакции экзотрофии (внешнего питания); б) патофизиологичного варианта переноса в крови избыточного количества НЖК и МЖК в форме СЖК и мицелл и в) столь же афизиологичного поглощения мицелл эндотелием формируется, мы полагаем, особая форма АГ, АГ переедения. Патофизиология этой формы АГ, начальным этапом которой является избыточное количество в пище НЖК и МЖК, изложена в мембранной теории АГ, которую сформировали Ю.В. Постнов и С.Н. Орлов. Биофизические основы формирования липид-ных гидрофильных пор описаны в работах В.Ф. Антонова.
Формирование в клеточной мембране липидных, гидрофильных пор является общебиологическим; оно характерно и для действия антибиотиков животного происхождения - дефенсинов. Это пептиды из 6-40 аминокислотных остатков; в
клетки кожи и т. д. В нейтрофилах, которые обладают множеством антибактериальных механизмов, дефенси-ны входят в состав лизосомально-катионных белков и обеспечивают неспецифичную антибатериальную защиту. Дефенсины встраиваются в мембрану бактерий и формируют нерегулируемый ионный канал - липидные гидрофильные поры с последующей гибелью бактерий (рис. 10). Таким же образом реализовано и бактериоста-тическое действие фузафунгина - антибиотика из грибов. Таким образом, формирование в плазматической мембране животных липидных, гидрофильных пор отработано еще на ранних ступенях филогенеза. Иной бактерицидный белок колицин Е1 образует гидрофильные липидные поры - афизиологичные ионные каналы в липидных мембранах. В основе этого непосредственное участие ЖК в формировании в липидных слоях гидрофильных пор. Это может сочетаться и с образованием спиральных структур из молекул полипептидов. Колицин Е1 эффективно встраивается в бислой мембраны из липидов при низких значениях рН; активного образования гидрофильных, липидных пор при этом не происходит. Однако повышение рН увеличивает количество гидрофильных липидных пор, инициируя гибель бактерий (рис. 11).
Гидрофильные поры в мембране способствуют перемещению ЖК и ФЛ из наружного монослоя липидов во внутренний; это активирует диффузию ионов через мембрану по граденту концентиации межклеточная средам цитозоль. Включение в везикулы липидов с высокой спонтанной кривизной - лизофосфатидил-холина, способствует увеличению количества формируемых гидрофильных липидных пор, проницаемости мембраны, вхождению в цитозоль Са2+ и №+ и истощению ионов К. Патология плазматических мембран эндотелия (других клеток) развивается в условиях, когда:
организме человека их синтезируют клетки Панета в стенке кишечника,
Рис. 11. Схема взаимодействия каналообразующего домена белка колицина Е1 с мембраной при разных значениях рН.
Рис. 12. Избирательная проницаемость модельной, бислойной мембраны из ФЛ в отношении размера молекул и их заряда.
а) афизиологично активирован липолиз в инсулинзави-симых адипоцитах или филогенетически ранних жировых клетках РСТ сальника; б) увеличено в межклеточной среде содержание НЭЖК, которое значительно выше связывающей способности АЛБ, и в) СЖК формируют прямые мицеллы, которые формируют в мембране эндотелия гидрофильные липидные поры. Через эти поры неконтролируемо для клеток, по градиенту концентрации из цитозоля выходят ионы К+, а в цито-золь входят Ш+ , Са2+ и Н2О.
Ю.В. Постнов и С.Н. Орлов не говорили о гидрофильных липидных порах. Они изложили теорию наследуемой патология транспорта ионов через плазматическую мембрану и избыточное накопление №+ и Са2+ в цитозоле гладкомышечных клеток артериол. Это формирует спастическое состояние артериол мышечного типа в дистальном отделе артериального русла. Далее следует увеличение периферического сопротивления кровотоку в дистальном отделе и повышение гидродинамического (артериального) давления в проксимальном отделе артериального русла за счет активации функции центрального насоса - сердца. Это положено в основу лечения АГ блокаторами кальциевых каналов. Ключевым в теории является регуляторное смещение концентрации Са2+ в цитоплазме в сторону более высоких, чем физиологичные, значений с последующим формированием биологической реакции адаптации к перегрузке Са2+.
Са2+ - универсальный посредник передачи ней-рогуморальных сигналов от рецепторов к орга-неллам - исполнителям. Градиент межклеточная среда/:цитозоль для Са2+ 2000:1. При реализации ответа на действие гормона или гуморального медиатора содержание Са2+ в цитозоле увеличивается. Подтверждением может служить снижение чувствительности жировой ткани к липолитическому действию адреналина. Клетки сохраняют физико-химические параметры цитозоля в условиях нарушения функции ионных каналов в плазматической мембране при усилении вхождения в цитозоль Са2+ и №+. В патогенез
АГ вовлекаются почки, которые в большом круге кровообращения исполняют роль баростата, инициируя в рамках тубулогломерулярной обратной связи в не-фроне синтез ангиотензина II.
Стабилизация АД на повышенном, афизиологич-ном уровне определена длительным сужением арте-риол мышечного типа в дистальном отделе артериального русла. АГ становится необратимой при развитии функциональной и структурной перестройки как на уровне паракринно регулируемого СК нефрона, так и проксимального отдела артериального русла. Согласно филогенетической теории общей патологии, АГ - это биологическая реакция с уровня организма, которая в паракринных СК нормализует нарушения биологических функций гомеостаза, трофологии, эн-доэкологии и адаптации. К сожалению, все способы консервативного лечения АД пока являются только симптоматическими. После отмены препаратов АД в большинстве случаев возвращается к исходному нарушенному уровню.
Вслед за недостаточным выведением из цитозоля избытка №+, по данным Ю.В. Постнова и С.Н. Орлова, формируется дефицит энергии в клетках, недостаток АТФ. У спонтанно гипертензивных крыс линии Watanabe по сравнению с крысами КуоШ-АоЫ потенциальная величина энергии в системе АТФ ^ АДФ ^ АМФ, как и соотношение АТФ/АДФ достоверно снижены. Это происходит как в органах с невысокими затратами энергии (селезенка), так и в интенсивно работающих скелетных миоцитах. Менее значимо эти нарушения выражены в миокарде; в кардиомиоцитах образование АТФ поддерживают еще и биохимические реакции креатинфосфата. В митохондриях крыс линии Watanabe со спонтанной АГ концентрация Са2+ в цитозоле постоянно повышена. Это снижает синтез АТФ и формирует деструктивные процессы в митохондриях. К тому же выведение из клеток излишков ионов Са и № против градиента концентрации (электрохимического градиента) требует затрат АТФ. Не-
Рис. 13. В канале белок аквапорин имеет положительный заряд; (+)-заряженные катионы, ни К+, ни №+ через канал пройти не могут.
контролируемые клетками гидрофильные липидные поры нарушают функцию как унипортеров - ионных каналов для Н2О, K+ и Na+, так и клеточной помпы, которая является дипортером, одновременно регулируя выведение из цитозоля три иона Na+ в обмен на два иона K+.
Уменьшить индукцию доброкачественным по составу ЖК субстратом (количество пищи) реально; повысить концентрацию в плазме крови АЛБ нереально. В условиях «доброкачественного» переедания in vivo происходит: афизиологичное формирование гидрофильных липидных пор из СЖК и активация биологической функции адаптации, реакции компенсации. Цель - нормализовать размеры эндотелия (толщину монослоя) и понизить периферическое сопротивление потоку крови в дистальном отделе артериального русла. Сделать это можно только путем прекращения избыточного питания и понижения в крови концентрации СЖК в форме мицелл. В афизиологичных условиях эндотелиоциты компенсаторно: а) выводят из цитозоля Na+, Са2+ и Н2О; б) уменьшают сопротивление кровотоку в дистальном отделе артериального русла; в) понижают гидродинамическое давление в проксимальном отделе и г) нормализуют АД.
Активность Па+,К+-АТФазы изменяется с возрастом; она повышена у пациентов с АГ, при белковом голодании, ревматизме и патологии щитовидной железы. Активный перенос Na+ и K+ через клеточную мембрану происходит с участием П+,К+-АТФазы; она является основным компонентом. Определяя ее активность, можно достоверно судить об оттоке Na+ из клеток. В отсутствие в среде Na+, K+ и Mg2+ активность клеточной помпы в строме эритроцитов не определяется. При наличии в инкубационной среде Mg2+ вместе с Na+ и K+ активность Ш+Д+^ТФазы возрастает. Уабаин, строфантин (сердечные гликозиды) блокируют активность Mg++-зависимой АТФазы. На активность клеточной помпы у животных влияет отношение K+ и Na+ в инкубационной среде и понижение концентрации ионов водорода (рН 8,0).
Mg2+ является физиологичным антагонистом Ca2+; они конкурируют не только в структуре каналов мембраны, но и в органеллах цитозоля. Ионы Mg подавляют инициированные ионами ca реакции, выступая в роли мембрано- и цитопротектора; Mg2+ препятствует разобщению дыхания и окислительного фосфори-лирования в митохондриях. Это уменьшает непроизводительные потери энергии в виде тепла, увеличивает синтез АТФ и снижает потребность клетки в О2. Функциональным антагонизмом объясняют и снижение магнием АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов и Са-зависимых реакций свертывания крови.
Mg2+ инициирует транспорт одновалентных катионов через плазматическую мембрану и поддерживает высокий градиент для ионов К и Na по обе стороны клеточной мембраны. Это требует больших затрат энергии в форме АТФ. Одновременно Г. Линг оспаривает роль клеточных насосов в биологической мембране. Он полагает, что причину (возможность) поддержания столь высокого градиента одновалентных катионов по обе стороны плазматической мембраны надо искать
не в мембране, а в структуре водной фазы цитозоля. Внутриклеточная вода является структурированной, упорядоченной; она вытесняет растворенные вещества из клетки, как это делает лед, концентрируя растворенные ионы в еще не замерзшей части раствора. Реально толщина упорядоченного слоя воды может составлять миллионы молекул.
Ионы Mg влияют и на активность в плазматической мембране монопортеров, ионных каналов раздельно для К+, №+ и Н2О. Аквапорины - «водные каналы» избирательно пропускают молекулы воды, позволяя ей поступать в клетку и покидать ее; в то же время они не допускают прохождения ионов и растворимых веществ. Акваглицеропорины регулируют содержание в цитозоле не только воды, но и трехатомного спирта глицерина, С02, МН3 и мочевины; зависит это от диаметра и формы белковой поры. Аквапорины не пропускают в клетку заряженные частицы; это позволяет клетке сохранять на мембране электрохимический потенциал (рис. 12).
Стабильность градиента одновалентных катионов по обе стороны мембраны достигается посредством активного транспорта: белки мембраны переносят ионы № и К через мембрану против градиента концентрации, потребляя при этом АТФ. Более трети энергии, которую потребляет клетка, расходует клеточная помпа. №+,К+-АТФаза - транспортный белок, является АТФазой. На внутренней поверхности мембраны она расщепляет АТФ на АДФ и фосфат. На транспорт через мембрану трех ионов № из клетки и двух ионов К в клетку хватает энергии молекулы АТФ; суммарно при этом из клетки происходит удаление одного положительного заряда. Клеточная помпа является электрогенной; это приводит к увеличению электроотрицательного потенциала на мембране ~ на 10 мВ. П+,К+-АТФаза выполняет транспортную операцию со скоростью от 150 до 600 ионов Ма/с. Аминокислотная последовательность - первичная структура клеточного насоса - белка-транспортера известна, но не до конца ясен механизм обмена ионов (рис. 13).
П+,К+-АТФаза - гетеродимер, интегральный белок плазматической мембраны; обеспечивает электрохимический и осмотический градиент одновалентных катионов. Активность клеточной помпы возрастает при повышении внутриклеточной концентрации №+; подавление происходит при высоких дозах дигоксина, при сердечной и почечной недостаточности. Активность П+,К+-АТФазы опосредованно повышает и филогенетически поздний ИНС. Гормон способствует входу К+ в инсулинзависимые скелетные миоциты и перипор-тальные гепатоциты; действие не связано с поглощением клетками глюкозы; при недостатке ИНС, напротив, К+ выходит из клеток. №+,К+-АТФаза состоит из двух субъединиц. Трансмембранная субъединица реализует каталитическую активность и ассоциирована с гликопротеином. Первая субъединица связывает П+ и АТФ в цитоплазме, а для К+ и оуабаина - на наружной поверхности (рис. 14).
4. Метаболический синдром — патофизиологич-ный синдром переедания и единый патогенез всех симптомов. При синдроме переедания спонтанное вхождение через липидные, гидрофильные поры П+
Рис. 14. №+,К+-АТФаза в плазматической мембране. При транспорте (1) АТФ гидролизуется на АДФ и фосфат, совершая перенос К+ (2) и вынос №+. АТФаза представлена в форме димера.
приводит к гипернатриемии цитозоля эндотелия. Каждый П+ удерживает в гидратной оболочке 7 молекул воды; это формирует гидратацию клеток эндотелия; одновременно из цитозоля выходят ионы К. Сколь долго остаются открытыми гидрофильные, липидные поры в плазматических мембранах эндотелия, столь постоянным становится нарушение осмотического давление в цитозоле. Афизиологично вошедшие в эндотелий ионы № покинуть ее сами не могут; выводить их в межклеточную среду приходится клетке, действуя при этом против градиента концентрации и затрачивая АТФ. При этом компенсаторно при регуляции на ау-токринном (клеточном) уровне приходится постоянно «выкачивать» из монослоя эндотелия избыток П+ и «закачивать» ионы К. И этот процесс, который подробно описали Ю.В. Постнов и С.Н. Орлов, при синдроме переедания становится постоянным.
При синдроме переедания происходят: а) стойкое, длительное повышение содержания СЖК в плазме крови в форме мицелл; б) формирование гидрофильных ли-пидных пор в плазматической мембране; в) увеличение объема цитозоля эндотелия за счет содержания №+ и воды; г) превращение плоского эндотелия в более высокий; г) уменьшение просвета артериол мышечного типа; д) нарушение при гиперкальциемии эндотелий (поток) зависимой вазодилатации; ж) физиологичного действия N0 как вазодилататора; з) повышение периферического сопротивления кровотоку и нарушение микроциркуляции на уровне паракринных СК. Последние, используя интероцептивные рецепторы и афферентную вегетативную сигнализацию, передают сигналы прямо в сосудод-вигательный центр. Далее симпатическая, эфферентная сигнализация активирует функцию сердца, повышает гидродинамическое давление в проксимальном отделе артериального русла и преодолевает возросшее сопротивление кровотоку в дистальном отделе артериального
русла, восстанавливая микроцируляцию в паракринных сообществах, но уже на ином, компенсаторном, уровне АД. И продолжаться оно может столь долго, сколь длительно в межклеточной среде будет повышено содержание СЖК.
Стабилизация АД происходит при участии почек, которые, испытывая нежелательное влияние повышенного АД, начинают функционировать в «режиме переключения». Это позволяет нефронам избежать потери солей и воды и поддерживать все параметры гидродинамики первичной мочи в нефронах, используя тубулогломерулярные механизмы регуляции по принципу обратной связи. Ю.В. Постнов исходил из предположения, что повышение АД обусловлено дефицитом энергии в монослое эндотелия и нарушением функции эндотелийзависимой вазодилатации и действия N0 как гуморального медиатора вазодила-тации. Примером энергозависимого повышения АД может служить гипертензия, которая развивается при избытке in vivo трийодтиронина и разобщении окисления и окислительного фосфорилирования в митохондриях. При первичной (эссенциальной) гипертен-зии можно говорить о генетически обусловленных особенностях клеточных мембран, которые инициируют нарушение на уровне внутриклеточного Са2+. Повышение АД авторы рассматривают как компенсаторную, неспецифичную биологическую реакцию, направленную на нормализацию сниженного обеспечения клеток эндотелия энергией.
Повышение в плазме крови НЭЖК может иметь нежелательные последствия, особенно если высокое содержание НЭЖК и СЖК сохраняется в плазме крови долго. В большинстве случаев повышение в плазме крови содержания НЭЖК является следствием активации биологической реакции эндотрофии, биологической функции адаптации, биологической реакции компенсации, а порой и биологических реакций патологической компенсации. Мы полагаем, что мембранная АГ задействована в патогенезе синдрома переедания; в течение нескольких десятилетий его именуют «метаболическим» синдромом. Неоднократно сказано, что причиной атеросклероза является афизиологич-ный характер питания с высоким содержанием НЖК, в первую очередь Пальм НЖК. Если же потреблять с пищей в основном рыбу, овощи и оливковое масло, но в количествах выше физиологично необходимого, также возможно развитие афизиологичных явлений. В этих условиях формируется синдром переедания; это реально синдром, поскольку все его симптомы обусловлены единым патогенезом. Основу синдрома составляет нарушение биологической реакции экзотрофии - переедание по всем параметрам физиологичной пищи и высокое содержание в плазме крови ЖК как НЭЖК в ассоциации с АЛБ, так и СЖК в форме мицелл.
Поскольку энтероциты + клетки сальника с ранних ступеней филогенеза составляют единое паракринно регулируемое СК, избыточное количество олеиновых ТГ депонируют, в первую очередь жировые клетки РСТ сальника. Клетки поглощают олеиновые ТГ и хиломикроны (ассоциаты смешанных мицелл) из лимфы; происходит это задолго до формирования замкнутой системы кровообращения. Это формирует
такой симптом синдрома переедания, как оменталь-ный тип избыточной массы тела. Филогенетически ранние жировые клетки РСТ сальника не имеют рецепторов к ИНС, и филогенетически поздний гормон не может блокировать гидролиз ТГ в сальнике, если его активировали гуморальные медиаторы в пара-кринных СК. ИНС действует на уровне организма и только на инсулинзависимые клетки. Активация ИНС поглощения клетками ГЛЮ произойдет только если гормон: а) заблокирует липолиз в жировых клетках; б) понизит содержание НЭЖК+АЛБ в плазме крови, в межклеточной среде и «вынудит» клетки поглощать ГЛЮ. Однако в соответствии с методологическим подходом филогенетической субординации ИНС не может блокировать липолиз в филогенетически ранних клетках сальника, которые не имеют рецепторов. Постоянно повышенный уровень НЭЖК+АЛБ в плазме крови формирует иные симптомы синдрома переедания: а) повышенный уровень НЭЖК; б) умеренную гипергликемию; в) гипертриглицеридемию и далее г) гиперинсулинемию.
Содержание в плазме крови СЖК в форме мицелл это причина а) формирования гидрофильных липид-ных пор; б) гипернатриемии, гипергидратации и ги-перкальциемии в цитозоле монослоя эндотелия; в) повышения периферического сопротивления потоку крови в дистальном отделе артериального русла; г) компенсаторного увеличения АД в проксимальном отделе артериального русла с развитием умеренной АГ. Обидно, что синдром переедания формируется при соблюдении всех качественных параметров питания. Однако избыточное количество даже столь хорошей пищи является в определенной мере афи-зиологичным. И хотя ИНС, который призван обеспечить энергией реализацию биологической функции локомоции, сформировал пул специализированных, инсулинзависимых адипоцитов, надо помнить, что в филогенезе они являются клетками РСТ. При перегрузке их даже олеиновыми ТГ адипоциты органично формируют биологическую реакцию воспаления и даже способны инициировать апоптоз. Так формируется последний симптом синдрома переедания - повышенный уровень С-реактивного белка (СРБ) в рамках субклинического интервала в форме мономера, отражая биологическую реакцию по причине воспаления.
Переедание пищи, богатой олеиновой МЖК, при низком содержании Пальм НЖК приводит к накоплению в жировых клетках РСТ сальника большого количества олеиновых ТГ, как ООП и ООО. Они являются оптимальным субстратом для гормонзависимой липазы при активации ее адреналином в рамках паракринно регулируемого сообщества энтероцитов и сальника. В условиях высококачественной по составу ЖК пищи количество мобилизованных из клеток сальника НЭЖК в условиях стресса будет больше, как и нарушение функции монослоя эндотелия при действии СЖК и с повышением АД. Эти нарушения следует принимать во внимание при формировании, в частности, острого коронарного синдрома.
Впервые с 1948 г. и выхода работ Reawen мы предлагаем рассматривать метаболический синдром как
синдром переедания качественной по составу ЖК пищи. Это позволяет в полной мере составить представление о патогенезе синдрома и реальных мерах профилактики. Мы предлагаем сформировать симптомы синдрома переедания на основе патогенеза с изложением происходящих нарушений. Патогенетически обоснованными симптомами синдрома переедания являются: а) оментальный вариант увеличения массы тела; б) умеренная АГ и нарушение эндотелий (поток) зависимой вазодилатации; в) измененный тест толерантности к ГЛЮ - проявление резистентности к ИНС; г) повышение в плазме крови содержания НЭЖК; д) гипертриглицеридемия; ж) повышение концентрации СРБ в пределах субклинического интервала в форме мономера. СРБ - неспецифичный тест эндогенной биологической реакции воспаления, симптом нарушения биологической функции эндоэ-кологии. Инициируют синдром переедания потребление физиологичной по составу ЖК пищи, но в афи-зиологичном количестве, повышение в плазме крови содержания НЭЖК и СЖК. Остальные симптомы являются следствием реализации биологической функции адаптации, биологической реакции компенсации, а у части пациентов и патологической компенсации. Вопросы для самоконтроля:
1. Каково диагностическое значение определения содержания НЭЖК в плазме крови?
2. В чем состоят отличия жировых клеток рыхлой соединительной ткани от специализированных ади-поцитов?
3. Каковы различия между физиологичными, гидрофобными порами и афизиологичными липидны-ми порами в плазматической мембране?
4. В чем состоит биологическое предназначение инсулина?
5. Каково диагностическое значение определения концентрации в плазме крови СРБ?
ЛИТЕРАТУРА
1. Лейтес С.М., ЛаптеваН.Н. Очерки по патофизиологии обмена веществ и эндокринной системы. М.; 1967.
2. Антонов В.Ф. Липидные поры: стабильность и проницаемость мембран. Соросовский образовательный журнал. 1998; 10: 10-7.
3. Титов В.Н. Биологические функции (экзотрофия, гомеостаз, эндоэкология) биологические реакции (экскреция, воспаление, трансцитоз) и патогенез артериальной гипертонии. М.; 2009.
4. Постнов Ю.В., Орлов С.Н. Первичная гипертензия как патология клеточных мембран. М.; 1987.
5. Титов В.Н. Филогенетическая теория общей патологии. Патогенез метаболических пандемий. Сахарный диабет. М.; 2013.
REFERENCES
1. LeitesS.M., LaptevaN.N. Essays on the pathophysiology of metabolic and endocrine systems. M.; 1967 (in Russian).
2. Antonov V.F. Lipid pores: the stability and permeability of membranes. Sorosowvskiy obrazovatelny zhurnal. 1998; 10: 10-7 (in Russian).
3. Titov V.N. Biological functions (exotrophy, homeostasis, endoecology) biological reactions (excretion, inflammation, transcytosis) and the pathogenesis of hypertension. M.; 2009 (in Russian).
4. Postnov Y.V., Orlov S.N. Primary hypertension is a pathological cell membranes. M.; 1987 (in Russian).
5. Titov V.N. Phylogenetic theory of general pathology. The pathogenesis of metabolic pandemics. Diabetes. M.; 2013 (in Russian).
Поступила 22.05.13
