CC BY
43
УДК 616.36-003.826:616.36:612.11/.16 DOI: 10.22141/2224-0721.14.7.2018.148777
Землянiцина О.В13, Дунаева 1.П.4, Савенков В.1.2-3, Снайко В.М.2, Мальцева Ю.В.3, Кравчун Н.О.1
1 Державна установа «1нститут проблем ендокринноi патологИ 1м. В.Я. Данилевського НАМН Украни», м. Харкв, Укра'на
2 Харквський нац1ональний медичний унверситет, м. Харкв, Укра'на
3 Навчально-науковий медичний комплекс «Ун1верситетська кл1н1ка» Харквського нацонального медичного унверситету, м. Харк1в, Укра'на
4 Харквська медична академя пюлядипломно! осв1ти, м. Харк1в, Украна
Неалкогольна жирова хвороба печшки: поширешсть, етюлопя i патогенез, напрямки дiагностики та терапп (огляд л^ератури та власш дат)
For cite: Miznarodnij endokrinologicnij zurnal. 2018;14(7):684-693. doi: 10.22141/2224-0721.14.7.2018.148777
Резюме. У робот/ наведено дан сучасно)' лтератури щодо поширеност'1, ет'юлогИ i патогенезу неалкогольно)' жировой хвороби печнки (НАЖХП) за наявност цукрового диабету (ЦД) 2-го типу, напрямюв да-гностики 'I терап) цих хворих. Проведено анал'з лтератури щодо чинниюв ризику серцево-судинних захво-рювань та когнтивних порушень у хворих на ЦД 2-го типу за наявност НАЖХП. Показано роль нвазивних, малонвазивних та не':нвазивних. методов оценки ступеня ф'брозу печiнки. Наведено результати власнихдо-сл'щжень, а саме визначення особливостей екскрецИ мелатонiну '¡з сечею та ))' зв'язку '¡з ступенем ф'брозу печiнки у хворих на ЦД 2-го типу за наявност НАЖХП. Описано результати вивчення рiвня адипонектину у дано)'категорп хворих та ролi нутр'юнтно)' терап':)'для зниження ризику кардоваскулярних порушень. Ключовi слова: цукровий диабет2-го типу; неалкогольна жирова хвороба печiнки; цитокни; адипонек-тин; лептин; резистин; маркери ф'брозу; мелатон'м; огляд
—1 ' ,—1 ® Огляд лтератури
b
— /Literature Review/
International Journal of Endocrinology
Вступ
Цукровий дiабет (ЦД) е одшею з серйозних за-гроз для здоров'я населення всього свиу. Згщно з да-ними Всесвггаьо! оргашзацп охорони здоров'я, ЦД посщае трете мюце серед провщних факгорiв ризику передчасно! смерт тсля аргерiальноI гшертензи (АГ) га палшня. М1жнародна дiабетична федерацiя (IDF) вщзначае, що в 2015 рощ внаслщок ЦД в свт померло 5 млн оаб. Поширешсть дiагносгованого ЦД в свт сгановигь 415 мшьйошв, iз них 215,2 мшь-йона чоловЫв i 199,5 мтьйона ж1нок. Поширешсть ЦД в кра!нах бвропи перевищуе 59 мiльйонiв осiб, при цьому близько 33,1 % населення бвропи мають недiагносгований ЦД [1].
Проблема профшактики та лiкування ЦД набу-вае все бiльш актуального значення, зважаючи на суттевий вплив цього захворювання на медико-со-цiальнi та демографiчнi показники, особливо гакi як швалщшсть та смергнiсгь вщ серцево-судинних захворювань (ССЗ), гангрен i пов'язаних з ними ам-пугацiй нижнiх кшщвок, нирково! недосгагносгi, втрати зору та ш. [2].
Цi обставини спонукають на проведення постш-ного пошуку нових мегодiв ранньо! дiагносгики, бшьш ефективного лiкування та профшактики ЦД та його ускладнень [3, 4].
Одшею з важливих медико-соцiальних проблем, асоцшованих iз iнсулiнорезисгенгнiсгю (IP) та ЦД
© «Ммнародний ендокринологiчний журнал» / «Международный эндокринологический журнал» / «International Journal of Endocrinology» («Miznarodnij endokrinologicnij zurnal»), 2018 © Видавець Заславський О.Ю. / Издатель Заславский А.Ю. / Publisher Zaslavsky O.Yu., 2018
Для кореспонденци: Землянщина Ольга В'ячеславiвна, кандидат медичних наук, старший науковий спiвробiтник вiддiлення фармакотерапи ендокринних захворювань, ДУ «1нститут проблем ендокринно!" патологи iM. В.Я. Данилевського НАМН УкраТни», вул. Алчевських, 10, м. Харш, 61002, УкраТна; e-mail: [email protected]; контактний тел.: +38 (067) 728-45-97. For correspondence: 0. Zemlianitsyna, PhD, Senior Research Fellow at the Department ofpharmacological therapy of endocrine diseases, State Institution "V. Danilevskyi Institute of Endocrine Pathology Problems of the National Academy of Medical Sciences of Ukraine', Alchevskyh st., 10, Kharkiv, 61002, Ukraine; e-mail: [email protected]; contact phone: +38 (067) 728-45-97.
2-го типу, е неалкогольна жирова хвороба печiнки (НАЖХП). Захворювання характеризуеться не тшь-ки саме ураженням печiнки, але й пов'язано i3 збшь-шенням ризику розладдв серцево-судинноï системи, хронiчноï хвороби нирок, ЦД 2-го типу тощо [5, 6].
НАЖХП — поширене хрошчне захворювання, що характеризуеться накопиченням жиру в гепа-тоцитах, не пов'язане i3 зловживанням алкоголем, об'еднуе клiнiко-морфологiчнi змши в печiнцi: сте-атоз, неалкогольний стеатогепатит (НАСГ) фiброз i цироз, в деяких випадках кiнцевим станом НАСГ може бути гепатоцелюлярна карцинома [7—10]. Дiа-гноз стеатозу шдтверджуеться наявнiстю надлиш-кового накопичення лшщв у печiнцi (понад 5 %), в основному триглщервддв (ТГ). НАСГ характеризуеться збшьшенням активностi фермеипв печiнки в кровi та морфолопчними змiнами органа, якi роз-виваються внаслiдок стеатозу та запалення, мор-фологiчно характеризуеться балонною дистрофiею гепатоципв, лобулярним некрозом, перицелюляр-ним та перивенулярним фiброзом, що майже в 25 % випадюв призводить до прогресування фiброзу i ци-розу [9-11].
Сшльш клiнiчнi рекомендацïï бвропейсь^ асо-щацИ iз дослiдження печшки (European Association for the Study of the Liver, EASL), бвропейсь^ орга-нiзацïï iз дослiдження дiабету (European Association for the Study of Diabetes, EASD), бвропейсь^ асощ-ацïï iз дослiдження ожирiння (European Association for the Study of Obesity, EASO) таким чином визна-чають НАЖХП: надлишкове накопичення жиру в печшщ, яке асощюеться iз 1Р та при наявностi стеатозу бшьше н1ж в 5 % гепатоципв за результатами пстолопчного дослщження або при щiльностi жировоï фракцïï бiльше 5,6 % зпдно з даними про-тонноï магнiтно-резонансноï спектроскопïï або кiлькiсноï оцiнки сшввщношення жиру й води при магштно-резонанснш томографïï [11].
Поняття НАЖХП мютить двi морфологiчнi форми захворювання iз рiзним прогнозом: неалкогольний жировий гепатоз (НАЖГ) i НАСГ. Тяжюсть захворювання при НАСГ обумовлена наявшстю фiброзу, цирозу або гепатоцелюлярноï карциноми (ГЦК) [11]. Дiагноз НАЖХП е пра-вомiрним при виключеннi вторинних причин та значного вживання алкоголю (понад 30 г на день у чоловтв та 20 г на день у жшок) [12]. В той же час слщ пам'ятати, що помiрне вживання алкоголю може спровокувати розвиток НАЖХП у пащ-еипв iз метаболiчними чинниками ризику, хоча загальний вплив останшх у розвитку НАЖХП пе-ревищуе вплив малих доз алкоголю [13]. Нередко НАЖХП розглядають як печшковий компонент метаболiчного синдрому (МС), що включае абдо-мiнальне ожиршня, ЦД 2-го типу, дислiпiдемiю, артерiальну гiпертензiю, раннiй атеросклероз, iшемiчну хворобу серця та низку шших патолопч-них станiв [14].
Аналiз лгтератури не дозволяе дiйти однозначного висновку щодо поширеностi НАЖХП. Згщно з одними даними, НАЖХП трапляеться у 10-24 % на-
селения [15]. V. Ratziu i3 спiвaвторaми наводять данi щодо 30% поширеиостi НАЖХП серед населения [16]. Так, G. Vernon i3 ствавторами вважають, що НАЖХП уражае вщ 17 до 46 % дорослого населення [21, 25]. Чоловжи страждають вiд НАЖХП майже вдвiчi частiше, н1ж жшки (30—40 i 15—20 % вщповщ-но) [11]. Поширеиiсть НАЖХП у хворих на ЦД 2-го типу досягае 50-75 % [17, 18].
У хворих i3 зайвою масою тiла та ожирiииям поширеиiсть рiзних клiиiчиих форм НАЖХП зна-чно вище, н1ж у загальиiй популяцп, та становить 70-93 %, причому при морбщному ожирiииi частота НАЖХП збшьшуеться до 100 % [11, 15]. Проте е даш, що близько 18 % оаб i3 нормальною масою тiла також страждають вщ НАЖХП, причому у 11 % з них дiагиостоваио НАСГ. «НАЖХП худих людей» частше спостерiгаеться в осiб молодого вжу, ж1нок та мае меншу ймовiриiсть зв'язкiв iз 1Р або гшерль пiдемiею [25]. Цi даиi свщчать про складний характер захворювання, неоднозначну роль багатьох чин-ниюв у його розвитку.
Остаииiми роками у зв'язку з полiпшеииям рiвня i способу життя, змiиами дiети i зниженням фiзичиоl активиостi спостерпаеться збiльшеиия кiлькостi пацiеитiв з НАЖХП, а симптоми захворювання проявляються у бшьш молодому вiцi. Таким чином, НАЖХП стае глобальною сустльною проблемою. Висококалоршна 1жа, надлишкове вживання насичених жирiв, рафшованих вуглеводiв, пiдсолоджеиих напош, високе вживання фруктози сприяють розвитку НАЖХП. Надмiрне споживання калоршно! 1ш i малорухливий спосiб життя призво-дять до ожиршня, 1Р та iиших метаболiчних пору-шень, пов'язаних не тшьки з кардiоваскуляриими факторами, але й з порушенням зберiгаиия лiпiдiв у жировш ткаиииi, сприяючи розвитку НАЖХП. Акумуляцiя жиру в печiицi знижуе ll чутливiсть до iисулiиу, викликае запальиi реакци i призводить до зниження метаболiчиоI активиостi цього органа. Це, в свою чергу, сприяе порушенню експресп вь домих адипоцитокшв, стимуляц1я або пригшчен-ня яких в складних взаемодiях одне з одним призводить або до прогресування власне змш в печшщ (стеатоз — НАСГ — фiброз), або до каскаду метабо-лiчних подiй. Розумiиия ролi адипокiиiв дозволить найближчим часом розробити засоби на основi ре-човин адипоцитарного походження, за допомогою яких стане можливим впливати на рiзиi ланки патогенезу НАЖХП [22-24].
На сьогодш патогенез НАЖХП не до кшця з'ясований. Визначають цiлу низку чинниюв, що сприяють розвитку iисулiи-окисиого стресу. Серед них вшьш жириi кислоти (ВЖК), реактив-ний окисний стрес, фактор некрозу пухлини а (ФНП-а), iитерлейкiи (IL)-6, якi е причиною IP, накопичення жиру в гепатоцитах i клгтинного по-шкодження та беруть участь у патолопчних про-цесах НАЖХП [25]. 1нший сигналшговий шлях, який пов'язаний з IP, окисним стресом i фiбро-зом, мютить: ядерний фактор kB (NF-kB), AMP-активовану протешкшазу (AMPK), рецептори
активатора пролГферацп пероксисом (PPARs, фосфатидилшозитол-3-кшаза/протешкшаза (PI3K/Akt), Toll-подiбиий рецептор (TLR)). Доведено, що блокування лише одного з зазначених вище шляхiв не е ефективним у профшактищ та лiкуваииi НАЖХП [26-28].
Зпдно з теорiею «двох ударГв» (two-hits model), в основi НАЖХП лежить IP, яка призводить до компенсаторного вироблення шсулшу, в результат чого гепатоцити накопичують апопротеш В-100 («перший удар»). Це робить 1х бiльш уразливими перед радикалами кисню, iитерлейкiиу, ФНП-а («другий удар») [29]. При ожиршш, особливо вь сцеральному, збiльшуеться надходження у печш-ку ВЖК та розвиваеться стеатоз печшки. Високi концентраци ВЖК стають субстратом для форму-вання атерогенних лшопротешв, перешкоджають зв'язуванню iисулiиу з гепатоцитами, що призводить до гшершсулшемп та потеицiюе розвиток IP. Водночас виникае окислювальний стрес iз розви-тком запалення та НАСГ [29, 30].
Останшми роками на змшу даиiй теорп прийшла концепц1я «множинного удару», яка розглядае од-ночасний вплив комплексу факторiв на розвиток НАЖХП: жировий метаболiзм, лiпотоксичиiсть, IP, мiтохондрiальна дисфуикцiя, стрес ендоплазматич-ного ретикулуму, ознаки запалення, активац1я ш-фламасом, дисфункц1я жирово! тканини, генетичш детермiиаити, епiгеиетичиi фактори, дiетичиi фак-тори, роль мiкробiоти [31, 32].
Генетичш чинники вiдiграють важливу роль у розвитку НАЖХП. Вважають, що полiморфiзм ге-иiв у пащенпв з НАЖХП асоцiйоваиий з великою кГлькютю субстаицiй, якi беруть участь у метаболГз-мi жирiв i вуглеводiв в печiицi [33]. Вивчено однону-клеотидиi послiдовиостi в геш, який кодуе Гзофер-мент печшки карштин-пальмиоштрансферазу, що регулюе транспорт довголанцюгових жирних кислот в мiтохондрiях. Проводяться дослiджеиия щодо ролi генетичних чиииикiв у змеишеииi продукци або змши функцш молекули адипокiиiв чи !х рецеп-торГв, що, таким чином, може пояснити 1х вплив на розвиток IP та хрошчних ушкоджень печiики, якГ часто асоцшоваш з цим метаболiчиим порушенням [34, 35].
Усе бГльше ро6Гт присвячено вивченню ролГ ади-покГнГв, якГ секретуються жировою тканиною, в патогенезГ НАЖХП [24, 36]. Вщкладення жирово! тканини за абдомшальним типом вважаеться маркером системного запалення, а жирова тканина та ll гормони вГдГграють важливу роль як у патогенезГ НАЖХП, так i у подальшому розвитку серцево-су-динних ускладнень [37].
Одним Гз регуляторГв метаболГзму ВЖК е леп-тин — цитокГноподГбний гормон з широким спектром бюлопчних функцш. Виявлено, що у значно! кГлькостГ хворих Гз абдомГнальним ожиршням мае мГсце феномен лептинорезистентностГ [38]. Над-лишок лептину призводить до пригшчення секре-цГ1 ГнсулГну, сприяе розвитку IP. Пдвищення рГвня ВЖК у кровГ призводить до розвитку запальних
процесiв та метаболiчних розладiв [30, 39]. На-явнiсть 1Р та збiльшення вмюту ВЖК у сироватцi кровi е провiдним чинником розвитку атерогенно! дислшдемп, пов'язано! з абдомiнальним ожирш-ням [40, 41].
Таким чином, рiвнi адипокшв можуть бути ви-користаш як бiомаркери для оцiнки ризику патоло-гiчних станiв, асоцiйованих з абдомшальним ожиршням [24, 42].
Печшка е не тшьки органом-мшенню, але й сама посилюе метаболiчнi порушення при 1Р. Доведено, що адипокши беруть участь у патогенетич-них механiзмах розвитку стеатозу печшки, а за 1х рiвнем у сироватцi кровi можна передбачити стадго НАЖХП. На сьогоднi активно вивчаеться роль гор-монiв жирово! тканини (адипоюшв), в першу чергу адипонектину, в метаболiчних змiнах та розвитку i прогресуваннi серцево-судинних ускладнень у хворих на ЦД 2-го типу, якому притаманш множинш бюлопчш ефекти, так1 як антиатерогенш, протиза-пальнi та антионкогеннi, що верифжоваш переваж-но експериментально [43].
Зростання концентрацГ! лептину плазми кровi можна вважати чинником зниження гальмiвно! дГ! iнсулiну на процеси глюконеогенезу. Також вста-новлено наявнiсть тюного зв'язку м1ж рiвнем лептину сироватки кровi та розвитком фiброзу печiнки. Все вищевикладене дае тдстави вважати лептино-резистентнiсть не лише додатковим незалежним компонентом МС, а й, можливо, патогенетичним чинником у розвитку НАЖХП [44].
Отримано неоднозначш данi щодо зв'язкiв рiвня резистину зi ступенем компенсацГ! ЦД 2-го типу iз НАЖХП. Зг!дно з даними Н.В. Скрипник (2007), збшьшений рiвень резистину в плазмi кровi може розглядатися як маркер МС та свщчити про зниження чутливосп печiнково! тканини до шсулшу. З шшого боку, нами не було виявлено вiрогiдних змiн рiвня резистину залежно вiд ступеня компенсацп вуглеводного обмiну, маси тгла та стадп НАЖХП у хворих на ЦД 2-го типу [45—47].
За останшми даними, прогресування НАЖХП у хворих на ЦД 2-го типу багато в чому обумовлене фiброгенними ефектами лептину, надлишком ш-сулшу та порушенням обмiну лiпiдiв, однак ощнка цих показникiв, iмовiрно, потребуе розробки спецi-альних лабораторних методiв обстеження [48].
1нформативними маркерами розвитку локального запалення жирово! тканини i системного низькоштенсивного запалення в органiзмi слiд вважати хемокiн фракталкш [49], секреторний пептид кластерин [50], адипокши васшн та омен-тин [51, 52].
Хоча патогенез НАЖХП повшстю не з'ясований, складна взаемод1я м1ж адипокiнами та цитокiнами, яю продукуються адипоцитами, скорiше за все, вь дiграе важливу роль в розвитку як НАЖХП, так i судинних ускладнень. Не виключено, що за рiвнем концентрацГ! адипокiнiв взагалi можна прогнозува-ти стеатоз i ступiнь тяжкостi НАЖХП. У даний час збшьшуються докази того, що НАЖХП, особливо
за наявносп ЦД 2-го типу, може бути пов'язана зi збшьшеним ризиком розвитку серцево-судинних ускладнень, незалежно вiд iнших класичних чинни-юв ризику [24, 53, 54].
Слщ вiдзначити клiнiчнi данi, що повщомляють про зв'язок НАЖХП iз пщвищеною частотою спе-цифiчних мiкросудинних уражень у хворих на ЦД 2-го типу, а саме ретинопапею та нефропапею [55]. Гiперлiпiдемiя трапляеться у 20—80 % пащентш iз НАЖХП [56].
У даний час доведена роль дисфункцп ендоте-лiю в прогресуванн серцево-судинних захворю-вань. Основне значення в патогенезi дисфункцп ендотелш мають окислювальний стрес, продук-цiя потужних вазоконстрикторiв (ендопероксидiв, ендотелiну, ангютензину II), а також цитокiнiв i ФНП-а, якi пригнiчують продукцiю оксиду азоту [24, 57, 58].
Останшми роками проводяться науковi досль дження щодо ролi фiброзних змiн у печшщ у розвитку цирозу та формуванш ССЗ [59—61].
Виявлено, що ризик дiастолiчноl дисфункцп ль вого шлуночка та ремоделювання пропорцшний ступеню НАЖХП; встановлено порушення роз-слаблення мiокарда лiвого шлуночка та збшьшення вщносно1 товщини його стшки у хворих на НАЖХП порiвняно з групою контролю [62].
Таким чином, слщ вважати за дощльне виявлен-ня симптомiв НАЖХП у пащентш iз ЦД 2-го типу для своечасного проведення вщповщно1 терапи з метою зменшення ризику розвитку серцево-судин-них ускладнень.
Одним iз показникiв, що можуть суттево впли-нути на яюсть життя хворих на ЦД 2-го типу та НАЖХП, е стан когштивних функцш пацiентiв. Зпдно iз сучасними даними, НАЖХП пов'язана зi зниженням рiвня шзнавально1 д1яльносп хворих незалежно вщ наявносп кардюваскулярних порушень [63]. Виявлено також наявшсть зворотних кореля-цiйних зв'язюв когниивно1 дисфункцп iз ступенем фiброзу та вiдсутнiсть таких кореляцiй iз ступенем гепатостеатозу та наявнiстю МС [64].
Ознаки лише стеатозу печшки при НАЖХП можуть сприйматись як доброяюсний стан, але ранне виявлення хворих на ЦД 2-го типу, яю мають чин-ники ризику фiброзу печiнки, може суттево полш-шити результати лiкування пащенпв [6].
Саме фiброз е ключовою ланкою в розвитку па-толопчного процесу в тканинi печiнки, а стутнь фiброзу — досить чутливий неспецифiчний маркер патологiчних змiн у печшщ пщ впливом рiзних етю-логiчних факторiв.
Розрiзняють iнвазивнi, малошвазивш та нешва-зивнi методи визначення фiброзу печiнки [65, 66]. Попри впровадження деяких клiнiчних нешвазив-них маркерiв НАЖХП, золотим стандартом для ви-значення особливостей захворювання залишаеться бюпс1я печiнки [65, 67—70]. Бюпс1я печiнки дозво-ляе одночасно ощнити iндекс пстолопчно1 актив-носп НАЖХП, iндекс стеатозу та стадш фiброзу печiнки [71]. Мiжнароднi вимоги до морфолоriчно'i
оцiнки фiброзу печшки передбачають визначення за МЕТАУЖ стадп фiброзу та ступеня активностi [72]. Для ощнки ступеня фiброзу використовують метод морфометри. Цей метод Грунтуеться на розрахунку вiдсоткового спiввiдношення площi фiброзно'i тка-нини до площi всього бiоптату. Бiопсiя печiнки до-зволяе визначити стадiю, ступень та шдекс фiброзу, виявити ураження жовчних протокiв, некроз i дис-трофш гепатоцитiв, наявнiсть запального iнфiль-трату [23, 73].
Використовуються як прям^ так i непрямi ма-лошвазивш методи визначення фiброзу печiнки. Прямi маркери фiброзу: гiалуронова кислота, ме-талопроте!нази-1, ламiнiн. Встановлено, що вщно-шення рiвня ламiнiну до рiвня металопроте!нази-1 е чутливим бiомаркером для встановлення стадil фiброгенезу: значення коефщента вiд 1 до 2 вщпо-вiдають початковим стадiям фiброзу, вище 2 — свiд-чать про цироз печшки [22, 23].
Нешвазивш тести можуть застосовуватись для скриншгу клшчно значущого фiброзу печiнки у хворих на ЦД. Еластографiя печшки i функцiональ-нi тести демонструють сшвставш результати щодо виявлення цирозу печшки [23, 74, 75].
1з урахуванням наявних чинниюв ризику розвитку клжчно значущого фiброзу печшки (вж старше 50 рокiв, виражений стеатоз, високий рь вень печшкових трансамiназ, ожирiння) необхiд-но виявляти групи пацiентiв iз ЦД для !х подаль-шого обстеження та спостереження. Хвор^ у яких виявлено стадш фiброзу F4, повиннi бути ретель-но обстеженими для оцшки конкуруючих захво-рювань та проведення пункцшно! бiопсil печiнки [6, 59-61, 76].
Маркером НАЖХП може бути вмют у сироват-цi кровi фрагментiв бiлка-фiламента цитокера-тину-18 (СК18^р396), якi виникають при його розщепленш активованими каспазами iз гепато-ципв при апоптозi. Пiдвищення рiвнiв фрагменпв цитокератину-18 е специфiчним для стеатогепа-титу та дозволяе диференцiювати його ввд стеатозу. Специфiчнiсть й чутливють даного методу становлять 99,9 та 85,7 % вщповвдно [77]. Рiвень фрагментiв цитокератину-18 вiрогiдно зростае при стеатогепатип порiвняно з показником при стеа-тозi, корелюючи iз традицiйними лабораторними та гiстологiчними маркерами запалення клггин пе-чiнки. Цей показник може використовуватись для диференцшно! дiагностики стеатозу та стеатогепа-титу [78].
У прогресуванш НАЖХП та розвитку фiбро-зу печшки беруть участь рiзнi чинники росту, що стимулюють хрошчне запалення та фiброге-нез шляхом шдсилення виникнення колагену й сполучно! тканини у печшщ: трансформуючий фактор росту р (TGF-p), iнсулiноподiбний фактор росту (IGF-1), тромбоцитарний фактор росту (PDGF) [75, 79].
За останшми даними, прогресування НАЖХП у хворих на ЦД 2-го типу багато в чому обумовлене фiброгенними ефектами лептину, надлишком ш-
сулшу та порушенням обмiну лiпiдiв, однак ощн-ка цих показникiв, iмовiрно, потребуе розробки спещальних лабораторних методiв обстеження. Прогресування НАЖХП погiршувало перебiг МС та ЦД 2-го типу, сприяло розвитку пiзнiх усклад-нень [56, 80]. Показано роль гшергомоцисте!немп в негативнш дп на ендотелiй, посиленш перекис-ного окиснення лiпiдiв, активацп пролiферaцi! гладком'язових клiтин та накопиченш колагену в стiнках судин. Проведен дослiдження показали рiзнi порушення вмюту мiкро- та макроелементiв. Глибина цих порушень залежить вiд активностi па-тологiчного процесу в печiнцi, стадп захворювання та функцiонального стану органа. Показано, що комбiнована терапiя iз використанням препаратiв альфа-лшоево! кислоти, урсодезоксихолево! кис-лоти та метаболiтотропних препарата шдвищу-вала ефективнiсть терапп хворих на ЦД, сприяла нормaлiзaцi! показниюв вуглеводного, бiлкового, ферментного, пiгментного та лшдного обмiнiв, перекисного окислення лшщв i антиоксидантного захисту, балансу жовчних кислот i гомоцисте!ну в сироватщ крови у бiльшостi хворих. Гшергомоцис-те!немiя сприяе пiдвищенню концентрацп ^-6, якому надаеться особлива роль гепатоцитактивую-чого фактора [48, 81].
Нашими дослщженнями доведено, що викорис-тання препарапв альфа-лшоево! кислоти в комп-лекснiй терапГ! хворих на ЦД 2-го типу iз НАЖХП сприяло полшшенню показникiв вуглеводного й лшщного обмiнiв, а також зменшувало виразнють НАЖХП шляхом впливу на прояви мезенхiмаль-но-запального синдрому. Препарати есенщальних фосфолiпiдiв, тiотриазолiн, адеметiонiн, L-орнiтин-L-аспартат сприяли полiпшенню показникiв вуглеводного обмшу та зниженню активностi мезенхь мально-запального синдрому при НАЖХП. 1з всiх дослiджених препаратiв необхщно видшити тютри-азолiн, який також впливав на показники лшщного обмiну, тим самим знижуючи атерогеннiсть та пере-шкоджаючи розвитку й прогресуванню судинних ускладнень [82].
При терапп хворих на НАХЖП слщ вщдавати перевагу препаратам групи метформiну й пазолщин-дiонiв, а також альфа-токоферолу, оскшьки вони зменшують 1Р [83—85]. Показано ефективнють по-еднаного застосування вищевказаних препаратiв iз гепатопротекторами, а саме з урсодезоксихолевою кислотою [86, 87]. Серед засобiв медикаментозно! корекцп НАЖХП виправданим е призначення засо-бiв, якi мають пряму цитопротекторну даю. Актуаль-ним е використання препаратiв, що мiстять есен-щальш фосфолiпiди, якi е основними в структурi оболонки клiтинних органел печшки [88, 89]. Для корекцп дислшщеми у хворих на НАЖХП доцшьно використовувати статини, зважаючи на вщсутнють доказiв щодо високого ризику ураження печiнки у ще! категорп пащенпв [83, 90].
В експериментальних дослщженнях виявлено, що iнгiбiтори натрiй-глюкозного котранспортера 2-го типу (НГЛТ-2) не тшьки сприяють зниженню
рiвня глжемп, призводять до зниження маси тша, збiльшують дiурез, сприяючи помiрному зменшен-ню артерiального тиску, але й проявляють антифь брозну актившсть при НАЖХП. В експериментi на тваринах було доведено зниження маркерiв системного запалення (пригнiчення активносп маркерiв ендоплазматичного ретикулярного стресу, вмюту ФНП-а, aктивностi макрофагiв i Т-клггин у бiлiй жировiй ткaнинi та печшщ) [91]. Водночас сл!д вщ-значити, що досвiд застосування препарапв цiе! групи для зниження ступеня фiброзу у людей, хворих на ЦД 2-го типу iз НАЖХП, е обмеженим. У даний час представлеш лише даш поодиноких дослщжень щодо позитивного впливу препарапв групи НГЛТ-2 на перебiг НАЖХП та !х aнтифiбротичного ефекту у хворих на ЦД 2-го типу [92, 93].
Останшми роками збшьшилась кшьюсть пу-блiкaцiй щодо можливосп застосування мелaтонi-ну для попередження дисциркуляторних уражень печiнки, профiлaктики фiброзних змiн при хро-нiчному запаленш [94]. Проводили дослiдження застосування мелатоншу для корекцГ! морфофунк-цiонaльних порушень печшки при aлiментaрному ожирiннi [95].
Для вивчення особливостей екскрецГ! мелатоншу з сечею у хворих на ЦД 2-го типу i НАЖХП iз проявами фiброзу та виявлення його взаемозв'язку iз деякими метaболiчними та iмунологiчними по-казниками нами було обстежено 23 хворих на ЦД 2-го типу iз НАЖХП, якi перебували на л^ванш в клiнiцi ДУ «1нститут проблем ендокринно! патологГ! iм. В.Я. Данилевського НАМН Укра!ни».
Стутнь фiброзу у цих пaцiентiв було дiaгнос-товано на пiдстaвi результата проведення статично! еластографГ! та вивчення непрямих мaркерiв фiброзу.
Ми дшшли висновку про пряму кореляцшну за-лежнiсть м1ж стaдiею фiброзу печiнки за METAVIR та рiвнем екскрец!! мелaтонiну у сечi хворих. Було також виявлено прямий зв'язок м1ж рiвнем екскре-цГ! мелатоншу та деякими показниками ендотель ально! дисфункцГ!, а саме вмiсту гомоцисте!ну у си-ровaтцi кровi та альбумшу у сечi [96].
З метою вивчення адипонектину в циркуляцп та aсоцiйовaних фaкторiв кaрдiовaскулярного ризи-ку у хворих на ЦД 2-го типу з НАЖХП та встанов-лення ролi нутрiентно! (харчово!) терапп в корекцГ! виявлених порушень було обстежено 149 хворих на ЦД 2-го типу. При визначенш рiвня адипонектину встановлено бшьш низьк1 значення у хворих на ЦД 2-го типу незалежно вщ нaявностi або вщсут-ностi НАЖХП порiвняно з контрольною групою (р < 0,001). Доведено, що рiвень адипонектину вiро-гщно зменшувався у обстежених хворих на ЦД 2-го типу з НАЖХП з прогресуванням останньо! в!д стад!! стеатозу до стадГ! фiброзу — з 5,14 ± 0,24 мкг/мл до 4,30 ± 0,28 мкг/мл та 3,52 ± 0,28 мкг/мл (р < 0,05 та р < 0,001) вщповщно.
Таким чином, встановлено, що порушення се-крецп адипонектину вщбуваеться паралельно з прогресуванням змш у ткaнинi печшки (стеатоз —
неалкогольний стеатогепатит — фiброз) i запуском каскаду мегаболiчних подш з формуванням та посиленням дислшщемп та IP. Встановлено клiнiчно вiрогiдне пiдвищення рiвня адипонекти-ну (4,65 ± 0,38 та 6,13 ± 0,29 мкг/мл, р < 0,01) при включенш ну^ентно! корекцп до стандартного алгоритму лжування, що засвщчуе високу специ-фiчнiсгь впливу споживання обмежено! кiлькосгi кiнцевих продукгiв глжування на показники ПОЛ: зменшення дiенових кон'югат (р < 0,001), трiено-вих кон'югат (р < 0,001), оксвдденових кон'югат (р < 0,001), тетраенових кон'югат (р < 0,001). Од-ночасно визначено в1рогщне зниження рiвня ТГ (р < 0,05). Рекомендуеться обов'язкове комплексне обстеження хворих на ЦД 2-го типу з НАЖХП з ви-значенням рiвня адипонектину, що дозволить про-гнозувати стадшний перебiг НАЖХП та розвиток серцево-судинних ускладнень. Хворим на ЦД 2-го типу з НАЖХП необхщно проводити ну^ентну корекцiю, що буде сприяти запобiганню розвитку оксидативного стресу та зниженню ризику кардю-васкулярних ускладнень [98].
Результати проведеного аналiзу лiгерагури до-зволяють зробити висновок, що МС i ЦД 2-го типу мають спiльнi ланки патогенезу iз НАЖХП. Нео-днозначним е трактування ролi цього захворювання або як причини, або вже як прояву МС, проте факт бшьшо! поширеносгi НАЖХП у хворих на ЦД 2-го типу порiвняно iз загальною популяцiею потребуе зосередження зусиль науковщв та лiкарiв практично! охорони здоров'я на питаннях ранньо! дiагнос-тики цього захворювання.
Ця проблема вимагае проведення подаль-ших комплексних дослiджень, спрямованих на встановлення раншх дiагносгичних маркерiв НАЖХП, визначення ступеня фiброзу iз застосу-ванням переважно комплексу нешвазивних мето-дiв, якi за своши дiагносгичними можливостями не поступаються бюпсп печiнки. Важливим е та-кож розробка новгтшх мегодiв лiкування НАЖХП з урахуванням визначених чинниюв патогенезу захворювання.
Першочергову увагу слiд придiляги антвддабе-тичним препаратам, що не тшьки не погiршуюгь стан печiнки, але й можуть проявляти ангифiброзну активнють, мають належний профiль безпеки щодо виникнення кардiоваскулярних ускладнень.
Конфлiкт штереав. Автори заявляють про вщ-сутшсть конфлiкгу iнгересiв при пiдгоговцi дано! статп.
References
1. World Health Organization. Global report on diabetes. Geneva: WHO Press; 2016. 88 p.
2. Mankovsky BN. Actual issues of diabetology in Ukraine. Diabetologija, Tyreoi'dologija, Metabolichni rozlady. Zdorov'ja Ukrai'ny. 2011;(15):6-7. (inRussian).
3. Biryukova EV, Rodionova SV Type 2 diabetes and non-alcoholic fatty liver disease are modern diseases. Medi-
cal Almanac. 2017;(51):130-135. doi: 10.21145/2499-99542017-6-130-135. (in Russian).
4. Shipovskaia AA, Laryna NA, Kurbatova YV, Dudanova OP. Non-alcoholic fatty liver disease in patients with type 2 diabetes. Gastroenterologia Sankt-Peterburga 2016;(3-4):M23-M24. (in Russian).
5. LaBrecque D, Abbas Z, Anania F, et al. World Gastroenterology Organization Global Guidelines: Nonalcoholic Fatty Liver Disease and Nonalcoholic Steatohepatitis. J Clin Gastroenterol. 2014 Jul;48(6):467-73. doi: 10.1097/ MCG.0000000000000116.
6. Bakulin IG, Sandler YG, Vinnitskaya EV, Keiyan VA, Rodionova SV Rotin DL. Diabetes mellitus and non-alcoholic fatty liver disease: the verges of contingency. Ter Arkh. 2017;89(2):59-65. doi: 10.17116/terarkh201789259-65. (in Russian).
7. Drapkina OM, Smirin VI, Ivashkin VT. Non-alcoholic fatty liver disease — a modern look at the problem. Lechas-chii Vrach. 2010;5(5):57-61. (in Russian).
8. Hall AR, Dhillon AP, Green AC, et al. Hepatic steato-sis estimated microscopically versus digital image analysis. Liver Int. 2013 Jul;33(6):926-35. doi: 10.1111/liv.12162.
9. Larter CZ, Chitturi S, Heydet D, Farell G. A fresh look at NASH pathogenesis. Part 1: the metabolic movers. J Gastroenterol Hepatol. 2010 Apr;25(4):672-90. doi: 10.1111/j.1440-1746.2010.06253.x.
10. Starley BQ, Calcagno CJ, Harrison SA. Nonalcoholic fatty liver disease and hepatocellular carcinoma: a weighty connection. Hepatology. 2010 May;51(5):1820-32. doi: 10.1002/hep.23594.
11. European Association for the Study of the Liver (EASL); European Association for the Study of Diabetes (EASD); European Association for the Study of Obesity (EASO). EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines for the management of non-alcoholic fatty liver disease. J Hepatol. 2016 Jun;64(6):1388-402. doi: 10.1016/j. jhep.2015.11.004.
12. Ratziu V, Bellentani S, Cortes-Pinto H, Day C, Mar-chesini G. A position statement on NAFLD/NASH based on the EASL 2009 special conference. J Hepatol. 2010 Aug;53(2):372-84. doi: 10.1016/j.jhep.2010.04.008.
13. Bellentani S, Saccoccio G, Masutti F, et al. Prevalence of and risk factors for hepatic steatosis in Northern Italy. Ann Intern Med. 2000 Jan 18;132(2):112-7.
14. World Health Organization. Obesity and overweight. Available from: http://www.who.int/en/news-room/ fact-sheets/detail/obesity-and-overweight. Accessed: February 16, 2018.
15. Yan E, Durazo F, Tong M, Hong K. Nonalcoholic fatty liver disease: pathogenesis, identification, progression, and management. Nutr Rev. 2007Aug;65(8 Pt 1):376-84.
16. Vernon G, Baranova A, Younossi ZM. Systematic review: the epidemiology and natural history of non-alcoholic fatty liver disease and non-alcoholic steatohepatitis in adults. Aliment Pharmacol Ther. 2011 Aug;34(3):274-85. doi: 10.1111/j.1365-2036.2011.04724.x.
17. Lazo M, Clark J. The epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease: a global perspective. Semin Liver Dis. 2008 Nov;28(4):339-50. doi: 10.1055/s-0028-1091978.
18. Musso G, Gambino R, Cassader M. Non-alcoholic fatty liver disease from pathogenesis to management: an up-
date. Obes Rev. 2010 Jun;11(6):430-45. doi: 10.1111/j.1467-789X.2009.00657.x.
19. Younossi ZM, Stepanova M, Negro F, et al. Nonalcoholic fatty liver disease in lean individuals in the United States. Medicine (Baltimore). 2012 Nov;91(6):319-27. doi: 10.1097/MD.0b013e3182779d49.
20. Barrera F, George J. The role of diet and nutritional intervention for the management of patient with NAFLD. Clin Liver Dis. 2014 Feb;18(1):91-112. doi: 10.1016/j. cld.2013.09.009.
21. Chiu S, Sievenpiper IL, de Souza RJ, et al. Effect of fructose on markers of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD): a systematic review and meta-analysis of controlled feeding trials. Eur J Clin Nutr. 2014 Apr;68(4):416-23. doi: 10.1038/ejcn.2014.8.
22. Filippova AYu. Changes of direct markers of liver fibrosis in patients with steatohepati-tis nonalcoholic and alcoholic genesis on the background of obesity and pathology of the biliary tract. Zaporozskij medicinskij zurnal. 2017;(101): 168-171. doi: 10.14739/2310-1210.2017.2.95682. (in Ukrainian).
23. Didenko VI. Modern methods for determining liver fibrosis. Gastroenterologia. 2013;(48):28-35. doi: 10.22141/2308-2097.2.48.2013.86150. (inRussian).
24. Bobronnikova LR, BelovolAN. The metabolic effects and the influence of adipocikines in patients with associated clinical variants of nonalcoholic fatty liver disease and diabetes type 2. Evrazijskij souz ucenyh. 2016;(28-1):15-17. (in Russian).
25. Kodama Y, Brenner DA. c-Jun N-terminal kinase signaling in the pathogenesis of nonalcoholic fatty liver disease: Multiple roles in multiple steps. Hepatology. 2009 Jan;49(1):6-8. doi: 10.1002/hep.22710.
26. Park KG, Min AK, Koh EH, et al. Alpha-lipoic acid decreases hepatic lipogenesis through adenosine monophosphate-activated protein kinase (AMPK)-depen-dent and AMPK-independent pathways. Hepatology. 2008 Nov;48(5):1477-86. doi: 10.1002/hep.22496.
27. Aleman G, Torres N, Tovar AR. Peroxisome pro-liferator-activated receptors (PPARs) in obesity and insulin resistance development. Rev Invest Clin. 2004 May-Jun;56(3):351-67. (in Spanish).
28. Cantley LC. The phosphoinositide 3-kinase pathway. Science. 2002 May 31;296(5573):1655-7. doi: 10.1126/sci-ence.296.5573.1655.
29. Kosobyan EP, Smyrnova OM. Current concepts of the pathogenesis of non-alcoholic fatty liver disease. Sakharni Diabet. 2010;(31):55-64. (in Russian).
30. Guenther B. Obesity and Free Fatty Acids (FFA). Endocrinol Metab Clin North Am. 2008 Sep;37(3):635-46, viii-ix. doi: 10.1016/j.ecl.2008.06.007.
31. Buzzetti E, Pinzani M, Tsochatzis EA. The multiple-hit pathogenesis of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD). Metabolism. 2016 Aug;65(8):1038-48. doi: 10.1016/j.metabol.2015.12.012.
32. Altinbas A, Sowa JP, Hasenberg T, Canbay A. The diagnosis and treatment of non-alcoholic fatty liver disease. Minerva Gastroenterol Dietol. 2015 Sep;61(3):159-69.
33. Topchieva LV, Kurbatova IV, Dudanova OP, So-kolovskaya AA, Shipovskaya AA. Gene polymorphism of proinflammatory cytokines (TNF, IL6) and their receptors
(TNFRSF1A, TNFRSF1B, IL6R): implications for nonalcoholic fatty liver disease. Trudy Karel'skogo nauc-nogo centra Rossijskoj akademii nauk. 2017;(5):3-22. doi: 10.17076/eb568. (in Russian).
34. Tyzhnenko TV, Gorshunska MJu, Cherniaieva AO, et al. Single-nucleotide polymorphism -308G/A tumor necrosis factor-a (TNF) gene in type 2 diabetes mellitus patients with non-alcoholic fatty liver disease. Problemi en-dokrinnoipatologii. 2015;(4):44-52. (in Ukrainian).
35. Karachentsev Y, Gorshunska M, Kravchun N, et al. Association between +276 G>T polymorphism of the adipo-nectin gene (ADIPOQ) and insulin resistance in Ukrainian patients with type 2 diabetes mellitus (T2DM). Endocrine Abstracts. 2015;(37):EP346. doi: 10.1530/endoabs.37. EP346.
36. Wieckowska A, McCullough AJ, Feldstein AE. Non-invasive monitoring of nonalcoholic steatohepatitis: present and future. Hepatology. 2007 Aug;46(2):582-9. doi: 10.1002/hep.21768.
37. Shvartz V. Adipose tissue inflammation. Part 1. Morphological and functional manifestations. Problemi Endo-crinologii. 2009;55(4):44-9. (in Russian).
38. Fantuzzi G. Adipose tissue, adipokines, and inflammation. J Allergy Clin Immunol. 2005 May;115(5):911-9; quiz 920. doi: 10.1016/j.jaci.2005.02.023.
39. Kusminski CM, Shetty S, Orci L, Unger RH, Scherer PE. Diabetes and apoptosis: lipotoxicity. Apoptosis. 2009 Dec;14(12):1484-95. doi: 10.1007/s10495-009-0352-8.
40. Clemente-Postigo M, Queipo-Ortuno MI, Fernandez-Garcia D, Gomez-Huelgas R, Tinahones FJ, Cardona F. Adipose tissue gene expression of factors related to lipid processing in obesity. PLoS One. 2011;6(9):e24783. doi: 10.1371/journal.pone.0024783.
41. Klop B, Jukema JW, Rabelink TJ, Castro Cabezas M. Physician s guide for the management of hypertriglyc-eridemia: The etiology of hypertriglyceridemia determines treatment strategy. Panminerva Med. 2012 Jun;54(2):91-103.
42. Asrih M, Jornayvaz R. Inflammation as a potential link between nonalcoholic fatty liver disease and insulin resistance. J Endocrinol. 2013 Aug 28;218(3):R25-36. doi: 10.1530/J0E-13-0201.
43. Abiru S, Migita K, Maeda Y, et al. Serum cytokine and soluble cytokine receptor levels in patients with nonalcoholic steatohepatitis. Liver Int. 2006 Feb;26(1):39-45. doi: 10.1111/j.1478-3231.2005.01191.x.
44. Myers MG, Cowley MA, Munzberg H. Mechanisms of leptin action and leptine resistance. Annu Rev Physiol. 2008;70:537-56. doi: 10.1146/annurev.physi-ol.70.113006.100707.
45. Skrypnyk NV. The role of resistin in the formation of diabetic steatohepatitis in patients with type 2 diabetes with metabolic syndrome. Clinical Endocrinology and Endocrine Surgery. 2007;3(20):61-63. (in Ukrainian).
46. Gorshuns'ka MJu, Karachencev Jul, Krasova NS, et al. Resistin levels in the circulation of type 2 diabetic patients: relation to the components of metabolic syndrome. Problemi endokrinnoi patologii. 2007;(1):5-14. (in Ukrainian).
47. Zemlianitsyna OV, Romanova IP, Cherniavskaya IV, Dunayeva IP, Kravchun NA. Relationship between serum
resistin with clinical, metabolic and immunological parameters in patients with type 2 diabetes mellitus and non-alcoholic fatty liver disease. Wschodnioeuropejskie czasopismo naukowe. 2016;(5):85-91. (in Russian).
48. Ogneva OV. Correlation of metabolic indices with plasma leptin level in patients with nonalcoholic fatty liver disease in combination with type 2 diabetes mellitus and obesity. Miznarodnij endokrinologicnij zurnal. 2012;(43):15-7. (in Ukrainian).
49. Zhuravlyova LV, Lopina NA. Fractalkine level and its importance in forecasting presence and severity of coronary atherosclerosis. Ukrainian Cardiology Journal. 2016;(4):62-66. (in Russian).
50. Won JC, Park CY, Oh SW, Lee ES, Byung-Soo Y, Min-Seon K. Plasma clusterin (ApoJ) levels are associated with adiposity and systemic inflammation. PLoS One. 2014 Jul 30;9(7):e103351. doi: 10.1371/journal.pone.0103351.
51. Wang XH, Dou LZ, Gu C, Wang XQ. Plasma levels of omentin-1 and visfatin in senile patients with coronary heart disease and heart failure. Asian Pac J Trop Med. 2014 Jan;7(1):55-62. doi: 10.1016/S1995-7645(13)60192-3.
52. Mm WQ, Fan J, Khor S, Song M, Hong W, Dai X. Serum vaspin levels and vaspin mRNA expression in subcutaneous adipose tissue in women with gestational diabetes mellitus. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2014 Nov;182:98-101. doi: 10.1016/j.ejogrb.2014.09.008.
53. Targher G. Non-alcoholic fatty liver disease, the metabolic syndrome and the risk of cardiovascular disease: the plot thickens. Diabet Med. 2007 Jan;24(1):1-6. doi: 10.1111/j.1464-5491.2007.02025.x.
54. Kravchun NA, Dunaeva IP. Hyperhomocysteinemia, cardiovascular diseases and type 2 diabetes. Zdorov'ja Ukrai'ny. 2012;(4):52-53. (in Russian).
55. Targher G, Bertolini L, Rodella S, et al. Non-alcoholic fatty liver disease in independently associated with an increased prevalence of chronic kidney disease and pro-liferative/laser-treated retinopathy in type 2 diabetic patients. Diabetologia. 2008Mar;51(3):444-50. doi: 10.1007/ s00125-007-0897-4.
56. Babak OIa. Reasons and metabolic consequences of non-alcoholic fatty liver disease. Modern Gastroenterology. 2010;(54):8-16. (in Russian).
57. Badal SS, Danesh FR. Strategies to reverse endothelial dysfunction in diabetic nephropathy. Kidney Int. 2012Dec;82(11):1151-4. doi: 10.1038/ki.2012.306.
58. Cheng H, Wang H, Fan X, Paueksakon P, Harris RC. Improvement of endothelial nitric oxide synthase activity retards the progression of diabetic nephropathy in db/db mice. Kidney Int. 2012 Dec;82(11):1176-83. doi: 10.1038/ ki.2012.248.
59. Angulo P, Kleiner DE, Dam-Larsen S, et al. Liver fibrosis, but no other histological features, is associated with long-term outcomes of patients with nonalcoholic fatty liver disease. Gastroenterology. 2015 Aug;149(2):389-97.e10. doi: 10.1053/j.gastro.2015.04.043.
60. EkstedtM, Hagstrom H, Nasr P, et al. Fibrosis stage is the strongest predictor for disease -specific mortality in NAFLD after up to 33 years of follow-up. Hepatology. 2015 May;61(5):1547-54. doi: 10.1002/hep.27368.
61. Stepanova M, Rafiq N, Makhlouf H, et al. Predictors of all-cause mortality and liver -related mortality in patients
with non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD). Dig Dis Sci. 2013 Oct;58(10):3017-23. doi: 10.1007/s10620-013-2743-5.
62. Jung JY, Park SK, Ryoo J-H, et al. Effect of Non-alcoholic fatty liver disease on left ventricular diastolic function and geometry in Korean general population: NAFLD, left ventricular diastolic dysfunction. Hepatol Res. 2017 May;47(6):522-532. doi: 10.1111/hepr. 12770.
63. Seo SW, Gottesman RF, Clark JM, et al. Nonalcoholic fatty liver disease is associated with cognitive function in adults. Neurology. 2016 Mar 22;86(12):1136-42. doi: 10.1212/WNL.0000000000002498.
64. CelikbilekA, CelikbilekM, Bozkurt G. Cognitive assessment of patients with nonalcoholic fatty liver disease. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2018 Aug;30(8):944-950. doi: 10.1097/MEG.0000000000001131.
65. Ichino N, Osakabe K, Nishikawa T, et al. A new index for non-invasive assessment of liver fibrosis. World J Gastroenterol. 2010 Oct 14;16(38):4809-16. doi: 10.3748/ wjg.v16.i38.4809.
66. Ternovoy SK, Abdurakhmanov DT, Shiryaev GA. Diagnostic value of proton magnetic resonance spectros-copy of liver in the evaluation of treatment of steatosis and stetohepatitis. Kardiologicheskii vestnik. 2014;9(3):105-110. (in Russian).
67. Angulo P, Hui JM, Marchesini G, et al. The NAFLD fibrosis score: a noninvasive system that identifies liver fibrosis in patients with NAFLD. Hepatology. 2007 Apr;45(4):846-54. doi: 10.1002/hep.21496.
68. Prosolenko KO, Kolesnikova OV. Non-invasive diagnosis of liver fibrosis in non-alcoholic fatty liver disease. Gostri ta nevidkladni stany u praktyci likarja. Zdorov'ja Ukrai'ny. 2009;(19):53-56. (in Ukrainian).
69. Bedel'baeva GG, Nurmakhanova ZhM, Erdash BE. Non-alcoholic fatty liver disease: markers of early diagnosis of fibrosis. Meditsina (Almaty). 2017;(183):99. (inRussian).
70. McPherson S, Hardy T, Henderson E, Burt AD, Day CP, Anstee QM. Evidence of NAFLD progression from steatosis to fibrosing-steatohepatitis using paired biopsies: implications for prognosis and clinical management. J Hepatol. 2015May;62(5):1148-55. doi: 10.1016/j.jhep.2014.11.034.
71. Brunt EM, Kleiner DE, Wilson L, Belt P, Neuschh-wander-Tetri BA; NASH Clinical Research Network (CRN). Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) activity score and the histopathologic diagnosis in NAFLD: distinct clinico-pathologic meaning. Hepatology. 2011 Mar;53(3):810-20. doi: 10.1002/hep.24127.
72. Goodman ZD. Grading and staging systems for inflammation andfibrosis in chronic liver diseases. J Hepatol. 2007 Oct;47(4):598-607. doi: 10.1016/j.jhep.2007.07.006.
73. Pentjuk NO. Metabolic predictors of liverfibrosis in patients with chronic hepatitis. Experimental and Clinical Medicine. 2011;(50):134-138. (in Ukrainian).
74. Castera L, Vergniol J, Foucher J, et al. Prospective comparison of transient elastography, Fibrotest, APRI and liver biopsy for the assessment offibrosis in chronic hepatitis C. Gastroenterology. 2005 Feb;128(2):343-50.
75. Sheptulina AF, Shirokova EN, Ivashkin VT. Non-invasive of liver fibrosis diagnostics: the role of serum markers. Rossijskij zurnal gastroenterologii, gepatologii, kolo-proktologii. 2015;25(2):28-40. (in Russian).
76. Singh S, Allen AM, Wang Z, Prokop LJ, MuradMH, Loomba R. Fibrosis progression in nonalcoholic fatty liver vs nonalcoholic steatohepatitis: a systematic review and meta-analysis of paired-biopsy studies. Clin Gastroenterol Hepatol. 2015 Apr;13(4):643-54.e1-9; quiz e39-40. doi: 10.1016/j.cgh.2014.04.014.
77. Feldstein AE, Wieckowska AE, Lopez AR, Liu YC, Zein NN, McCullough AJ. Cytokeratin-18 fragment levels as noninvasive biomarkers for nonalcoholic steatohepatitis: a multicenter validation study steatohepatitis. Hepatology. 2009 Oct;50(4):1072-8. doi: 10.1002/hep.23050.
78. Kurbatova YV, Dudanova OP, Topchieva LV, Shi-povskaia AA. Comparative analysis of biochemical and molecular genetic parameters of apoptosis in healthy donors and patients with non-alcoholic steatohepatitis (NASH) of different activity. Gastroenterologia Sankt-Peterburga. 2017;(1):87-87a. (inRussian).
79. Hasegawa T, Yoneda M, Nakamura K, Makino I, Terano A. Plasma transforming growth factor-betal level and efficacy of alpha-tocopherol in patients with non-alcoholic steatohepatitis: a pilot study. Aliment Pharmacol Ther. 2001 Oct;15(10):1667-72.
80. Shipovskaya AA, Larina NA, Kurbatova IV, Dudan-ova OP. Clinical features of non-alcoholic fatty liver disease associatedwith type 2 diabetes. Journal of Biomedical Technologies. 2016;(1):41-47. (in Russian).
81. Hvorostinka VM, Vlasenko AV. The influence of fatty liver dystrophy in combination with metabolic syndrome on the peculiarities of diabetes mellitus. Miznarodnij endokrinologicnij zurnal. 2007;(11):65-70. (in Ukrainian).
82. Kravchun NO, Zemlyanitsyna OV, Dorosh OG, Chernyavskaya IV. A differentiated approach to the treatment of nonalcoholic fatty liver disease in patients with type 2 diabetes. Clinical Endocrinology and Endocrine Surgery. 2013;2(43):47-55. (in Ukrainian).
83. Chalasani N, Younossi Z, Lavine JE, et al. The diagnosis and management of non-alcoholic fatty liver disease: practice Guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases, American College of Gastroenterology, and the American Gastroenterological Association. Hepatology. 2012 Jun;55(6):2005-23. doi: 10.1002/ hep.25762.
84. Pankiv VI. Diabetes mellitus type 2 and nonalcoholic fatty liver disease. The effects of metformin. Miznarodnij endokrinologicnij zurnal. 2013;(53):55-63. doi: 10.22141/2224-0721.5.53.2013.84493. (in Russian).
85. Dudanova OP, Shipovskaya AA, Larina NA, Kur-batova IV. Nuclear receptor agonists in the treatment of non-alcoholic fatty liver disease. Gastroenterologia Sankt-Peterburga. 2017;(1):77-78. (inRussian).
86. Ratziu V, de Ledinghen V, Oberti F, et al. A randomized controlled trial of high-dose Ursodeoxycholic acid for non-alcoholic steatohepatitis. J Hepatol. 2011 May;54(5):1011-9. doi: 10.1016/j.jhep.2010.08.030.
87. Kurbatova IV, Dudanova OP, Shipovskaya AA. Features of changes in blood biochemical parameters in patients with non-alcoholic steatohepatitis during therapy with ursodeoxycholic acid. Prioritetnye nauchnye napravleniia: ot teorii kpraktike. 2016;(22):35-40. (in Russian).
88. Urbanovych AM. Non-alcoholic steatohepatitis in patients with type 2 diabetes: a modern view of the problem.
Miznarodnij endokrinologicnij zurnal. 2009;(20):38-42. (in Ukrainian).
89. Kolesnikova EV. Non-alcoholic fatty liver disease and diabetes mellitus: possible risks, developmental mechanisms and methods of correction. Zdorov'ja Ukrai'ny. 2010;(1):42. (in Russian).
90. Mayevskaya MV, Morozova MA. Options of dyslip-idemia treatment at non-alcoholic fatty liver disease. Rossi-jskij zurnal gastroenterologii, gepatologii, koloproktologii. 2016;26(4):55-61. (in Russian).
91. Hayashizaki-Someya Y, Kurosaki E, Takasu T, et al. Ipragliflozin, an SGLT2 inhibitor, exhibits a prophylactic effect on hepatic steatosis and fibrosis induced by choline-deficient I-amino acid-defined diet in rats. Eur J Pharmacol. 2015May 5;754:19-24. doi: 10.1016/j.ejphar.2015.02.009.
92. Koutsovasilis A. Effectiveness of dapagliflozin in nonalcoholic fatty liver disease in type 2 diabetes patients compared to sitagliptin and pioglitazone. Available from: https://www.easd.org/virtualmeeting/home. html#!resources/effectiveness-of-dapagliflozin-in-nonal-coholic-fatty-liver-disease-in-type-2-diabetes-patients-compared-to-sitagliptin-and-pioglitazone-1a7b221c-047b-4b67-8fa3-0abaa554da5e. Accessed: September 12, 2017.
93. Tobita H, Sato S, Miyake T, Ishihara S, Kinoshita Y. Effects of Dapagliflozin on Body Composition and Liver Tests in Patients with Nonalcoholic Steatohepatitis Associated with Type 2 Diabetes Mellitus: A Prospective, Open-label, Uncontrolled Study. Curr Ther Res Clin Exp. 2017 Jul 8;87:13-19. doi: 10.1016/j.curtheres.2017.07.002.
94. Zhurakovsky IP, Arkhypov SA, Pustovetova MG, Kunts TA, Bitkhaeva MV, Marinkin IO. Antifibrotic effect of melatonin during the combine dystrophic and degenerative pathology development in local chronic inflammatory process. Sibirskoe medicinskoe obozrenie. 2011;(69):30-33. (in Russian).
95. Michurina SV Vasendin DV, Ishchenko IYu. Structural-functional changes in the liver of Vistar rats with experimental obesity and correction of melatonin. Izvestia Tul'skogo gosudarstvennogo universiteta. Estestvennye nau-ki. 2014;1(1):291-299. (in Russian).
96. Zemlianitsyna O, Polozova L, Karachentsev YuI, Sinaiko V, Kravchun N. Features of excretion of melatonin in urine in patients with type 2 diabetes mellitus and non-alcoholic fatty liver disease with manifestations of fibrosis and its relationship with certain metabolic and immunological indicators. Georgian medical news. 2018;(274):103-107.
97. Wexler R, Pleister A, Raman SV Borchers JR. Therapeutic lifestyle changes for cardiovascular disease. Phys Sportsmed. 2012 Feb;40(1):109-15. doi: 10.3810/ psm.2012.02.1957.
98. Dunajeva IP. Adyponektynemija ta asocijovani faktory kardiovaskuljarnogo ryzyku u hvoryh na cukrovyj diabet 2 typu z nealkogol'noju zhyrovoju hvoroboju pechinky ta i'h nutrijentna korekcija. Diss. kand. med. nauk [Adiponectinemia and associated cardiovascular risk factors in patients with type 2 diabetes with non-alcoholic fatty liver disease and their nutritional correction. PhD diss.]. Kyiv; 2017. 26p. (in Ukrainian)..
OTpuMaHO 28.09.2018 ■
Земляницына О.В.1,3, Дунаева И.П.4, Савенков В.И.2,3, Синайко В.М.2, Мальцева Ю.В.3, Кравчун Н.А.1
1 ГУ «Институт проблем эндокринной патологии им. В.Я. Данилевского НАМН Украины», г. Харьков, Украина
2 Харьковский национальный медицинский университет, г. Харьков, Украина
3 Образовательно-научный медицинский комплекс «Университетская клиника» Харьковского национального медицинского университета, г. Харьков, Украина
4 Харьковская медицинская академия последипломного образования, г. Харьков, Украина
Неалкогольная жировая болезнь печени: распространенность, этиология и патогенез, направления диагностики и терапии (обзор литературы и собственные данные)
Резюме. В статье представлены данные современной литературы о распространенности, этиологии и патогенезе неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) при сахарном диабете (СД) 2-го типа, направлениях диагностики и терапии этих больных. Проведен анализ литературы о факторах риска сердечно-сосудистых заболеваний и когнитивных нарушений у больных СД 2-го типа при НАЖБП. Показана роль инвазивных, малоинвазивных и неинвазивных методов оценки степени фиброза печени. Приведены результаты собственных исследований, а
именно определение особенностей экскреции мелатони-на с мочой и ее связи со степенью фиброза печени у больных СД 2-го типа при НАЖБП. Описаны результаты изучения уровня адипонектина у данной категории больных и роли нутриентной терапии для снижения риска кардио-васкулярных нарушений.
Ключевые слова: сахарный диабет 2-го типа; неалкогольная жировая болезнь печени; цитокины; адипонек-тин; лептин; резистин; маркеры фиброза; мелатонин; обзор
O.V. Zemlianitsyna13, I.P. Dunaeva4, V.l. Savenkov23, V.M. Sinaiko2, Yu.V. Maltseva3, N.O. Kravchun1
1State Institution "V. Danilevsky Institute for Endocrine Pathology Problems of the NAMS of Ukraine", Kharkiv, Ukraine
2Kharkiv National Medical University, Kharkiv, Ukraine
3Educational Scientific Medical Center "University Clinic" of Kharkiv National Medical University, Kharkiv, Ukraine
4Kharkiv Medical Academy of Postgraduate Education, Kharkiv, Ukraine
Non-alcoholic fatty liver disease: prevalence, etiology, pathogenesis, approaches to the diagnosis and therapy (literature review and own data)
Abstract. The article presents the modem literature data about the prevalence, etiology, pathogenesis of non-alcoholic fatty liver disease in type 2 diabetes mellitus, approaches to the diagnosis and therapy of these patients. The analysis of literature on the risk factors for cardiovascular diseases and cognitive impairment in patients with type 2 diabetes mellitus in non-alcoholic fatty liver disease has been carried out. The role of invasive, minimally invasive and non-invasive methods for assessing the degree of liver fibrosis is shown. The results of own researches, namely
determining the features of melatonin excretion in urine and its correlation with the degree of liver fibrosis in patients with type 2 diabetes mellitus in the presence of non-alcoholic fatty liver disease, are given. The results of studying the level of adiponectin in these patients and the role of nutrient therapy to reduce the risk of cardiovascular disorders are presented. Keywords: type 2 diabetes mellitus; non-alcoholic fatty liver disease; cytokines; adiponectin; leptin; resistin; fibrosis markers; melatonin; review
