CC BY
161
Столяров И.Д., Петров А.М., Вотинцева М.В., Никифорова И.Г.
ФГБНУ«Институт мозга человека им. Н.П. Бехтеревой» РАН, Санкт-Петербург, Россия 1197376, Санкт-Петербург, ул. Академика Павлова, 9
Небиологические лекарственные средства сложного химического строения и их аналоги в патогенетической
терапии рассеянного склероза: вопросы эффективности и безопасности при клиническом использовании
Обобщен опыт применения одного из основных оригинальных препаратов для лечения рассеянного склероза (РС) — глатирамера ацетата (ГА, Копаксон®-Тева) в крупных российских центрах по исследованию и лечению РС. Проведенный анализ клинических исследований свидетельствует об эффективности и благоприятном профиле безопасности препарата. Одной из особенностей современного этапа развития медицины является завершение срока действия патентов на ряд эффективных и широко применяемых оригинальных лекарственных средств, в том числе препаратов из группы иммуномодуляторов, применяемых для лечения РС. В связи с тем, что большинство из них относятся к интерферонам в, т. е. биопрепаратам, либо близким к ним по строению небиологическим веществам сложного химического состава, обсуждается необходимость проведения сравнительных клинических исследований оригинального препарата и ГА-подобных препаратов с измеряемыми конечными точками для установления эффективности, безопасности и доказательства терапевтической эквивалентности в целях оценки их потенциальной взаимозаменяемости.
Ключевые слова: рассеянный склероз; глатирамера ацетат; клиническое исследование; биологические аналоги. Контакты: Игорь Дмитриевич Столяров; [email protected]
Для ссылки: Столяров ИД, Петров АМ, Вотинцева МВ, Никифорова ИГ. Небиологические лекарственные средства сложного химического строения и их аналоги в патогенетической терапии рассеянного склероза: вопросы эффективности и безопасности при клиническом использовании. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2015;(1):75—79.
Non-biological complex drugs and their analogues in the pathogenetic therapy of multiple sclerosis: Issues of efficacy and safety in clinical use Stolyarov I.D., Petrov A.M., Votintseva M.V., Nikiforova I.G.
N.P. Bekhtereva Institute of Human Brain, Russian Academy of Sciences, Saint Petersburg, Russia 9, Academician Pavlov St., Saint Petersburg 197376
The paper generalizes the experience with one of the main original drugs for the treatment of multiple sclerosis (MS) — glatiramer acetate (GA, CopaxoneTeva) in large Russian MS centers. The performed analysis of clinical trials suggests the high efficacy and favorable safety profile of the drug. The fact that patents for a number of effective and widely used original drugs, including those for agents from a group of immunomodulatory, used to treat MS expire is one of the features of the current development of medicine. Due to the fact that most of them belong to interferons-в, i.e. biologicals, or structurally close to nonbiological complex drugs, the authors discuss the need to conduct comparative clinical trials of the original drug and follow-on glatiramoids with measured endpoints that can be used to establish their efficacy, safety, and evidence for therapeutic equivalence in order to examine their potential interchangeability.
Key words: multiple sclerosis; glatiramer acetate; clinical trial; biological analogues. Contact: Igor Dmitrievich Stolyarov; [email protected]
For reference: Stolyarov ID, Petrov AM, Votintseva MV, Nikiforova IG. Non-biological complex drugs and their analogues in the pathogenetic therapy of multiple sclerosis: issues of efficacy and safety in clinical use. Neurology, Neuropsychiatry, Psychosomatics. 2015;(1):75—79. DOI: http://dx.doi.org/10.14412/2074-2711-2015-1-75-79
Рассеянный склероз (РС) — иммунологически опосре- чения с быстрой инвалидизацией делают изучение и лече-
дованное тяжелое хроническое заболевание головного и ние РС наиболее актуальными задачами современной нев-
спинного мозга. В последние годы отмечается тенденция к рологии [1].
росту заболеваемости РС. Неясность многих вопросов этио- В Российской Федерации современные иммуномоду-
логии и патогенеза РС, трудности диагностики в ранних лирующие лекарственные средства, применяемые при лече-
стадиях развития, разнообразие клинических вариантов те- нии РС, были зарегистрированы в короткие сроки после
разрешения их медицинского применения за рубежом, что существенно улучшило возможности фармакотерапии заболевания. Так, интерферон в 1b (бетаферон) был зарегистрирован в нашей стране в 1995 г., через 2 года после регистрации в США и Европейском Союзе, глатирамера ацетат (Ко-паксон®-Тева) — в 1997 г., через 1 год после регистрации в Израиле и почти одновременно с регистрацией в США. C появлением этих препаратов заболевание перестало восприниматься как «приговор» пациенту, поскольку появилась возможность замедлить его прогрессирование.
Глатирамера ацетат (ГА) занял прочные позиции в практической неврологии как эффективное и хорошо переносимое лекарственное средство для лечения пациентов с ремиттирующим РС (РРС). Показателем признания препарата как неврологами, так и пациентами является неуклонное увеличение его назначений, включение на протяжении многих лет в Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств Минздрава России и аналогичные региональные документы, Федеральный Перечень лекарственных средств для дополнительного лекарственного обеспечения [2].
ГА показан для лечения пациентов, у которых был диагностирован первый клинический эпизод заболевания и выявлен высокий риск дальнейшего развития клинических проявлений РС, а также для снижения частоты обострений у пациентов с РРС.
ГА является ацетатной солью стандартизированной смеси синтетических полипептидов, содержащих четыре природные аминокислоты — L-аланин, L-глутаминовую кислоту, L-лизин и L-тирозин — в стабильных молярных соотношениях 0,14 : 0,34 : 0,43 : 0,09, получаемых в определенных, строго контролируемых условиях производства. Полимеризация в рамках реакции осуществляется за счет присоединения отдельных мономеров, а не целых пептидных цепей. Не являясь по определению единой молекулой, ГА представляет собой гетерогенную смесь полипептидов, содержащую не поддающееся подсчету количество активных аминокислотных последовательностей в определенном молярном соотношении. Установить точный состав и структуру такой смеси полипептидов на основании существующих аналитических методов исследования не представляется возможным. Молекулярный состав полностью зависит от оригинального процесса производства, который запатентован и известен лишь компании, создавшей препарат [3—5].
Механизм действия ГА до конца не изучен, неизвестно, какие аминокислотные последовательности в его составе отвечают за терапевтический эффект. Тем не менее результаты многочисленных экспериментальных и клинических исследований позволили установить, что ГА:
• обладает высоким сродством к главному комплексу гисто-совместимости и играет роль «ложной мишени», при взаимодействии с которой запускается пролиферация супрес-сорных Т-лимфоцитов, тормозится выработка провоспа-лительных цитокинов, что сдерживает развитие аутоиммунной реакции против основного белка миелина (ОБМ);
• вызывает активацию ГА-специфичных Т-клеток и их миграцию в места повреждения ЦНС, где эти клетки секре-тируют противовоспалительные цитокины и нейротро-фические факторы;
• действует за счет формирования специфического иммунного ответа, т. е. препарат, который вводится под-
кожно в течение длительного периода, можно рассматривать как антиген-вакцину [6—11]. Было установлено, что в месте введения ГА гидролизуется до пептидов и аминокислот, а в сыворотке крови определяются только следовые уровни метаболитов, которые не коррелируют с терапевтическим эффектом препарата [12—14]. Соответственно, проведение фармакокинетических исследований для установления биоэквивалентности ГА-подобных препаратов с оригинальным препаратом (Копак-сон®-Тева) не представляется возможным. До настоящего времени не выявлены валидированные биомаркеры для оценки эффективности препарата [15].
Копаксон®-Тева был создан в ходе экспериментов, в которых изучали действие различных антигенов, применяемых для воспроизводства экспериментального аутоиммунного энцефалита (ЭАЭ) у мышей в Институте имени Вейц-мана (Реховот, Израиль). С целью активации аутоиммунной реакции и развития ЭАЭ мышам вводили синтетические пептиды (кополимеры), сходные по аминокислотной последовательности с ОБМ. Выяснилось, что синтезированные в качестве потенциальных антигенов кополимеры, включающие аминокислоты и входящие в ОБМ, не могут вызвать ЭАЭ. Напротив, они уменьшают проявления ЭАЭ у животных с уже развившимся заболеванием.
Первые клинические исследования ГА были начаты в 1977 г., и только в 1991 г. технология синтеза ГА была стандартизирована и начато двойное слепое плацебоконтроли-руемое клиническое исследование, проходившее в 11 центрах в США (III фаза). В ходе этого исследования 251 пациент с РРС в течение 2 лет получал ГА: наблюдались достоверное снижение (>30%) частоты обострений РРС, стабилизация или уменьшение уровня инвалидизации, в то время как в группе плацебо он нарастал. В 1996 г. ГА был одобрен Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (Food and Drug Administration, FDA) для лечения РРС [1].
Работа над совершенствованием препарата и изучением его механизма действия продолжается. Проведено клиническое исследование применения ГА в увеличенной дозе (40 мг по сравнению с зарегистрированной дозой 20 мг), ежедневно, в рамках исследований II фазы. На основании данных магнитно-резонансной томографии (МРТ) в качестве суррогатной конечной точки увеличение дозы дало многообещающие результаты в плане сокращения поражений головного мозга. В последующих клинических исследованиях III фазы, в которых в качестве клинической конечной точки была использована частота рецидивов РРС, — применение дозы 40 мг продемонстрировало эквивалент- 150 ность, но не выявило преимуществ перед зарегистрирован- 20-ной дозой 20 мг при ежедневном введении. В настоящее время успешно завершена плацебоконтролируемая фаза < клинического исследования эффективности применения ^ ГА в дозе 40 мг 3 раза в неделю при РРС [16]. Новая инъек- S ционная форма препарата зарегистрирована в Израиле, ~ США и Европе, а метод лечения РРС с ее использованием 60 получил патентную защиту.
Накоплен продолжительный опыт применения Копа- ^ ксон®-Тева в крупных неврологических российских центрах g по исследованию и лечению РС. £
Данные, полученные в Научном центре неврологии § РАН, свидетельствуют об эффективности и благоприятном с
профиле безопасности длительного применения ГА. Проведен анализ в группе из 30 пациентов (7 мужчин, 23 женщины) с РРС, средний возраст которых составил 44,9±7,5 года, длительность РС — 16,5±6,7 года, продолжительность терапии ГА — более 5 лет (от 5 до 14 лет, в среднем 10,0±2,8 года). Активность патологического процесса у этих пациентов подтверждалась высокой частотой обострений за 2 года до начала лечения — 1,9±0,7. В ходе терапии было отмечено статистически значимое снижение частоты обострений в 1-й год терапии по сравнению с показателем за 1 год до лечения, а также на 2-м году лечения по сравнению с 1-м годом лечения, затем частота обострений оставалась постоянно низкой. При этом балл по расширенной шкале инвалидизации (EDSS) до начала лечения составлял 2,7±0,8, а на момент последнего осмотра на фоне терапии ГА — 2,5±0,9 (р>0,05). В целом по группе при длительном применении ГА наблюдалась достоверная стабилизация степени выраженности неврологического дефицита. Профиль безопасности был полностью аналогичен спектру побочных эффектов, зафиксированных в других исследованиях и приведенных в инструкции по применению ГА; только у 2 пациентов выявлена липодистрофия [17].
Полученные данные согласуются с результатами других длительных исследований применения Копаксон®-Тева. Так, по данным 10-летнего применения ГА в Московском городском центре рассеянного склероза, у 74 больных с активным РРС отмечалось существенное снижение частоты обострений заболевания на протяжении всех 10 лет. Показатель тяжести заболевания по шкале EDSS был стабильным и достоверно повышался только к 10-му году наблюдения. Положительная устойчивая клиническая динамика не зависела от тяжести заболевания на момент начала терапии. Переносимость препарата была хорошей, что позволяло контролировать течение РС: у 64,8% больных отмечалось не более 1 обострения за 10 лет, а у 71,6% больных прогрессиро-вание заболевания отсутствовало или было минимальным (до 1 балла по шкале EDSS). Сделан вывод, что длительное (10-летнее) лечение ГА позволяет у многих пациентов контролировать развитие заболевания [18].
С начала 2000-х годов применение Копаксон®-Тева было начато в Институте мозга человека РАН им. Н.П. Бехтеревой. Отмечены эффективность препарата, а также значительное отличие спектра его побочных эффектов от такового других препаратов первой линии и препаратов, направленных на эскалацию терапии: отсутствуют лихорадочная реакция, иммуносупрессорные эффекты, влияние на сер-д дечно-сосудистую систему. Проведенные нами радиологи-§ ческие (МРТ, позитронно-эмиссионная томография) и им-20- мунологические исследования подтвердили представление 2 о том, что ГА снижает не только частоту клинических обост-д рений, но и, оказывая нейропротективное действие, может § замедлять развитие инвалидизации [19, 20]. S Значимым аспектом длительного использования ГА,
215 отмеченным во всех представленных исследованиях, явля-60 ется доказанный эффект в отношении замедления прогрес-^ сирования и стабилизации степени выраженности инвали-^ дизации, которая в значительной мере обусловлена нейро-g дегенеративным процессом [17].
£ ГА — один из немногих доступных в нашей стране ори-
§ гинальных препаратов. Поэтому часть пациентов уже при О первых визитах к врачу просят назначить им Копаксон®-Тева.
Одной из особенностей современного этапа развития медицины является завершение срока действия патентов на ряд эффективных и широко применяемых лекарственных средств. Это имеет непосредственное отношение и к лекарственным препаратам из группы иммуномодуляторов, применяемых для лечения РС [3].
Политика в отношении генерических препаратов нацелена на предоставление пациентам экономически доступных, безопасных и эффективных лекарств. Это непростая задача для врачей и органов надзора в здравоохранении из-за трудности оценки генерических форм используемых биологических и небиологических лекарственных средств сложного химического строения (НЛССХС). Основным предметом обсуждения является влияние генерика на иммунную систему, включая иммуногенность, т. е. способность инициировать иммунный ответ. В последнее время особое внимание уделяется необходимости разработки регуляторных подходов к проведению клинических исследований и процессу регистрации генерических форм НЛССХС [21].
Поскольку биомаркеры ответа и маркеры фармакоди-намики ГА до сих пор не разработаны [15], трудно провести его сравнение с другими глатирамоидами. Ряд авторов разработали инновационные расчетные методы, которые могут надежно охарактеризовать различия иммунологического воздействия ГА и ГА-подобных препаратов.
При сравнении лекарств, полученных в ходе различных производственных процессов, важно оценить стабильность их биологического воздействия в разных партиях препарата. Авторы исследования объединили несколько расчетных методов, чтобы определить, являются ли различия в экспрессии генов результатом случайных вариаций, или же они указывают на систематические различия в биологическом воздействии ГА-подобного препарата по сравнению с патентованным ГА. В исследовании сравнивали 34 образца из 30 различных партий ГА (Копаксон®-Тева, «Тева Фармацевтические Предприятия Лтд.», Израиль) и 11 образцов из 5 различных партий ГА-подобного препарата (Глатимер®, «Натко Фарма Лтд.», Индия). Расчетные методы указывают на то, что ГА оказывает более устойчивое биологическое воздействие в сравнении с генериком в разных партиях препарата и вызывает более устойчивую и эффективную активацию FoxP3+ Тгег по сравнению с ГА-подобным препаратом. Доказано, что FoxP3+ Т« индуцируют благоприятную толерантность у пациентов с РС, подавляя опасные миелинреактивные Т-лимфоциты [22]. Таким образом, более изменчивая и менее выраженная активация Тгег ставит под вопрос возможную эффективность ГА-подобного препарата, особенно принимая во внимание последние наблюдения, показавшие влияние препарата Копа-ксон®-Тева на Т* [23] и взаимосвязь Т* с клиническим ответом у пациентов с РС.
Кроме того, в этом исследовании показано, что ГА-подобные препараты вызывают более выраженную экспрессию генов, ассоциированных с макрофагами и моноцитами, по сравнению с Копаксон®-Тева [21].
Эти различия ставят перед регуляторными органами и врачами задачу поиска безопасных и эффективных методов лечения пациентов с РС и указывают на необходимость проведения сравнительных клинических исследований Копаксон®-Тева и ГА-подобного препарата с соответствующими клиническими конечными точками и до-
казательством терапевтической эквивалентности, безопасности и эффективности [21].
Сегодня в мире разрешен к применению ряд препаратов, относящихся к группе глатирамоидов (веществ, имеющих сходное строение с ГА). В Индии и на Украине зарегистрирован препарат глатимер компании «Натко Фарма Лтд.» (Индия). Компания «Раффо» (Аргентина) выпускает препарат эскадра, представленный на рынках Латинской Америки, препарат пробиоглат зарегистрирован в Мексике. Все эти препараты были зарегистрированы только на основании сходства их строения с оригинальным препаратом, без проведения клинических исследований с доказательством терапевтической эквивалентности. Разработкой ГА-подобных препаратов занимаются компании «Сандоз» (Хольц-кирхен, Германия) и «Момента Фармасьютикалз» (Кембридж, Массачусетс). В настоящее время проводится многоцентровое двойное слепое, в параллельных группах, рандомизированное плацебоконтролируемое исследование эквивалентности еще одного глатирамоида — GTR («Синтон БВ», Нидерланды) [24].
Копаксон®-Тева длительно и тщательно изучался в доклинических и клинических исследованиях, имеется продолжительный опыт безопасного и эффективного применения его у пациентов с РС. По мнению некоторых авторов, существует возможность выявить различия между ГА и ГА-подобными препаратами, но идентичность биологически активных полипептидных последовательностей двух глати-рамоидных препаратов, произведенных в результате различных процессов, доказать нельзя. Важно отметить, что невозможно с уверенностью предсказать клиническую эффективность и безопасность даже незначительных структурных или композиционных различий [3].
Потенциальная взаимозаменяемость данных препаратов может рассматриваться только тогда, когда имеются результаты полноценных клинических исследований с измеряемыми конечными точками эффективности и безопасности новых ГА-подобных препаратов. Однако даже в этом случае замена оригинального препарата на ГА-подобный препарат в ходе лечения пациентов с РС может быть связана с дополнительным риском из-за того, что иммуногенность этих препаратов может быть различной, а о возможных иммунологических взаимодействиях различных препаратов группы глатирамоидов практически ничего неизвестно [3].
В Российской Федерации накоплен значительный (не всегда положительный) опыт замены оригинальных препаратов интерферонов на биологические аналоги (биоаналоги). В некоторых регионах после замены оригинального препарата на биоаналог доля нежелательных явлений могла достигать 80%, количество поступивших от пациентов жалоб при однократной замене препарата — 58%. Международное сообщество пациентов также выражало обеспокоенность вопросами безопасности и качества терапии, подчеркивая, что биоаналоги требуют более жесткого контроля на этапах предрегистрационного исследования и мониторинга при клиническом применении [25]. К сожалению, нередко биоаналоги не проходили даже минимального объема исследований, дающих возможность узнать об эффективности препарата, его побочных эффектах и последствиях перевода пациентов с оригинальных препаратов. Не вызывает сомнения, что недостатки в процедурах регистрации биоаналогов ин-терферонов в необходимо учитывать при обсуждении проблемы ГА-подобных препаратов.
ЛИТЕРАТУРА
1. Столяров ИД, Бойко АН, редакторы. Рассеянный склероз: диагностика, лечение, специалисты. Санкт-Петербург: ЭЛБИ-СПб; 2008. 320 с. [Stolyarova ID, Boiko AN, editors. Rasseyannyi skleroz: diag-nostika, lechenie, spetsialisty [Multiple sclerosis: diagnosis, treatment, specialists]. Saint-Petersburg: ELBI-SPB; 2008. 320 p.].
2. Завалишин ИА, Шварц ГЯ, редакторы. Копаксон в лечении рассеянного склероза (сборник статей). Москва: Миклош; 2007. 310 с. [Zavalishin IA, Shvarts GYa, editors. Kopakson v lechenii rasseyannogo skleroza (sbornik statei) [Copaxone in the treatment of multiple sclerosis (collection of articles)]. Moscow: Miklosh; 2007. 310 p.].
3. Шварц ГЯ, Раменская ГВ. Анализ причин практической невозможности создания ге-нериков Копаксона. Химико-фармацевтический журнал 2012;46(11):1—6.
[Shvarts GYa, Ramenskaya GV. Analysis of the reasons for the impossibility of creating Copaxone generics. Khimiko-farmatsevticheskii zhurnal 2012;46(11):1-6. (In Russ.)].
4. Varkony H, Weinstein V, Klinger E, et al. The glatiramoid class of immunomodulator drugs. Expert Opin Pharmacother. 2009 Mar;10(4):657-68.
doi: 10.1517/14656560902802877.
5. Nicholas JM. Complex drugs and biologics: scientific and regulatory challenges for follow-on products. DrugInf J. 2012;46(2):197-206
6. Farina C, Weber MS, Meinl E, et al. Glatiramer acetate in multiple sclerosis: update on potential mechanisms of action. Lancet Neurol. 2005 Sep;4(9):567-75.
7. Yong VW. Differential mechanisms of action of interferon beta and glatiramer acetate in MS. Neurology. 2002 Sep 24;59(6):802-8.
8. Neuhaus O, Farina C, Wekerle H, Hohlfeld R. Mechanisms of action of glatiramer acetate in multiple sclerosis. Neurology. 2001 Mar 27;56(6):702-8.
9. Шмидт ТН, Яхно НН. Рассеянный склероз. Руководство для врачей. Москва: МЕД-пресс-информ; 2012. 272 с. [Shmidt TN, Yakhno NN. Rasseyannyi skleroz. Rukovodstvo dlya vrachei [Multiple sclerosis. A guide for physicians]. Moscow: MEDpress-inform; 2012. 272 p.].
10. Ziemssen T, Schrempf W. Glatiramer acetate: mechanisms of action in multiple sclerosis. Int Rev Neurobiol. 2007;79:537-70.
11. Larche M, Wraith DC. Peptide-based therapeutic vaccines for allergic and autoimmune diseases. Nat Med. 2005 Apr;11(4
Suppl):S69-76.
12. Aharoni R, Kayhan B, Eilam R, et al. Glatiramer acetate-specific T cells in the brain express T helper 2/3 cytokines and brain-derived neurotrophic factor in situ. Proc Natl AcadSci USA. 2003 Nov 25;100(24): 14157-62. Epub 2003 Nov 12.
13. Aharoni R, Herschkovitz A, Eilam R, et al. Demyelination arrest and remyelination induced by glatiramer acetate treatment of experimental autoimmune encephalomyelitis. Proc Natl Acad Sci USA. 2008 Aug 12;105(32):11358-63. doi: 10.1073/pnas. 0804632105. Epub 2008 Aug 4.
14. Schellekens H, Klinger E, Mu hlebach S, et al. The therapeutic equivalence of complex drugs. Regul Toxicol Pharmacol. 2011 Feb;59(1):176-83. doi: 10.1016/j.yrtph.2010. 09.021. Epub 2010 Oct 14.
15. Bakshi S, Chalifa-Caspi V, Plaschkes I,
et al. Gene expression analysis reveals functional pathways of glatiramer acetate activation. Expert Opin Ther Targets. 2013 Apr;17(4):351-62. doi: 10.1517/14728222.2013.778829. Epub 2013 Mar 8.
16. Khan O, Rieckmann P, Boyko A, et al. Three times weekly glatiramer acetate in relaps-
D
E
RT
-A u-
e ne
P
O6 C216
C
ing-remitting multiple sclerosis. Ann Neurol.
2013 Jun;73(6):705-13.
doi: 10.1002/ana.23938. Epub 2013 Jun 28.
17. Переседова АВ, Завалишин ИА, Адарче-ва ЛС и др. Глатирамера ацетат (Копаксон) в лечении рассеянного склероза. Результаты длительного применения: возникающие вопросы и направления дальнейших исследований. Нервные болезни. 2012;(4):26—30. [Peresedova AV, Zavalishin IA, Adarcheva LS, et al. Glatiramer acetate (Copaxone) in the treatment of multiple sclerosis. The results of long-term use: issues and directions for further research. Nervnye bolezni. 2012;(4):26—30.
(In Russ.)].
18. Бойко АН, Давыдовская МВ, Демина ТЛ и др. Эффективность и переносимость глатирамера ацетата (копаксона) при длительном использовании: 10-летний опыт Московского городского центра рассеянного склероза. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2012;(2):86-92. [Boiko AN, Davydovskaya MV,
Demina TL, et al. The efficacy and tolerability of glatiramer acetate (Copaxone) in extended use: a 10-year experience of the Moscow city center for multiple sclerosis. Zhurnal nevrologii i psikhiatrii im. S.S.Korsakova. 2012;(2):86—92. (In Russ.)].
19. Stoliarov I, Ilves A, Prakhova L, et al. Effect of Glatiramer acetate therapy on regional cerebral metabolic abnormalities in MS patients (pilot study). Multiple Sclerosis 2002; 8 (Suppl.1): S48.
20. Петров АМ, Минеев КК, Ивашкова ЕВ и др. К вопросу о когнитивных нарушениях и изменении цитокинового профиля при ремиттирующем рассеянном склерозе. Нейроиммунология. 2008;6(3—4):41—4. [Petrov AM, Mineev KK, Ivashkova EV, et al. To the question of cognitive impairment and change in cytokine profile in remitting multiple sclerosis. Neiroimmunologiya. 2008;6(3-4):41-4. (In Russ.)].
21. Towfic F, Funt JM, Fowler KD, et al. Comparing the biological impact of glatiramer
acetate with the biological impact of a generic. PLoSOne. 2014 Jan 8;9(1):e83757. doi: 10.1371/journal.pone.0083757. eCollection 2014.
22. Nylander A, Hafler DA. Multiple sclerosis. J Clin Invest. 2012 Apr;122(4):1180-8.
doi: 10.1172/JCI58649. Epub 2012 Apr 2.
23. Hong J, Li N, Zhang X, et al. Induction of CD4+CD25+ regulatory T cells by copolymer-I through activation of transcription factor Foxp3. Proc Natl Acad Sci USA. 2005 May 3;102(18):6449-54. Epub 2005 Apr 25.
24. http://clinicaltrials.gov/ct2/show/ record/NCT01489254?term=GTR001&rank=1
25. Завалишин ИА, Пирадов МА, Бойко АН и др., редакторы. Аутоиммунные заболевания в неврологии. Клиническое руководство. Т.1. Москва: РООИ «Здоровье человека»; 2014. 400 с. [Zavalishin IA, Piradov MA, Boiko AN, et al., editors. Autoimmunnye zabolevaniya v nevrologii. Klinicheskoe rukovodstvo [Autoimmune diseases in neurology. Clinical guide]. Moscow: ROOI «Zdorov'e cheloveka»; 2014. Vol. 1. 400 p.]
Исследование не имело спонсорской поддержки. Авторы несут полную ответственность за предоставление окончательной версии рукописи в печать. Все авторы принимали участие в разработке концепции статьи и написании рукописи. Окончательная версия рукописи была одобрена всеми авторами.
6 21
0 02
2 IA-1
DI
E -M
21
0
6 RT-1
-A u-
e ne
P
С
-C C-
S
