Научная деятельность Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

НАУЧНАЯ ДЕЯТЕЛЬНОСТЬ

Тема «ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ РАЗРАБОТКИ НОВЫХ БИОСОВМЕСТИМЫХ МАТЕРИАЛОВ НА ОСНОВЕ НАНОТЕХНОЛОГИЙ И ТКАНЕВОЙ ИНЖЕНЕРИИ ДЛЯ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ ХИРУРГИИ»

Шифр 04; № госрегистрации 01201281885 от 18.12.2012

Выбраны методы изготовления полимерных биодеградируемых 3D-MarpHKCOB: электроспиннинга (ЭС) и аэродинамического формования (АЭРДФ), которые позволяют регулировать топографию поверхности нетканых матриксов, обеспечивающей полноценное взаимодействие в системе «ниша - рельеф».

Методом ЭС изготовлены нетканые матриксы на основе поликапролактона (PCL), полимолочной кислоты (PLLA) и композиции поликапролактона и полигидроксибутирата/оксивалерата (ПГБВ/PCL) [154]*. Выявлено, что на основе

PCL, ПГБВ/PCL методом ЭС при использовании подобранных режимов формируется высокопористая структура поверхности, образованная хаотически расположенными нитями диаметром от 1,4 до 3,47 мкм (рис. 1а, б). Размер пор колеблется от 17,3 до 39,9 мкм. На способ изготовления биорезорбируемого гибридного сосудистого им-планта малого диаметра на основе ПГБВ/PCL получен патент [279]*. На основе PLLA методом ЭС получены нетканые матриксы с толщиной нитей от 0,2 до 2 мкм и размером пор от 25 до 50 мкм (рис. 1в, г).

S3400 15.0kVx500 SE

S3400 15.0kVx1,00k SE

Рис. 1. СЭМ нетканых матриксов, выполненных методом электроспиннинга: а, б - на основе 5 %-ного раствора ПГБВ/10 %-ного раствора PCL; в, г- на основе 3 %-ного раствора PLLA

в

г

Рис. 2. Изображения нетканых матриксое, полученных методом аэродинамического формования:

а - PLLA; 6 - PCL

Методом АЭРДФ изготовлены нетканые мат-риксы на основе PCL и PLLA (рис. 2). Выявлено, что макроструктуры матриксов на основе PLLA представляют собой жгуты со средним диаметром 29±5 мкм и сформированы направленными преимущественно вдоль их осей пучками микроволокон средним диаметром 1,2±0,6 мкм. Матриксы на основе PCL сформированы жгутами со средним диаметром 9,6±3,1 мкм, пространство между жгутами заполнено сетью микроволокон средним диаметром 0,5±0,2 мкм (рис. 26). В структуре матриксов присутствуют дефекты в виде капель диаметром до 5 мкм.

Сравнительная характеристика физико-механических свойств нетканых матриксов формата 3D из PCL и PLLA, изготовленных методом аэродинамического формования (табл. 1), указывает на более низкие показатели прочности и относительного удлинения, чем у матриксов, изготовленных методом ЭС.

Таблица 1

Прочность при растяжении и относительное удлинение сформированных различными методами матриксов

Тип матрикса Прочность при растяжении, КПа Относительное удлинение, %

PLLA(ЭС) 787±65 78±10

PLLA (АЭРДФ) 423±44 42±7

PCL(ЭС) 3975±273 613±16

PCL (АЭРДФ) 304±56 32±3

Изучены физико-механические свойства трубчатых 3D-MarpHKCOB диаметром 2 мм на основе чистого PCL и композиции ПГБВ/PCL (табл. 2). В качестве контроля сравнения выступили натив-

ные вены, используемые для коронарного шунтирования.

Таблица 2

Механические свойства полимерных трубчатых матриксов, изготовленных методом электроспиннинга, и аутовен

Показатель Напряжение, MPa Относительное удлинение, % Емод, MPa

PCL, 3,72 779,92 4,025

n=10 (3,35-4,51) (743,35-802,31) (3,52-5,71)

ПГБВ/PCL, 7,05 431,33 28

n=10 (5,58-8,02) (397,3-574,55) (22-32,9)

Аутовены, 10,09 73,1 1,37

n=10 (8,05-12,13) (62,8-81,8) (0,89-1,75)

По прочности полимерные трубчатые матриксы, изготовленные из PCL, уступают натив-ным аутовенам (р<0,001). PCL-графты обладали большей растяжимостью, но отличались повышенной жесткостью. Предельное напряжение PCL-графтов было в 2,7 раза ниже, чем у аутовен (р=0,0002). Их относительное удлинение превысило данный показатель аутовен в 10,6 раза, а модуль Юнга - в 2,9 раза (р<0,001). Добавление в полимерную композицию ПГБВ способствовало повышению прочности графтов в 1,9 раза и снижению относительного удлинения в 1,8 раза относительно образцов из PCL. Однако жесткость материала при этом возросла в 6,9 раза (р<0,001). Дальнейшие исследования будут направлены на повышение прочности и снижение жесткости графтов.

Проведены исследования по влиянию модификации поверхностей 2D-MarpHKCOB плазмой высокочастотного магнетронного разряда (ВЧМР) на физико-механические свойства матриксов из PCL

Pua 3. Фотографии ММСК на поверхности PCL: a - без модификации; б - воздействие плазмой 30 с; в - 60 с; г-150 с

[23]*. Изучена зависимость между временем воздействия и приобретаемыми свойствами поверхности. Воздействие плазмы ВЧМР на поверхность PCL-матриксов постепенно меняло свойства поверхности от гидрофобной до гидрофильной. Гидрофилизация поверхности матриксов способствовала улучшению их адгезивных характеристик, что доказано в пилотных исследованиях на клеточных культурах in vitro. Так, через пять суток культивирования общее количество мульти-потентных мезенхимальных стромальных клеток (ММСК), культивируемых на поверхности контрольных образцов PCL (без модифицирования), оказалось в 5,8 раза меньше, чем на поверхности с 30-секундной обработкой ВЧМР плазмой, и в 7,5 раза меньше, чем на матриксах с временем обработки 60 и 150 с (р<0,05). Клеточная жизнеспособность ММСК после пятисуточного культивирования на модифицированных матриксах из PCL была в 1,6 раза выше, чем в контрольных немоди-фицированных образцах PCL (рис. 3).

Проведены исследования, направленные на оценку возможности инкорпорирования в полимерные матриксы биологически активных веществ [193]*. Выполнены эксперименты по инкорпорированию в процессе двухфазного ЭС сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) и фактора роста фибробластов (bFGF) в состав трубчатых матриксов на основе PCL. Изучены механические свойства созданных конструкций. Выявлено, что после введения биомолекул происходило значительное снижение показателей прочности и относительного удлинения графтов. Тем не менее по своим физико-механическим свойствам PCL-графты с VEGF и bFGF не уступали используемым на сегодняшний день биологическим сосудистым протезам, обработанным диглицидило-вым эфиром этиленгликоля.

При проведении культуральных работ с использованием культуры эндотелиальных клеток человека линии EA.hy 926 выявлено, что через шесть суток культивирования наличие VEGF в структу-

ре PCL-матриксов привело к увеличению клеточной адгезии в 3,3 раза по сравнению с чистыми PCL-образцами (рис. 4). Клетки полностью покрывали матрикс на основе PCL и VEGF, а также инфильтрировали его внутренние слои. Благодаря наличию данных свойств PCL-матриксы с VEGF могут быть использованы для стимуляции ангио-генеза в целях регенерации поврежденных тканей и органов.

2 4 6

Количество дней культивирования

Рис. 4. Адгезия эндотелиальных клеток Ea hy 926 на нетканых матриксах на основе PCL и PCL с VEGF

Разработка и выполнение комплексной доклинической оценки новых изделий, материалов, технологий модификации, используемых при создании кардиоваскулярных биопротезов

Проведен анализ влияния конструктивных особенностей опорного каркаса транскатетер-ного протеза на результаты его имплантации в модель корня аорты. В работе анализировали различные подходы к проектированию подобных конструкций, а также модификации последних с целью повышения их функциональных характеристик в условиях имплантации [20, 115]*. В качестве основного метода оценки результатов вза-

имодействия исследуемых объектов был использован конечноэлементный анализ с нелинейным описанием материалов и анализом основных параметров: напряженно-деформированного состояния, радиальных сил, контактных сил и сил трения (рис. 5).

Проведено исследование ксеноперикардиаль-ных лоскутов различного происхождения и технологии консервации с точки зрения использования их в качестве материала для изготовления створчатого малоинвазивного протеза клапана аорты. Анализировали физико-механические характеристики, полученные в ходе одноосевого растяжения перикарда свиньи и крупного рогатого скота

(КРС), консервированных глутаровым альдегидом (ГА) и диглицидиловым эфиром этиленгли-коля (ДЭЭ). Проводили компьютерное моделирование методом конечных элементов способности образцов сжиматься до 18 Fr (6 мм) с анализом напряженно-деформированного состояния и сил, необходимых для данного сжатия. Полученные результаты позволяют сделать выводы о предпочтительности использования свиного ксенопери-карда для малоинвазивных протезов. Кроме того, показано, что биоматериал, обработанный глутаровым альдегидом, демонстрирует лучшие показатели в эксперименте на сжатие в ходе компьютерного моделирования (рис. 6).

Рис 5. Напряжение по Мизесу и контактное давление при имплантации опорного каркаса

ГА

ДЭЭ

Э,

щ г +4.09бе+01

+2.048е+01

+1.024е+01

+5.120е+00

+2.5б0е+00

+1.280е+00

+6.400е-01

+3.200е-01

- +1.600е-01

— - +8.000е-02

- +4.000е-02

— - +2.000е-02

■ +0.000е+00

Рис. 6. Напряжение по Мизесу в эксперименте радиального сжатия ксеноперикардиального лоскута до 18 Fr: а, б - перикард КРС, консервированный ГА; в- перикард КРС, обработанный ДЭЭ; г - перикард свиньи, обработанный ГА; д, е-экспериментальные образцы свиного перикардиальноголоскута консервированного ГА и ДЭЭ (соответственно)

е

Разработка биодеградируемых противоспаечных мембран на основе природных биополимеров

Для мембран, предназначенных для профилактики образования спаек после полостных операций, важны такие показатели, как срок биодеградации и упругопрочностные характеристики. В эксперименте оценивали сроки биодеградации in vitro и физико-механические свойства мембран, изготовленных на основе композиций биодеградируемых полимеров: PGBV, полилак-тида (PLA) и полилактида-со-гликолида (PLGA). Показано, что сополимеры PLGA в соотношении полилактид/гликолид (70/30 и 60/40) обладают наиболее быстрыми сроками биодеградации и в композиции с PGBV позволяют увеличить скорость биорезорбции последнего в 1,2-1,3 раза (рис. 7). При этом результаты физико-механических испытаний образцов свидетельствуют о том, что добавление PLGA к PGBV позволяет улучшить свойства исследуемых образцов - при добавлении в полимерную композицию PLGA 60/40 прочность образцов увеличивается на 27,5 %, а упругоэластические свойства - на 70 % по сравнению с PGBV (рис. 8).

Полученные результаты свидетельствуют о том, что, регулируя состав биорезорбируемых полимерных мембран, можно влиять на скорость биодеградации и физико-механические свойства [55]*.

60

50 40

2 4 6 8 10 12 Недели

—♦—РОВУ

-■— РОВУ+РЬвА 70/30 -А- РОВУ+РЬвА 60/40

Рис. 7. Динамика деградации в фосфатном буфере образцов мембран на основе полигидроксибутирата/оксивалерата (ПГБВ) и поли^,Ь-лактида-со-гликолида (PLGA)

14

PGBV PGBV+PLGA70/30 PGBV+PLGA60/40

8

PGBV PGBV+PLGA70/30 PGBV+PLGA70/30

Рис. 8. Показатели прочности и эластичности мембран на основе полигидроксибутирата/оксивалерата (ПГБВ) и поли^,Ь-лактида-со-гликолида (PLGA)

Разработка технологии антитромботической модификации

шовного материала для сердечно-сосудистой хирургии

С целью повышения тромборезистентных свойств шовного материала наиболее перспективным способом является нанесение биоде-градируемого покрытия на основе биополимера класса полиоксиалканоатов и нефракциониро-ванного гепарина методом химической прививки [75, 229]*. Антитромботическое покрытие полипропиленовой нити обеспечено за счет создания химически активного промежуточного слоя. Исследование прививки гепарина к субстрату методами инфракрасной спектроскопии диффузного отражения и сканирующей электронной микроскопии показало его равномерное расположение и прочное удержание на поверхности нити (рис. 9).

*

а. =

£

■в-s ч н

S ■в-■в-

4000 3800 3600 3400 3200 3000 2800 2600 2400 2200 2000 1800 1600 1400 1200 1000 800

Волновое число, см-1

Рис. 9. Спектры диффузного отражения образцов модифицированного шовного материала в инфракрасном диапазоне

Разработка липосомальных форм лекарственных препаратов

Разработаны липосомальные системы для направленного внутриклеточного транспорта лекарственных препаратов в митохондрии. Для обеспечения митохондриального таргетинга липосомальной мембране придавали положительный заряд путем включения в ее состав ка-тионных липидов DOTAP или DOPE (рис. 10а). Структурную устойчивость липосом к факторам крови обеспечивали путем введения в состав липосомальной мембраны высоких концентраций холестерина. Преодоление сосудистых, тканевых и клеточных барьеров наночастицами облегчали за счет снижения диаметра липосом до размера меньше 70 нм (рис. 106). Липосомы необходимо-

Zeta-потенциал, мВ

30 20 ю о -ю -20

ПЛИ 00 ПЛ+РКН-100

DOTAP+ +РКН-50

го размера получали комбинацией методов экструзии и сонификации [5]*. Для визуализации липосом в их состав вводили люминесцентный краситель РКН-26.

Полученные липосомальные транспортные системы использовали для направленной доставки в митохондрии клеток печеночной паренхимы [16]*. Через 2 часа после внутривенного введения люминесцентно меченых липосом крысам крио-срезы печени докрашивали митохондриальным красителем MitoTreckerDeepRed и подтверждали наличие липосом DOTAP+ РКН-50 в митохондриях (рис. 11). Оценка количества липосомальной люминесцентной метки подтвердила, что свыше 52 % поглощенных печенью липосом локализуются во фракции митохондрий.

Распределение липосом по размеру

DOTAP+RKH-5Q

1

\ ;

V ■ ■ ......i—........

10 100 Диаметр, нм

Рис. 10. Электрический потенциал поверхности (а), распределение липосом ВОТЛР+РКН-50 по размеру (б). Условные обозначения: ПЛ-100 - липосомы диаметром (Ф) 100 нм; ПЛ+РКН100 - липосомы, содержание РКН-26, d 100 нм; Б0ТЛР+РКН-100 - липосомы с катионным липидом, содержание РКН-26, ф 100 нм; 00ТЛР+РКН-50 - липосомы с катионным липидом, содержание РКН-26, ф 50 нм

a

*

ООТАР+РКН-50

Рис. 11. Внутриклеточная локализация липосом в печени крыс фОТАР+РКИ-50-лецитин-холестериновые липосомы с катионным липидом, содержащие люминесцентный краситель РКН-26, d 50 нм)

Полученные результаты подтверждают, что положительно заряженные мембраны липосом придают им митохондриальный таргетинг, обеспечивающий направленный внутриклеточный транспорт лекарственных препаратов в митохондрии.

Полиморфизм генов рецепторов врожденного иммунного ответа у пациентов с инфекционным эндокардитом

В настоящее время вопрос роли наследственных межиндивидуальных различий структуры генов врожденного иммунитета в развитии инфекционного эндокардита (ИЭ) остается открытым. При этом известно, что эффективность иммунно-

го ответа сильно зависит от TLR-oпocpeдoвaннoгo распознавания патогена и дальнейшей кооперации TLR, ТИЕМ-1 и опосредованной ими активации внутриклеточных сигнальных путей. В то же время в разных исследованиях было показано, что нарушение функционирования То11-подобных рецепторов, ТИЕМ-1 и их сигнальных путей вследствие однонуклеотидных полиморфизмов может повышать риск развития аутоиммунных, онкологических и сердечно-сосудистых заболеваний. Определена гипотеза о возможной роли полиморфизмов TLRs и ТИЕМ-1 в развитии ИЭ.

Проведено исследование распределения генотипов и аллелей полиморфных вариантов генов TLR1 (185743551, ге5743611), TLR2 (ге3804099, ге5743708), TLR4 (ге4986790, ге4986791), TLR6 (ге3775073, ге5743810) и ТИЕМ-1 (ге1817537, ге3804277, ге6910730, ге7768162, ге2234246, ге4711668, ге9471535, ге2234237) у 110 пациентов с ИЭ и у 300 здоровых доноров крови с учетом соответствия половозрастного состава и этнической принадлежности (рис. 12). В обеих выборках были рассчитаны отношения шансов с 95 % доверительным интервалом. Обнаружено, что генотип C/C полиморфного варианта ге3775073 в гене TLR6 был связан с уменьшением риска ИЭ ДО=0,51, 95 % ДИ=0,26-0,97, р=0,032) в соответствии с рецессивной моделью. Однако не наблюдали никакой связи между другими исследованными SNP генов TLR и ТИЕМ-1 и ИЭ [1]*.

е

со 1Г

100 90 80 70 60 50 40 30 20 10

]Контроль ■ Пациенты с ИЭ

1Ж

С/С сю ж ге5743611

ТЯ СП С/С ге5743551

1

Т/Т с/т с/с ге3804099

Л

1

в/в А/С А/А АКЗ ж

ге5743708 ге4986790 Полиморфные варианты

1

С/С С/Т тя ге4986791

1

ТЯ т/с с/с тя с/с т/с

ге3775073 ге3775073 Р?ес.

Рис. 12. График распределения частот генотипов полиморфных вариантов генов TLR1 (та5743551, п5743611), ПК2 (ш3804099, ^5743708), TLR4 (ш4986790, ш4986791), TLR6 (^3775073) в подгруппах контроля и пациентов с ИЭ

С целью выявления факторов реципиента, влияющих на развитие дисфункции протеза, и дальнейшего совершенствования биопротезов проведено клинико-морфологическое исследование причин возникновения дисфункций 89 биопротезов «КемКор» и «ПериКор», имплантированных в митральную позицию в сроки до 18 лет. Установлено, что первичная тканевая дегенерация, связанная с кальцификацией биологической ткани наблюдалась в 50 % случаев (п=44), протезный эндокардит развился у 33,7 % пациентов (п=30), дегенеративные изменения створчатого аппарата биопротеза (БП) без кальцификации были причиной дисфункции в 12,5 % случаев (п=11). Тромбоз БП выявлен у 2,3 % пациентов (п=2). Неструктурные дисфункции БП, связанные с наличием гемо-динамически значимых паравальвулярных фистул при неизмененной запирательной функции створок, также были выявлены у двух пациентов [113]*.

Проведен ретроспективный сравнительный анализ выживаемости и развития дисфункции у реципиентов механических (п=282) и биологических (п=321) протезов различных возрастных категорий, оперированных в период с 1995 по 2008 г. Выявлено, что у реципиентов БП в возрасте до 45 лет риск летального исхода минимален, выживаемость к 15-му году наблюдения составляет 83 %, однако достаточно высок риск реоперации, свобода от которой не превышает 57 %. При имплантации механического протеза пациентам этой же возрастной категории выживаемость к 15-му году на 18 % ниже, чем при использовании биологических клапанов. Схожий результат демонстрируют показатели выживаемости и отсутствия дисфункций у пациентов в возрасте от 45 до 55 лет. Применение БП у этих пациентов также на 18 % улучшает показатели выживаемости при высоком риске развития дисфункции. В связи с этим применение механических протезов у пациентов моложе 55 лет можно считать оправданным при наличии высокой комплаентности к антикоагулянтной терапии, возможности ее адекватного контроля и коррекции. Совсем иначе складывается ситуация в группе пациентов старше 55 лет, где достоверно более высокая выживаемость у реципиентов БП (78 %) к 15-му году наблюдения, сопровождается достаточно высокой свободой от реоперации -72 %. В то же время имплантация механического протеза у пациентов старше 55 лет дает всего 32 % выживаемости к 12-му году наблюдения. Таким образом, пациентам этой возрастной группы предпочтительна имплантация БП [156]*.

Проведена ретроспективная оценка состояния кальций-фосфорного обмена и маркеров

*

неспецифического воспалительного ответа у реципиентов БП в митральной позиции: с гистологически подтвержденной кальцификацией - группа I (n=22) и нормальной морфологией и функцией протеза - группа II (n=48). Было выявлено, что у пациентов с кальциевой дегенерацией БП в сравнении с реципиентами биологических клапанов с сохранной функцией на фоне умеренного гиповитаминоза D (34,0 [21,0; 49,4] против 40 [27,2; 54,0] пмоль/л, р>0,05), дефицита остеопротегерина (82,5 [44,2; 115,4] против 113,5 [65,7; 191,3] пг/мл, р>0,05) и остеопонтина (4,5 [3,3; 7,7] против 5,2 [4,1; 7,2] нг/мл, р>0,05) отмечено статистически значимое снижение концентрации костного изофермента щелочной фосфатазы (17,1 [12,2; 21,4] против 22,3 [15,5; 30,5] Е/л, р=0,01), а также достоверное уменьшение содержания IL-8 (9,74 [9,19; 10,09] пг/мл против 13,17 [9,72; 23,1] пг/мл, р=0,045) при общем повышении активности провоспалительных маркеров сыворотки. На основании полученных данных сделано заключение, что к числу вероятных предикторов, определяющих темпы развития кальцификации БП, можно отнести особенности метаболического статуса реципиента, определяемые активностью процессов костной резорбции, а также местного и системного воспаления [160]*.

Изучены результаты одномоментного биопротезирования митрального клапана и радиочастотной аблации по схеме «Лабиринт» у 102 пациентов с митральными пороками сердца и продолжительным анамнезом фибрилляции предсердий (4,7±2,7 года). При выписке из клиники синусовый ритм (CP) регистрировали у 65,7 % пациентов. Полнота наблюдения на амбулаторном этапе составила 83,7 %. Устойчивый правильный ритм в наблюдаемой группе сохранялся в 64,6 % случаев. Остальным пациентам (35,4 %) проведена электроимпульсная терапия, эффективность которой составила 41,4 %. Спустя три месяца после оперативного вмешательства антикоагулянтная терапия отменена у 65,9 % пациентов; 18,3 % пациентов с симптомной аритмией в сроки от шести до девяти месяцев выполнена повторная катетер-ная аблация в условиях электрофизиологической лаборатории с использованием нефлюороско-пической навигации Carto-3 (Biosense Webster, Израиль), в результате которой в 73,3 % случаев восстановлен СР. К концу годового этапа CP регистрировали в 92,7 % случаев, при этом у 79,3 % пациентов были отменены непрямые антикоагулянты, что существенно улучшило качество их жизни [4, 203]*.

Тема «ВКЛАД ГЕНЕТИЧЕСКИХ, ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ И МЕТАБОЛИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ В РАЗВИТИЕ АТЕРОСКЛЕРОЗА РАЗЛИЧНОЙ ЛОКАЛИЗАЦИИ, ФОРМИРОВАНИЕ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИ ОБОСНОВАННОГО ПОДХОДА К ЛЕЧЕБНО-ДИАГНОСТИЧЕСКИМ МЕРОПРИЯТИЯМ В УСЛОВИЯХ КРУПНОГО ПРОМЫШЛЕННОГО РЕГИОНА СИБИРИ»

Шифр 05; № госрегистрации 01201281884 от 18.12.2012

Результаты исследований по проблеме мультифокального атеросклероза у пациентов с острым коронарным синдромом

Изучена ассоциация полиморфного варианта rs1800629 (G-308A) гена TNF с концентрацией фактора некроза опухоли альфа (ФНО-а) в сыворотке крови и сердечно-сосудистыми осложнениями у больных с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST (HMnST). Получены данные о том, что носительство аллеля А ассоциировано с более высокими уровнями ФНО-а, измеренным на 10-14-е сутки после HMnST: 11,02 пг/мл против 9,49 пг/мл у гомозигот по аллелю G (р=0,045). При анализе клинического статуса больных с инфарктом миокарда (ИМ) через год наблюдения выявлено, что аллель А зафиксирован с частотой 19 % у больных с прогрессирующей стенокардией против 10 % без прогрессирующей стенокардии, с частотой 16 % у больных с сердечно-сосудистыми осложнениями (ССО) в виде повторных ИМ, инсультов, нестабильной стенокардии или смертности от сердечно-сосудистых причин (комплексная конечная точка) по сравнению с 9 % без ССО, что не было статистически значимо. Ранее нами было показано, что высокий уровень ФНО-а у больных ИМ связан с риском сердечно-сосудистых осложнений. Однако в данном исследовании нами не выявлено ассоциации rs1800629 с про-грессированием стенокардии, декомпенсацией хронической сердечной недостаточности (ХСН) и наличием ССО или смертности от сердечно-сосудистых причин через год после ИМ. Таким образом, аллель А rs1800629 TNF влияет на уровень концентрации ФНО-а, но данных за то, что он является самостоятельным фактором риска осложнений после ИМ, недостаточно [105]*.

Кроме того, при анализе 32 полиморфных генетических вариантов с доказанной ролью в патогенезе различных сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) показано, что наилучшая модель стратификации пациентов с ИМ по риску осложнений включала варианты rs4291 (А-240Т) гена ACE, rs6025 (G1691A, лейденская мутация) гена F5 и rs5918 (Leu59Pro) гена IGTB3. Значение C-статистики для генетической модели составило

0,75 (0,64; 0,86) при р=0,001, что сравнимо с показателями шкалы GRACE для этой же группы пациентов: 0,73 (0,61; 0,85). Таким образом, показано, что анализ небольшого числа генетических маркеров достаточен для построения модели оценки риска развития осложнений ИМ, сравнимой по прогностической значимости с подходами, используемыми в настоящее время в клинической практике [186]*.

С целью изучения распространенности полиморфных вариантов гена Т0ММ40 среди жителей Сибирского региона и сравнения с европейскими популяциями был проведен анализ распределения частот аллелей и генотипов по полиморфным вариантам rs741780,rs157580,rs1160985,rs2075650 и rs8106922 гена T0MM40 в выборке русских жителей г. Кемерово. При исследовании структуры неравновесия по сцеплению пяти изученных полиморфных вариантов показано наличие гаплоти-пического блока протяженностью 2 Кб, включающего в себя три полиморфных варианта: rs741780, rs1160985 и rs8106922 (рис. 13). Выявлены различия в частотах аллелей и генотипов по полиморфным вариантам rs2075650 и rs157580 между русскими (г. Кемерово) и другими европейскими популяциями. Обнаружено, что полиморфные варианты Т0ММ40 rs741780, rs1160985 и rs8106922 ассоциированы с содержанием триглицеридов в сыворотке крови. У мужчин полиморфный вариант rs2075650 ассоциирован с уровнем холестерина в составе липопротеидов низкой плотности. У женщин полиморфный вариант rs741780 ассоциирован с уровнями диастолического артериального давления [28]*.

Впервые выявлено, что некоторые полиморфные варианты генов, ассоциированных с нарушениями липидного обмена и формированием артериальной гипертензии (гены APOA1, АРОА5, АСЕ), могут быть использованы для уточнения клинической тяжести пациентов с инфарктом миокарда. Носители генотипа G/G полиморфного варианта rs670 гена аполипопро-теина А1 (APOA1) значимо чаще характеризуются наличием сахарного диабета 2-го типа (СД) и развитием острой сердечной недостаточности (ОСН), носители генотипа А/А гена аполипопро-теина А1 (APOA1) - множественным окклюзион-

но-стенотическим поражением коронарных артерий (рис.14). Пациенты, имеющие полиморфизм ге662799 гена аполипопротеина А5 (АРОА5) с наличием аллели Т, характеризуются более тяжелым течением инфаркта миокарда (ИМ), оцененного

по шкале Т1М1, чем пациенты, не имеющие такой аллели. Все пациенты-носители аллели I полиморфного варианта ге4646994 гена АСЕ характеризовались неблагоприятным трехгодичным прогнозом ИМ [228]*.

АТТ .537 6СС .390 АСС .059

Полиморфизм Колич. показатель р

ге741780 Диаст. АД 0,034

Триглицериды 0,010

ге1160985 Триглицериды 0,014

ге8106922 Триглицериды 0,028

SNP Генотип, аллель Распределение частот генотипов и аллелей Р

г. Кемерово, п (%) Европеоиды*, п (%)

ге2075650 GG 8 (4,2) 7 (1,9) 0,002

AG 62 (33,2) 79 (21,6)

АА 117 (62,6) 279 (76,5)

G 78 (20,9) 93 (12,7) <0,001

А 296 (79,1) 637 (87,3)

Рис. 13. Характеристика полиморфизма гена транслоказы внешней мембраны митохондрии ЮММ40 и ассоциация с показателями липидного спектра

Полиморфизм гена АРОА1 Полиморфизм гена АРОА1

и высокий генетический риск и высокий генетический риск

развития сахарного диабета: развития OCH:

Генотип OR (95 % С1)

G/G 2,53 (1,21-5,31) р=0,04

G/A 0,43 (0,19-0,96)

А/А 0,30 (0,11-0,98)

Генотип OR (95 % С1)

G/G 1,89 (1,07-3,35) Р=0,04

G/A 0,57 (0,31-0,95)

А/А 0,63 (0,21-0,88)

Генетический полиморфизм АРОА5 Генетический полиморфизм АРОА5

и тяжелое течение инфаркта миокарда и тяжелое течение инфаркта миокарда

(6 и более баллов по шкале (6 и более баллов по шкале

Аллель OR (95 % С1)

Аллель Т 1,87 (1,06-3,30) р=0,03

Аллель С 0,53 (0,30-0,94)

Генотип OR (95 % С1)

1/1 2,53 (1,21-5,28) р=0,01

1Ю 0,15 (0,04-0,67)

D/D 0,88 (0,40-0,95)

Рис. 14. Генетический полиморфизм, ассоциированный с нарушением липидного обмена и формированием артериальной гипертензии

*

Продемонстрирована высокая частота выявления в госпитальном периоде почечной дисфункции (ПД) у пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС). Было установлено, что у 30 % пациентов признаки ПД (скорость клубоч-ковой фильтрации (СКФ) менее 60 мл/мин/ 1,73 м2 по формуле MDRD) диагностируются уже при поступлении в стационар, а у 15,7 % - появляются в процессе лечения в стационаре. В течение госпитального периода восстановление почечной функции наблюдается только у 17,3 % пациентов. Наличие ПД является маркером тяжести заболевания: выявление ее при поступлении в стационар ассоциировано с наличием артериальной гипертензии (АГ), СД, перенесенного острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) и ИМ, а также с наличием в анамнезе застойной сердечной недостаточности; появление ПД в стационаре - с женским полом, наличием в анамнезе СД и заболеваний почек, а также классом тяжести ОСН по КШр.

Впервые показано, что у пациентов с ОКС наличие ПД является предиктором не только госпитального, но и трехлетнего неблагоприятного исхода. Почечная дисфункция, выявленная в различные сроки госпитализации (при поступлении в стационар и через 10-14 суток), является самостоятельным фактором, повышающим в три раза риск развития госпитального летального исхода и смерти в течение одного года после перенесенного ОКС с подъемом сегмента ST; наличие ПД на момент выписки из стационара в два раза повышает вероятность наступления смерти в течение трехлетнего периода наблюдения [101]*.

Почечная дисфункция, определяемая при поступлении в стационар, ассоциирована с выявлением мультифокального атеросклероза (МФА). У всех пациентов с наличием СКФ менее 30 мл/мин/1,73 м2 имеет место некоронарный атеросклероз. Наличие у пациента с ПД даже начальных проявлений МФА повышает риск развития госпитального и трехлетнего летального исхода.

Доказана возможность использования других маркеров ПД [цистатина С и липокалина (NGAL)] для оценки ближайшего и отдаленного прогноза (рис. 15). Показана их тесная корреляция с уровнем воспаления - С-реактивного белка (СРБ) и фактора некроза опухолей а (ФНО-а), определяемого в различные сроки госпитализации [82, 187]*.

Показана патогенетическая значимость изменений концентрации компонентов липидно-го профиля и антиоксидантной активности плазмы крови в развитии неблагоприятного течения ИМ [12, 17]*. Высокие значения концентрации свободных жирных кислот (СЖК), окислительно-модифицированных липопротеинов низкой плотности (омЛПНП) и антител к ним в сыворотке крови больных с ИМ в острый и подострый периоды заболевания (1-е и 12-е сутки) позволяют повысить эффективность прогнозирования исходов ИМ у данной категории больных и являются основой дальнейшего изучения по их использованию для диагностики осложнений как ранних, так и отдаленных [99, 191, 252, 261]*.

Впервые с помощью наиболее прогностически значимых параметров липидного профиля крови разработаны математические модели для прогноза ранних осложнений ИМ (ОСН), жизнеопасных

Источник кривой

Модель: снижение СКФ перед выпиской <60 мл/мин/1,73м2

— Модель: КвАЬ на 12-14-е сутки >1,25 нг/мл

--Модель: цистатин С на 12-14-е сутки >1,9 мг/л

- Опорная линия

0,2 0,4 0,6 0,8 1 - Специфичность

Рис. 15. Сравнение прогностической мощности предложенных моделей в отношении отдаленных неблагоприятных исходов инфаркта миокарда

нарушений ритма сердца, ранней постинфарктной стенокардии (РПИС)), которые позволяют формировать группы риска с диагностической точностью более 75 % (рис. 16).

Определены вспомогательные биохимические критерии оценки отдаленного прогноза ИМ, основанные на определении сывороточных концентраций СЖК (ОШ=4,81, 95 % ДИ 2,00-10,11, р=0,010), омЛПНП (ОШ=2,00, 95 % ДИ 2,00-2,01, р=0,002) и антител к ним (0Ш=2,20, 95 % ДИ 2,00-2,01, р=0,003), оцененных на 12-е сутки ИМ.

Разработаны дискриминантные модели диагностики ИР в остром и подостром периодах ИМ, включающие определение маркеров адипокино-вого, гастроинтестинального и провоспалитель-ного статусов (рис. 17).

С помощью регрессии Кокса с учетом наличия маркеров инсулинорезистентности создана модель индивидуального прогнозирования неблагоприятных отдаленных исходов у больных с ИМ:

х ехр(2,041хИР),

1,663

КЛДФ1 = -3.378+3,139хСЖК-0,001хомЛПНП+ +0,004хантитела к омЛПНП-2,355хХС-ЛПВП+1,08хХС-ЛПНП

Качество распознавания - 78,8 %, чувствительность - 54,5 %, специфичность - 83,6 %, Wilks' Lambda = 0,275

0,596

КПДФ21<СУШ1= -3,238+0,0ЮхКДО+0,049хФВ-0,532хСЖК+ +0,002хантитела к омЛПНП+0,001хперекиси-1,129хХС ЛПВП

Качество распознавания - 80 %, чувствительность - 70,3 %, специфичность - 80,7 %, Wilks' Lambda = 0,899

0,821

КЛДФ312 есуш|=-0,277+0,542хСЖК-0,001хомЛПНП+ +0,003хантитела к омЛПНП-0,003хтиолсодержащие соединения--0,001хперекиси+1,04хХС ЛПВП-0,447хХС ЛПОНП

Качество распознавания - 85,8 %, чувствительность - 60,5 %, специфичность - 87,6%, Wilks' Lambda = 0,822

0,505

КЛДФ41^=-3,135+0,017хКСО-0,56хСЖК+ +1,55бхХС ЛПВП+0,392хХС ЛПНП

Качество распознавания - 75 %, чувствительность - 74,4 %, специфичность - 74,9 %, Wilks' Lambda = 0,928

0,216

КЛДФ512 есуш= -0,794-0,004хтиолсодержащие соединения+ +0,904хХС ЛПНП

Качество распознавания - 81,1 %. чувствительность - 42,9 %, специфичность - 62,3 %, Wilks' Lambda = 0,986

Рис. 16. Математические модели неблагоприятных исходов инфаркта миокарда в госпитальном периоде

1,455

КЛДФ^= -3,877+0,095хадипонектин+0,246хгрелин--0,025хил-б+0,053хфн0-альфа

Качество распознавания - 78,8 %, чувствительность -специфичность - 83,6 %, Wilks' Lambda = 0,275

54,5 %,

КЛДФ12^=-1,607+0,011хлептин+0,097хфн0-альфа

Качество распознавания - 82,2 %, чувствительность - 85,7 %, специфичность - 71 %, Wilks' Lambda = 0,896

Рис. 17. Математические модели диагностики инсулинорезистентности у пациентов с инфарктом миокарда

где Ц^) - кумулятивная функция риска развития неблагоприятного исхода для конкретного пациента;

М(^) - базовый риск, одинаков для всех пациентов, с течением времени возрастает с 0,01 до 1,68;

2,041 - коэффициенты 21 - показывают влияние предиктора на функцию риска: при увеличении значения предиктора Xj на единицу риск наступления события возрастает в ехр (2)) раз;

ИР - предиктор Х1, соответственно, значение индекса QUICKI;

ехр (21X1) - экспоненциальная функция, показывает вклад имеющихся у данного индивидуума факторов риска. Модель статистически значима.

340 343 365 Время, дни ИР нет —■-

■ ИР есть

Рис. 18. Индивидуальный накопленный риск неблагоприятного исхода после перенесенного инфаркта миокарда

На основании полученных результатов разработаны и внедрены в практическую деятельность новые медицинские технологии, позволяющие улучшить качество диагностики и лечения пациентов кардиологического профиля [268, 269, 270]*.

Установлено, что более 20 % больных с ИМ^Т, проживающих в Кемеровской области, имеют недиагностированную необратимую бронхиальную обструкцию. Показано, что наличие хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) увеличивает риск осложненного течения ИМ на госпитальном этапе в 1,9 раза, летального исхода - в 2,9 раза, а вероятность сочетания этих событий - в 2,1 раза. В подостром периоде ИМ^Т у пациентов с сопутствующей ХОБЛ изменения левых отделов сердца характеризуются большей дилатацией, худшим соотношением между систолической функцией и геометрией ЛЖ, большей распространенностью дезадаптивных вариантов ремоделирования миокарда. В этой же группе чаще выявляется диастолическая дисфункция левого желудочка с преобладанием ее высоких степеней.

В течение одного года после HMnST наличие ХОБЛ увеличивает риск декомпенсации хронической сердечной недостаточности (ХСН) в 2,6 раза. Наличие ХОБЛ независимо от возраста пациентов и распространенности факторов риска отрицательно влияет на выживаемость пациентов в госпитальном периоде. Показано, что ХОБЛ может являться независимым фактором риска неблагоприятного исхода инфаркта миокарда [83]*.

Анализ результатов спирометрии у 37 больных с ИМ, выполненной на 10-е сутки заболевания, не выявил значимых различий показателей по сравнению с больными со стабильной стенокардией. Показатели бодиплетизмографии демонстрировали значимое уменьшение емкости

_ легких, увеличение резервного

объема выдоха, внутригрудного объема, а также отношения остаточного объема легких к общей емкости легких по сравнению с группой пациентов со стабильной стенокардией. Так, у пациентов с ИМ на 20 % оказались ниже значения емкости легких и выше (на 14,5 %) - внутригрудного объема; на 11,5 % больше было отношение остаточного объема легких к общей емкости легких и почти в два раза больше показатель резервного объема выдоха. У больных с ИМ показатели DLCO и DL/VA оказались достоверно ниже (на 10 и 7 % соответственно) по сравнению с пациентами со стабильной стенокардией (рис. 19).

В группе пациентов с ИМ среди показателей вентиляционно-диффузионной способности легких и показателями диастолической дисфункции ЛЖ была выявлена положительная корреляционная связь между внутригрудным объемом (ВГО) и пиком А (р=0,044, г=0,718); остаточной емкостью легких (ОЕЛ) и пиком А (р=0,046, г=0,714), а также отрицательная корреляция между ВИР и РОвыд (р=0,030, r=-0,801); FEF 25 % и пиком Е (р=0Ь,049, r=-0,666); FEF 75 % и пиком Е (р=0,044, r=-0,677) [157]*.

Влияние контрастиндуцированной нефропа-тии на госпитальный прогноз больных с HMnST. Анализ госпитального этапа наблюдения у 954 больных ИМ выявил статистически значимое увеличение числа летальных исходов, а также нефатальных осложнений, включая РПИС и рецидив ИМ среди пациентов с контрастиндуцированной нефропатией (КИН), по сравнению с группой без нарушения почечной функции (табл. 3).

р=0,012

ИМ

□ Стабильная стенокардия

DLCOcor DL/VA

0,4 0,6 0,8 Специфичность

Z= 1,05+2,78хналичие ремоделирования в стационаре + +0,39хколичество КА, имеющих стенозы более 50 % - 0,03*DLCOcor, % С помощью модели верно классифицировано 88,5 % наблюдений, Wilks 'Lambda = 0,47; р<0,001 AUC 0,77 (95 % ДИ 0,68-0,87,р<0,001)

Рис. 19. Диффузионная способность легких у пациентов с ИМ, влияние на постинфарктное дезадаптивное ремоделирование

Таблица 3

Влияние контрастиндуцированной нефропатии на госпитальный прогноз больных с HMnST

Конечные точки госпитального периода Больные с контрастиндуцированной нефропатией Больные без контрастиндуцированной нефропатии Р

Госпитальная летальность, п (%) 12 (23) 46 (6,8) 0,0003

Рецидив инфаркта миокарда в стационаре, п (%) 14 (27) 43 (6,4) 0,000

Инсульт в стационаре, п (%) 0 (0) 4 (0,5) 0,57

Ранняя постинфарктная стенокардия, п (%) 12 (23) 71 (10,6) 0,006

Несмертельные осложнения, п (%) 31 (59,6) 150 (22) 0,0000

Шансы развития РПИС при наличии КИН возрастали в 2,5 раза (95 % ДИ 1,26-5,05), рецидива ИМ - в 5,4 раза (95 % ДИ 2,69-10,64), а смертельных осложнений - в 4,1 раза (95 % ДИ 1,99-8,29). Определено, что шансы развития несмертельных осложнений у пациентов с КИН увеличиваются в 5,1 раза (95 % ДИ 2,85-9,17). Кроме того, доказано, что наличие ОСН ГГ-ГУ классов по КПНр, а также сахарного диабета увеличивают шансы КИН в 2 раза [222]*.

Доказано, что риск неблагоприятных исходов при реализации новой технологии многососудистого стентирования (МС) в рамках первичного чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) и при поэтапном ЧКВ в лимитированные сроки у пациентов с ИМ^Т с использованием стен-тов с лекарственным покрытием второго поколения по сравнению со стандартным подходом снижается с 28 до 7,8 %, повторного инфаркта

миокарда - с 8,8 до 5,9 %, смерти - с 6,3 до 2 %,

*

тромбоза стента - с 4,2 до 2,3 % (рис. 20) [21, 79, 152, 188]*.

На основе комплексного анализа клинических и ангиографических факторов разработана модель дифференцированного выбора оптимальной стратегии ЧКВ у пациентов с ИМ^Т, результатом чего стало создание калькулятора [21, 79, 152, 188]*.

Получены результаты, свидетельствующие о том, что пожилой возраст является важнейшим фактором, ассоциированным с высоким риском неблагоприятного исхода у больных с ИМ^Т, имеющих многососудистое поражение и подвергающихся первичному ЧКВ. У пожилых пациентов по сравнению с непожилыми риск неблагоприятного исхода катастрофически возрастает лишь на протяжении 30 дней после индексного события, тогда как в последующие 11 месяцев наблюдения результаты эндоваскулярной реваску-ляризации у пожилых и непожилых пациентов не

различаются и характеризуются высокой эффективностью [85]*.

Установлено, что большинство больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST (ОКСб^Т) с многососудистым поражением являются «кандидатами» для экстренного или срочного ЧКВ, которое может быть реализовано в большинстве случаев. Тем не менее существуют пациенты, предпочтительной стратегией у которых является коронарное шунтирование [90]*.

Доказано, что выполнение ЧКВ у пациентов с ОКСб^Т в условиях экстракорпоральной мембранной оксигенации (ЭКМО) может быть эффективной альтернативной стратегией реваску-ляризации в когорте пациентов, не подходящих для коронарного шунтирования в силу высокого риска осложнений (рис. 21). Обоснованы орга-нопротективные эффекты ЭКМО у критических пациентов [22, 91]*. Разработан алгоритм применения ЭКМО у кардиологических и кардиохи-рургических пациентов [273]*.

30 25 20 15 10 5

28 -

■ МС с DES (результаты собственного рандомизированного исследования)

□ Стандартный поэтапный подход (данные литературы)

6,3

5,9

■7,8

'2,3

Ш

4,2

Смерть

ИМ

ТС

MACE

Рис. 20. Сопоставление собственных и литературных данных многососудистого стентирования при HMnST (12 месяцев наблюдения):

MC c DES - многососудистое стентирование при п ЧКВ или в госпитальном периоде со стентами с лекарственным покрытием второй генерации; ИМ - инфаркт миокарда; ТС - тромбоз стента; MACE - суммарная частота значимых неблагоприятных кардиоваскулярных событий

ИСХОДНО

РЕЗУЛЬТАТ

Рис. 21. Ангиографический пример успешного многососудистого ЧКВ в условиях ЭКМО. Стентированы незащищенный ствол левой коронарной артерии (ЛКА) и правой коронарной артерии (ПКА)

Результаты исследований по проблеме мультифокального атеросклероза у пациентов с хроническими проявлениями атеросклероза

При обследовании пациентов перед плановыми сердечно-сосудистыми операциями наличие МФА прослеживается у 27,3 % больных, тендерных различий в частоте его выявления не отмечено (табл. 4). Тем не менее у женщин чаще отмечали сочетанное поражение коронар-

ных и каротидных артерий (в 16,6 % случаев), у мужчин - сочетание стенозов коронарных артерий и артерий нижних конечностей (в 12,6 % случаев).

Большинство факторов риска (кроме курения) чаще встречалось у женщин (возраст, избыточная масса тела, наличие СД), что сопровождалось более частым выявлением у них трехсосудистого поражения коронарных артерий (28 и 20 %; р=0,015) и симптомов коронарной недостаточности (89,1 и 81,1 %; р=0,008).

В другой когорте больных при обследовании только перед операциями на некоронарных сосудистых бассейнах (рис. 23), по данным коронарной ангиографии, выраженность поражения коронарных артерий в группах больных разного пола была сопоставимой (табл. 5). Гемодинами-чески значимые стенозы хотя бы одной коронарной артерии выявлены у 80,4 % женщин и 82,6 % мужчин. Не было различий между группами в частоте проведения превентивной реваскуля-ризации миокарда (в 33,9 % случаев у женщин

и 44,2 % случаев у мужчин). Это позволило свести к минимуму число кардиальных осложнений и летальных исходов в обеих группах: у женщин - до 1,8 и 0 %, у мужчин - до 1,8 и 0,9 % соответственно (табл. 6). Можно заключить, что стратегия с рутинным проведением коронарной ангиографии и превентивной реваскуляризацией миокарда эффективна в снижении риска кардиальных осложнений при некардиальных операциях промежуточного и высокого риска независимо от пола больных [84, 85]*.

100 *

80 -60 -40 -20 -0

87,1 84,6

Женщины Мужчины

10,3 11,2

Двухэтапные

Рис 22. Структура оперативных вмешательств в выделенных группах у больных с атеросклерозом различной локализации: КШ - коронарное шунтирование; КЭЭ - каротидная эндартерэктомия; АНК - артерии нижних конечностей; БА - брюшная аорта

Таблица 4

Тендерные особенности распространенности мультифокального атеросклероза у обследованных больных

Показатель Женщины (п=193), п (%) Мужчины (П= 825), П (%) P

Мультифокальный атеросклероз 47 (24,4) 231 (28,0) 0,306

Изолированное поражение

Коронарный бассейн 125 (64,8) 517 (62,7) 0,586

Каротидный бассейн 5 (2,6) 23 (2,8) 0,880

Аортоподвздошный сегмент + артерии нижних конечностей 4 (2,1) 18 (2,2) 0,925

Поражение двух бассейнов

Коронарный + каротидный 32 (16,6) 94 (11,4) 0,048

Коронарный + аортоподвздошный сегмент + артерии нижних конечностей 12 (6,2) 104 (12,6) 0,012

Каротидный + аортоподвздошный сегмент + артерии нижних конечностей 2 (1,0) 10 (1,2) 0,838

Поражение трех бассейнов 1 (0,5) 23 (2,8) 0,061

60 50 40 30 20 10 0

%

53,6

33,9

КЭЭ

47,2

28,6

АНК

19,6

22,4

■ Женщины

■ Мужчины

1,8 3,5

БА Двухэтапные операции

Рис. 23. Гендерные особенности оперативных вмешательств на некоронарных артериальных бассейнах

Таблица 5

Тендерные особенности распространенности коронарного атеросклероза и превентивной реваскуляризации миокарда

Показатель Женщины (n=56), n (%) Мужчины (n=339), n (%) Р

Отсутствие поражения КА 11 (19,6) 59 (17,4) 0,684

Поражение одной КА 6 (10,7) 65 (19,2) 0,126

Поражение двух КА 15 (26,8) 105 (31,0) 0,527

Поражение трех КА 24 (42,8) 110 (32,4) 0,127

Поражение ствола ЛКА 8 (14,3) 40 (11,8) 0,597

Поражение ствола ЛКА + трех КА 8 (14,3) 36 (10,6) 0,419

Реваскуляризация миокарда 19 (33,9) 150 (44,2) 0,148

ЧТКА 13 (23,2) 52 (15,3) 0,140

КШ 6 (10,7) 98 (28,9) 0,004

Таблица 6

Тендерные различия периоперационных осложнений

Показатель Женщины (n=56), n (%) Мужчины (n= 339), n (%) Р

Осложнения 4 (7,1) 32 (9,4) 0,580

ИМ 1 (1,8) 6 (1,8) 0,993

ОНМК 0 6 (1,8) 0,315

ТЭ 0 2 (0,6) 0,564

ТГВ 0 1 (0,3) 0,684

Кровотечение 2 (3,6) 3 (0,9) 0,095

Местные 1 (1,8) 14 (4,1) 0,395

Летальность 0 3 (0,9) 0,479

Примечания: ИМ - инфаркт миокарда, ОНМК - острое нарушение мозгового кровообращения, ТЭ - тромбоэмболия, ТГВ - тромбоз глубоких вен.

Бронхолегочная патология как фактор риска развития периоперационных осложнений и отдаленных неблагоприятных исходов при выполнении коронарного шунтирования

В ходе исследования было показано, что у пациентов с ХОБЛ наблюдается нарушение липидного обмена при отсутствии клинических проявлений как отражения высокого риска развития и усиления атерогенеза. На фоне лечения статинами у 83,3 % пациентов был достигнут целевой уровень липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), у остальных пациентов отмечалось достоверное снижение всех остальных фракций липидного профиля, но без достижения целевого уровня. Терапия аторвастатином улучшила бронхиальную

проводимость, отражением которой стало увеличение скоростных и объемных показателей функции внешнего дыхания FVC, SVC, FEV1 и FEV1/ FVC (табл. 7).

Таблица 7

Динамика параметров внешнего дыхания

Пациенты, получившие аторвастатин (n=42) Пациенты без терапии аторвастатином (n=41)

(% от 1-я группа 2-я группа

должного) исходно через 3 месяца исходно через 3 месяца

SVC 86,6±16,2 88,6±19,3* 79,1±18,2 76,8±17,8*

FVC 68,0±14,8 72,0±11,4** 66,0±14,8 62,0±12,8**

FEV1 62,3±12,1 65,5±10,3** 63,1±12,1 60,1±12,1**

FEV1/FVC 57,6±9,9 60,2±10,7** 57,6±12,9 55,9±11,9

Примечание: FVC - форсированная жизненная емкость легких; SVC - жизненная емкость легких; FEV1 - объем форсированного выдоха за первую секунду; FEV1/FVC -индекс Тиффно; * р<0,05, ** р<0,001.

Гиполипидемическая терапия закономерно оказала положительное влияние на выраженность субклинического воспаления у пациентов с ХОБЛ, отражением которого стало снижение уровня провоспалительных цитокинов ИЛ-6, -8 и ФНО-а (табл. 8).

Таблица 8

Динамика показателей уровня цитокинов

Показатель (пг/мл) Пациенты, получившие аторвастатин (n=42) Пациенты без терапии аторвастатином (n=41)

1-я группа 2-я группа

исходно через 3 месяца исходно через 3 месяца

ИЛ-6 5,90±1,8 1,60±0,6** 5,87±1,9 6,08±1,2**

ИЛ-8 13,30±4,1 7,53±1,6* 13,76±5,2 14,20±2,8**

ФНО-а 8,70±3,1 5,60±1,3* 8,59±3,4 8,92±2,1*

* р<0,05, ** р<0,001.

Наряду с этим в группе пациентов терапия аторвастатином сопровождалась значительным улучшением функционального состояния эндотелия сосудов как у пациентов с исходно сниженной функцией (менее 10 %), так и у больных с сохраненной функцией эндотелия (табл. 9). Эндотелий-зависимая вазодилатация в значительно большей степени возросла в группе пролеченных больных, у которых до начала терапии в пробе с реактивной гиперемией была менее 10 % как отражение исходной эндотелиальной дисфункции, характерной для данной когорты пациентов, в сравнении с пациентами с сохраненной эндотелиальной функцией [45, 71, 194, 240]*.

Таблица 9

Эндотелийзависимая вазодилатация (ЭЗВД) плечевой артерии до и после трехмесячной терапии аторвастатином

Группа пациентов ЭЗВД плечевой артерии

исходно через 3 мес. терапии

ЭЗВД>10 % (32,25 %) 15,8±2,4 17,2±1,8*

ЭЗВД<10 % (68,75 %) 2,3±1,0 10,3±1,5**

* р<0,05, ** р<0,001.

Показано, что коронарное шунтирование (КШ), проводимое в условиях искусственного кровообращения (ИК), в 69 % случаев осложняется развитием ранней послеоперационной когнитивной дисфункцией (ПОКД) (рис. 24).

Ранняя ПОКД

Стойкая ПОКД

□ Отсутствует ПОКД ■ ПОКД

Рис. 24. Частота развития ранней и стойкой ПОКД у пациентов, перенесших КШ в условиях ИК

Обнаружено, что нарушения когнитивных функций на 7-10-е сутки у части пациентов на-

Таблица 11

блюдались не только в одном домене. Наиболее часто наблюдалось нарушение в сочетании двух доменов - нейродинамики и памяти (35,4 %) и трех - нейродинамики, памяти и внимания (19,3 %) (табл. 10) [217]*.

Таблица 10

Комбинации когнитивного снижения на 7-10-е сутки по доменам у пациентов после КШ в условиях ИК

Кол-во доменов Когнитивные домены п=114(%)

Нейро динамика 22 (19,3)

Один Внимание 2 (12,4)

Память 14 (1,6)

Нейро динамика + память 40 (35,4)

Два Нейро динамика + внимание 10 (8,7)

Внимание + память 4 (3,5)

Три Нейро динамика + память + внимание 22 (19,3)

Вероятность выявления выраженного стеноза коронарных артерий (КА) (50 % и больше) были выше при наличии умеренного, выраженного и грубого неврологического дефицита (в 1,72; 1,61 и 2,8 раза соответственно) по сравнению с пациентами без стенозов, тогда как для умеренных стенозов КА значимых связей не обнаружено (табл. 11А). Умеренные стенозы КА существенно чаще выявлялись при кардиоэмболическом подтипе (в 1,53 раза) ишемического инсульта (ИИ) и реже - при гемодинамическом подтипе (ОР 0,52). В то же время выраженные стенозы КА существенно чаще наблюдались при атеротром-ботическом (в 4,38 раза) и лакунарном (8,04 раза) подтипах ИИ (табл. 11Б) [124, 210]*.

Взаимосвязь тяжести неврологического дефицита (А) и патогенетического подтипа ИИ (Б) с разной степенью стеноза КА (однофакторный логистический регрессионный анализ)

А Б

Стеноз КА 30- 49 % р Стеноз КА 30- 49 % Р

Нет (референтный) - - - Нет (референтный) - - -

Легкий 0,56 0,23-1,36 0,17 Атеротромботический 1,18 0,81-1,72 0,36

Умеренный 0,92 0,64-1,32 0,69 Кардиоэмболический 1,53 1,03-2,29 0,03

Выраженный 1,05 0,71-1,54 0,79 Гемодинамический 0,17 0,06-0,47 0,00002

Грубый 1,40 0,63-3,10 0,40 Лакунарный 1,37 0,56-3,37 0,47

Стеноз КА 50 % и больше Стеноз КА 50 % и больше

Нет (референтный) - - - Нет (референтный) - - -

Легкий 0,32 0,09-1,05 0,03 Атеротромботический 4,38 2,66-7,21 0,000001

Умеренный 1,72 1,16-2,56 0,006 Кардиоэмболический 0,52 0,31-0,86 0,008

Выраженный 1,61 1,08-2,40 0,02 Гемодинамический - - -

Грубый 2,80 1,33-5,86 0,009 Лакунарный 8,04 1,08-59,5 0,004

*

Выявлены изменения электроэнцефалограммы у пациентов с умеренными когнитивными расстройствами (УКР) после КШ в условиях ИК.

Большая мощность низкочастотной тета-актив-ности в задних отделах коры у пациентов с ИБС и признаками умеренного когнитивного расстройства по сравнению со здоровыми и пациентами с ИБС без когнитивных нарушений может свидетельствовать об угнетении деятельности коры с замещением «нормального» ритма патологическим [24, 219]*.

После КШ в условиях ИК у пациентов с УКР изменения медленной активности более локальны (лобные и центральные отделы коры мозга), чем у пациентов без УКР, у которых изменения диф-фузны.

Предполагается связь между состоянием хронической ишемии головного мозга у пациентов с УКР и существованием механизмов компенсации на острые эпизоды ишемии и гипоперфузии мозга.

Были получены новые знания о взаимосвязи показателей тканевой перфузии головного мозга по данным мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ) с проявлениями ПОКД

у больных МФА, перенесших КШ в условиях ИК. Описан комплекс признаков изменений показателей церебральной тканевой перфузии у данной категории пациентов, характерный для ранней ПОКД (рис. 25). Показано, что у всех пациентов с тяжелой формой ИБС наблюдается уменьшение тканевого кровотока в проекции фронтальных и париетотемпоральных отделов головного мозга. При этом объемная скорость кровотока (CBF) изменяется разнонаправленно в сенсомоторных центрах речи левого полушария - увеличивается в зоне Брока и уменьшается в зоне Вернике. Уменьшение времени достижения пиковых значений контрастирования в бассейнах передних и задних мозговых артерий, области заднего стыка, островков и таламусов с двух сторон характеризует достаточно высокий уровень гиперперфузии этих отделов мозга. У пациентов с ранней ПОКД на 7-10-е сутки также определяется нарушение тканевой перфузии, проявляющееся в ускорении кровотока в зонах с наличием магистральных артерий и замедлением его на уровне дистальных отделов, снижением объемных показателей кровотока и уменьшением пика насыщения.

Левое полушарие

Правое полушарие

СВР, мл/100 г-мин

СВЧ мл/100 г

ТТР, с

Рис. 25. Изменения показателей церебральной тканевой перфузии у пациентов после КШ, характерной для ранней ПОКД

Продемонстрировано наличие множественных микроструктурных вариаций генома, включая полиморфизм по числу копий крупных участков ДНК (CNV) и копий-нейтральную потерю гетерозиготности, в тканях сосудистой стенки и лейкоцитах периферической крови у больных с атеросклерозом. Показано, что правые коронарные артерии с атеросклеротическими бляшками отличаются от непораженных внутренних грудных артерий и лейкоцитов периферической крови большим размером CNV и числом локализованных в них генов. Большая часть структурных вариаций генома в тканях в данном исследовании имела соматическое происхождение. В ходе другой работы, проведенной на платформе микрочипа Infinium Human Methylation 27 BeadChip (Illumina, США), был охарактеризован уровень метилирования генов 27 578 CpG-сайтов, локализованных в 14 475 генах, в тканях сосудистого русла больных атеросклерозом, экстраэмбриональной мезодерме спонтанных и медицинских абортусов I триместра с нормальным кариотипом. В результате установлены различия в профиле метилирования ДНК тканей, выявлены дифференциально метилированные гены, в том числе те, эпи-

генетический статус которых при развитии атеросклероза изменяется в соответствии с гипотезой парадоминантного наследования (рис. 26) [205]*.

Показана возможность использования толщины эпикардиальной жировой ткани, определенной при эхокардиографии, в качестве доступного в клинической практике показателя истинного висцерального ожирения (ВО). Доказано, что ВО является более точным маркером инсулинорезистентности, чем абдоминальное ожирение [66, 144]*.

Известно, что ВО сопровождается высоким риском развития коронарного атеросклероза. Разработана шкала риска субклинического коронарного атеросклероза у больных с ожирением (СКАБО), которая позволяет учитывать основные патогенетические механизмы, связывающие ожирение и коронарный атеросклероз. Анализ уровней триглицеридов, лептина, адипонектина, С-реактивного белка, наличие АГ и углеводных нарушений у конкретного пациента с эпикарди-альным ожирением позволяет с вероятностью 79,1 % прогнозировать (табл. 12) наличие или отсутствие коронарного атеросклероза при отсутствии клиники заболевания [238]*.

Рис. 26. Схема исследования уровня метилирования генов в тканях различных артерии человека

Таблица 12

Результаты адекватности классификации с помощью регрессионной модели

Наблюдаемые результаты Предсказанные результаты Процент верных Общий процент ОШ

атеросклероз атеросклероза нет предсказаний верных предсказаний

Атеросклероз есть 20 5 88,0 79,1 14,7

Атеросклероза нет 9 33 78,6

Примечание. ОШ - отношение шансов.

*

Установлено, что при наличии ВО риск сердечно-сосудистых осложнений увеличивается в 3-5 раз по сравнению с нормальным (подкожным, метаболически нейтральным) фенотипом ожирения [67]*.

Продолжается изучение особенностей фос-форно-кальциевого обмена у больных с МФА. В настоящее время мы не получили однозначного ответа на вопрос о связи остеопенического синдрома и атеросклеротических изменений. Безусловно, имеют место общие патогенетические механизмы, что подтверждается данными имму-ноферментного анализа гуморальных факторов кальцификации пациентов с МФА, которые указывают на достоверное снижение уровня катеп-сина К при прогрессировании атеросклеротиче-ского поражения артерий и достоверное снижение остеопонтина при остеопеническом синдроме. Подобные изменения, по нашему мнению, могут свидетельствовать об истощении гуморального протективного эффекта данных метаболитов в отношении атеросклеротического поражения сосудов и остеорезорбции. Вместе с тем нельзя исключить влияние возраста, который может оказаться определяющим фактором, связывающим атеросклероз и остеопению [158]*.

Продемонстрирована высокая эффективность и безопасность гибридной реваскуляризации и стратегии многососудистого стентирования с использованием стентов с лекарственным покрытием второй генерации в сравнении с операцией коронарного шунтирования у пациентов со стабильной ИБС при многососудистом поражении коронарного русла (рис. 27) [145]*.

Проведен анализ результатов всех операций повторного КШ, выполненных в клинике НИИ

КПССЗ, а также структура возникших госпитальных осложнений [102]*. Сроки между первичной и реоперацией варьировались от 4 месяцев до 18 лет (в ср. 94,3±62,6 месяца). Отмечено значимое ухудшение клинического и функционального состояния пациентов перед повторной реваскуляри-зацией миокарда в сравнении с их исходным статусом. Кумулятивная проходимость маммарных кондуитов к 63 месяцам после первичного КШ составила 72,2 %, венозных - 56,7 %, шунтов из лучевой артерии - 53,6 %. Но к 126 месяцам кривые проходимости маммарных и венозных трансплантатов уже существенно не различались - 23,2 и 27,9 % соответственно, р=0,548 (рис. 28).

В 42 (87,5 %) случаях реКШ проводили в условиях искусственного кровообращения, в 6 (12,5 %) -на «работающем сердце». Выявлен ряд технических особенностей исполнения повторных операций на коронарных артериях, после которых у 44 (91,7 %) пациентов прослежены результаты в течение 5-96 месяцев (в ср. 33,1±22,7). Кумулятивная выживаемость больных в сроки до 5 лет после реКШ составила 93,3 %, до 8 лет - 46,7 % (рис. 29).

По нашим данным, необходимость повторного шунтирования составила 1,1 % от числа всех операций КШ. При повторной реваскуляризации миокарда не отмечено летальных исходов и отсутствовали достоверные различия по частоте госпитальных осложнений в сравнении с первичным КШ. Качественные отличия структуры осложнений можно объяснить техническими проблемами исполнения повторного хирургического вмешательства и более выраженной коморбидностью пациентов, подвершихся реКШ. Несмотря на это, результаты повторного КШ свидетельствуют об относительной безопасности данной операции.

14 12 10 8 6 4 2 0

MACE 1 год

p >0,05

11,9 12,4

I ЧКВ I Гибрид

ИМ

Инсульт Повторная Смерть

реваскуляризация

MACE

Pua 27. Результаты лечения пациентов с многососудистым поражением при стабильной ИБС в зависимости от эндоваскулярного и гибридного подходов (12 месяцев наблюдения)

100

90

80

о"" 70

л" h 60

о

i ^ 50

Я

8 40

п

г

30

20

10

0

Разработан алгоритм выбора анестетика с позиции кардио- и церебро-протекции у пациентов высокого риска при КШ в условиях ИК [98, 257]*.

Обоснован и разработан алгоритм цельориентированной гемо-статической терапии у кардиохирур-гических пациентов, позволяющий сохранить полноценную антиагрегантную терапию в периоперационном периоде [52, 118, 163, 178]*.

С целью оценки безопасности выполнения КШ на фоне продолжающейся аспиринотерапии проведен анализ данных 333 пациентов (110 - в группе аспиринотерапии, 223 - в группе «стандартной» терапии). Отмечена сопоставимость интраоперационной кровопоте-ри в группах сравнения. В то же время объем отделяемого по дренажам в течение первых шести и 12 часов после операции был значимо выше в группе аспиринотерапии (средняя разница - 35,3 мл (95 % ДИ от 6,7 до 63,9 мл) и 66,2 мл (95 % ДИ от 19,7 до 112,7 мл) соответственно). Тем не менее суммарная кро-вопотеря за 24 часа послеоперационного периода значимо не различалась в целевых группах (средняя разница - 63,9 мл, 95 % ДИ от -0,7 до 128,5 мл). Частота проведения гемотрансфузий была значимо более высокой в группе аспиринотерапии, что отразилось и в частоте проведения трансфузий эритроцитарной массы и тромбоцитарного концентрата, в то же время трансфузии свежезамороженной плазмы проводились с сопоставимой частотой в группах сравнения. Частота проведения рестернотомии по поводу кровотечений была сопоставимой в группах сравнения (табл. 13).

Таблица 13

Объем интра- и послеоперационной кровопотери

—о— Венозные шунты (п = 74) —□— Маммарокоронарные шунты (п = 31)

уЧ "ч

V \ \ --о- - Шунты из лучевой артерии (п = 7)

\

\ \ \

27?8 % \

*——J1.0 %

1-° 7,7 %

21

42

63

189 210 231

84 105 126 147 168 Сроки наблюдения (месяцы)

Рис. 28. Актуарные кривые проходимости коронарных шунтов после первичной операции КШ в сроки до 18 лет (p=0,548)

100

90

80

л

'о 70

;

Ф п 60

S SE 50

ш 40

га х 30

20

Р

F 10

0

Показатель Группа аспиринотерапии, n=74 Группа «стандартной» терапии, n=74 Р

Интраоперационная кровопотеря, мл 495,2±66,8 490,5±68,6 0,62

Отделяемое по дренажам в течение 6 ч, мл 160,2±99,2 124,9±75,4 0,001

Отделяемое по дренажам в течение 12 ч, мл 242,4±159,1 176,2±125,2 <0,001

Отделяемое по дренажам в течение 24 ч, мл 314,7±250,8 250,8±127,4 0,13

93,3.%

46,7°

Выживаемость пациентов после реКШ (п = 44)

6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96 Сроки наблюдения (месяцы)

Рис. 29. Кумулятивная выживаемость после повторной операции КШ в сроки до 8 лет

Таким образом, наши результаты свидетельствуют в пользу сопоставимой безопасности проведения операций КШ на фоне продолжающейся аспиринотерапии и отмены аспирина не менее чем за пять суток до операции [33, 34]*.

Обоснован и разработан алгоритм выбора метода седации у кардиологических и кардиохи-рургических пациентов с позиции фармакоэконо-мическойи клинической эффективности [62, 165]*.

Получены первые данные по эффективности тотальной терапевтической гипотермии при критических состояниях [256]*.

Получены первые данные по гемодинамиче-ской безопасности и клинической эффективности различных вариантов интермиттирующей заместительной почечной терапии (гиперосмолярный диализирующий раствор и применение диализных мембран на основе полиметилметакрилата).

Получены первые данные и продолжается исследование по фармакологической кардиопротек-ции в эксперименте на модели изолированного сердца [288]*.

Тема «ИЗУЧЕНИЕ МЕДИКО-СОЦИАЛЬНЫХ, ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИХ, КЛИНИКО-ОРГАНИЗАЦИОННЫХ ОСОБЕННОСТЕЙ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ В ПОПУЛЯЦИЯХ СИБИРИ И РАЗРАБОТКА ИННОВАЦИОННЫХ ТЕХНОЛОГИЙ УПРАВЛЕНИЯ МЕДИЦИНСКОЙ ПОМОЩЬЮ» Шифр 06; № госрегистрации 01201281886 от 18.12.2012

Результаты многоцентрового исследования «ЭССЕ-РФ» в Кемеровской области. Получены региональные репрезентативные данные по распространенности ряда нозологических форм сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и факторов сердечно-сосудистого риска (рис. 30). Сравнительный анализ с аналогичными российскими данными позволил выявить региональные особенности сердечно-сосудистой патологии, предположительно связанные с климатогеографиче-скими условиями проживания и экологическим воздействием [183, 213, 214]*.

Наибольшие различия региональной общероссийской распространенности основных факторов сердечно-сосудистого риска фиксируются в молодом возрасте, преимущественно в 25-34 года, что требует пристального внимания с точки зрения практических усилий по профилактике ССЗ. Сни-

жение данных различий с возрастом, по-видимому, свидетельствует о том, что влияние региональных социально-экономических, климатогеографиче-ских и экологических особенностей с возрастом нивелируется, а большее значение в формировании состояния здоровья приобретает процесс естественного старения организма.

Ряд статей по исследованию ЭССЕ-РФ опубликованы совместно с ГНИЦ «Профилактическая медицина» (Москва) [42, 87]* и посвящены распространенности, осведомленности, лечению и контролю АГ у лиц 25-64 лет, а также гиперури-кемии и ее коррелятам в российской популяции.

В 2014 г. проведен проспективный этап многоцентрового исследования «ЭССЕ-РФ», посвященный распространенности семейной гиперхолесте-ринемии, в ходе которого обследовано 160 человек (интервьюирование, антропометрические, лабо-

Рис. 30. Региональные риски основных факторов сердечно-сосудистого риска (ЭССЕ-РФ)

*

раторные и инструментальные исследования). Продолжено исследование демографических эффектов реализации региональных и федеральных программ по снижению смертности от болезней системы кровообращения (БСК) в Кузбассе, проведен анализ динамики смертности в трудоспособном возрасте и сравнении с другими территориям РФ. Полученные региональные особенности характеризуются тенденцией к улучшению показателей смертности от БСК, более высокими темпами снижения (положительная динамика) смертности от ИБС и более низкими темпами снижения (негативная динамика) смертности от цереброва-скулярных болезней по сравнению с РФ. Опубликованы результаты оценки вероятности смерти путем расчета отношения шансов и построения их трендов на региональном уровне по сравнению с общероссийскими данными [40, 176, 247]*.

В рамках гранта РГНФ №12-06-00107 «Разработка и внедрение системы первичной и вторичной профилактики артериальной гипертензии у работников угольных предприятий» продолжилось изучение профессиональных аспектов развития артериальной гипертензии. В сопоставле-

нии с организованными популяциями работников промышленных предприятий установлен вклад профессионального фактора в формирование ССЗ и распространенность их факторов риска [127, 128, 129, 130, 221]*.

Изучение роли профессионального фактора в развитии и распространенности АГ. Разработана и апробирована методика идентификации профессионального отбора у работающего населения. Получены доказательства влияния профессионального отбора на модификацию профессиональных рисков АГ в ряде профессиональных групп вплоть до инверсии [13, 14]*. Определяющее значение в модификации имеют эффекты здорового найма, изменяющего профессиональные риски в среднем на 38 %, и здорового рабочего, продолжающего трудовую деятельность, при котором риски изменяются в среднем на 11 %. Разработана модель идентификации и устранения влияния профессионального отбора (эффекта здорового найма и эффекта здорового рабочего, продолжающего трудовую деятельность) на распространенность артериальной гипертензии (рис. 31) [260]*.

Оценка модифицирующего влияния непрофессиональных ФССР

Выявление основных ФССР, модифицирующих профессиональный риск АГ

9 40

И 20

^

Я

о

£10

Процент АГ по всем профессиям 35,4 %

40

23 23

41

0 I Г— I т^—т^— I I т^—т^—т

2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14

■ Исходная частота АГ □ Скорректированная частота АГ

Традиционные (непрофессиональные) факторы риска

Профессиональный отбор (Эффект здорового рабочего)

3

5

33

Рис. 31. Формирование модели идентификации и устранения профессионального отбора

*

Эпидемиология коренного населения Горной Шорни

В 2014 г. проведены экспедиционные клинико-эпидемиологические обследования 340 человек из коренного и некоренного населения Горной Шории (основное обследование, клинико-гене-алогическое анкетирование, инструментальное, генетическое и лабораторное исследование) с целью изучения распространенности факторов сердечно-сосудистого риска, АГ и ИБС у шорцев. Анализ полиморфизма генов-кандидатов АГ выявил национально обусловленные особенности полиморфизма генов-кандидатов у шорцев. В 22 % случаев определен аллель DD гена ADRA2B, ассоциированный с избыточной массой тела и ги-пертриглицеридемией; в 47 % - генотип АА гена ADRB1, ассоциированный с АГ, повышением индекса атерогенности и ИБС. Установлена низкая распространенность среди шорцев аллеля 4а/4а гена eNOS.

Оптимизация системы управления НИИ КПССЗ

Проведен анализ результативности системы менеджмента качества (СМК) в НИИ КПССЗ, изучен уровень удовлетворенности пациентов [37, 251]*. Обоснована необходимость внедрения СМК в партнерском учреждении (МБУЗ «Кемеровский кардиологический диспансер») с целью повышения управляемости организации в различных ситуациях, в том числе в условиях изменяющихся внешних факторов (законодательной базы, экономической, политической, демографической ситуации в регионе, стране и мире) [95]*. Выполнен обзор литературы по управленческой технологии «бережливое производство» (lean production), при использовании которой учреждения здравоохранения получают экономию по всем статьям расходов, повышая при этом доступность и качество медицинской помощи [41]*.

В 2014 г. получило свое развитие исследование по изучению факторов, влияющих на результативность труда работников НИИ КПССЗ. Выделены следующие группы: условия и содержание труда, морально-психологический климат, социальная политика учреждения, квалификация и карьера, мотивация труда сотрудников, организация труда, организационная культура, стиль руководства, лояльность к организации, жизненные и профессиональные ценности сотрудников. Например, условиями труда удовлетворены 70 % работников, не устраивают условия труда - 19 % сотрудников,

преимущественно из числа младшего медицин-

*

ского персонала и прочих служб (табл. 14). По результатам сформированы приоритеты социальной политики [119]*.

Таблица 14

Структура удовлетворенности условиями труда работников НИИ КПССЗ (% от числа опрошенных)

Показатель Научные сотрудники Врачи Средний мед. персонал Младший мед. персонал Прочие службы Руководители

Удовлетворены условиями труда 88 75 77 69 63 82

Не удовлетворены условиями труда 12 25 22 27 37 18

Затрудняются ответить - - 1 4 - -

Всего 100 100 100 100 100 100

Проводилась работа по совершенствованию и развитию в г. Кемерово инновационных подходов в оказании помощи при БСК на основе многоуровневой интеграции учреждений науки, образования и практического здравоохранения (НИИ КПССЗ - КемГМА - МБУЗ «ККД») [94, 122, 153, 258]*. В рамках этого научного направления доказана эффективность инновационного проекта диспансеризации больных с периферическим атеросклерозом (ПА) с активным участием врачей-кардиологов [50]*.

В результате применения междисциплинарного подхода оказания медицинской помощи новорожденным с врожденными пороками сердца предложена прогностическая модель принятия управленческих решений (рис. 32), на основе клинико-инструментальных исследований сформулированы важные выводы [104, 110]*. Например, если к двум годам ребенка не происходит закрытия овального окна (ООО), то во взрослой жизни возникают риски при кардиохирургиче-ских вмешательствах. Это предполагает целесообразность динамического наблюдения у детского кардиолога и определения показаний эндова-скулярного закрытия ООО. Функционирующее овальное окно у детей раннего возраста (до 2 лет) необходимо расценивать как пограничное состояние, не требующее диспансерного наблюдения у кардиолога [103]*.

Проведена оценка роли клинико-организацион-ных и медико-социальных факторов, влияющих на уровень госпитальной и отдаленной летальности при ОКС (повторный ИМ, кардиогенный шок, наличие инвалидности, возраст, пол, тактика лечения) [121, 123]*.

Математический прогноз летального исхода госпитализации

Индекс Сатурация Индекс Ударный Минутный

массы массы объем объем

миокарда миокарда

(г/м) (г/м2)

С

Ударный объем по эхоКГ ниже 5,3 мл

:

(ММ ниже 7,1 г) ( ММ 7,2-13,6 г) (ММ выше 13,7) ( Другой исход )

( ЭрОг ниже 79 % ) ( Другой исход ) (Летальный исход)

(Летальный исход j ( ЧСС ниже 119 уд/мин. ]

[I

»] с

Летальный исход [ МОК ниже 720,6 мл/мин.

( Другой исход | (Летальный исход ]

Диагностическая эффективность - 93,3 % Диагностическая чувствительность — 57,1 % Диагностическая специфичность - 100,0 %

Рис. 32. Модель прогноза летального исхода госпитализации детей с врожденными пороками сердца

Оценка экологических рисков БСК у населения промышленного региона

Проблема активно изучается в НИИ КПССЗ с 2010 г. В комплексном исследовании участвуют НИИ комплексных проблем гигиены и профессиональных заболеваний (Новокузнецк), Кемеровский филиал института вычислительной техники (КемНЦ СО РАН), филиал ФГБУ «Западно-сибирское управление гидрометеорологии и мониторинга окружающей среды» по Кемеровской области, Управление Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека по Кемеровской области. В 2014 г. исследованы особенности влияния неблагоприятных условий окружающей среды промышленного центра на показатели функцио-

нирования сердечно-сосудистой системы человека. Установлено, что наличие факторов сердечнососудистого риска и ИБС в анамнезе повышает чувствительность сердечно-сосудистой системы организма человека к загрязнению атмосферного воздуха высокоурбанизированного центра. В частности, доказано негативное влияние рельефа и климатических особенностей г. Кемерово на здоровье населения. Так, с увеличением концентрации вредных веществ в атмосферном воздухе повышается риск смертельного исхода от ИМ у лиц в возрасте старше 60 лет, в том числе: по взвешенным веществам относительный риск составляет 2,25 с 95 % доверительным интервалом (ДИ) от 1,05 до 4,81; по диоксиду азота - соответственно 2,11 с [И от 1,24 до 3,59 и саже - 1,89 с ДИ от 1,04 до 3,41 [213, 214]*.

Тема «ИНТЕРВЕНЦИОННЫЕ МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИЯ НАРУШЕНИЙ РИТМА И ПРОВОДИМОСТИ СЕРДЦА»

Шифр 07. Утверждена Постановлением № 1 Ученого совета НИИ КПССЗ от 15 февраля 2013 г.

Разработан оригинальный метод замены эндокардиальных электродов имплантируемых антиаритмических устройств после ортотопической трансплантации сердца, позволяющий существенно снизить риск развития местных инфекционных осложнений после удаления антиаритмического устройства и осложнений при последующей повторной имплантации [133]*. Впервые в НИИ КПССЗ выполне-

ны успешные катетерные аблации тахиаритмий пациентам в ближайшем послеоперационном периоде после ортотопической трансплантации сердца [136]*.

Накоплено более 60 случаев имплантаций антиаритмических устройств с функцией домашнего мониторинга и продемонстрировано, что данная технология может быть успешно использована для контроля за эффективностью терапии

ХСН, даже при отсутствии у устройств сенсора импеданса трудной клетки [132]*.

Впервые было установлено, что манифестирующая желудочковая преэкзитация у бессимптомных субъектов (так называемый «феномен» WPW) приводит к развитию систолической внутрижелу-дочковой диссинхронии (рис. 33) [140]*. Показано, что применение последовательной стратегии восстановления синусового ритма во время хирургической коррекции клапанного порока (методика радиочастотной фрагментации левого предсердия по схеме «Лабиринт»), в раннем послеоперационном и отдаленном периодах (катетерная радиочастотная абляция) позволило 72 % реципиентов биопротезов отказаться от пожизненной антико-агулянтной терапии [203]*.

Проанализированы на протяжении 16 месяцев послеоперационного периода результаты авторского метода лечения персистирующей фибрилляции предсердий - расширенной антральной изоляции легочных вен, и доказано его преимущество перед традиционными подходами [8]*, в том числе у пациентов после неэффективных радиочастотных вмешательств на открытом сердце [4]*.

Также проанализировано влияние радиочастотной аблации при пароксизмальной фибрилляции предсердий на механическую функцию левого предсердия и муфт легочных вен в ближайшем и отдаленном послеоперационном периоде [15]*. Получено два патента на изобретения, касающиеся оценки механической функции муфт легочных вен у человека in vivo [282, 283]*.

Хронометраж

R-R инт S11 не

Экскурсия

Экскурсий сред 3.7 нн

Экскурсия 80 4 .4 мм

Экскурсии макс. 17.2 „»

Экскурсии МИН мм

Порог экскурсии 17.2 мм I

Cpeii. 33.07 %R-Hmhi

Срел. 3. ? мм

. ¡ ¡

пГ/

Diii _от_tti5

Обший! Нормализованный!

Pua 33. По данным трехмерной эхокардиографии у субъекта с манифестирующей преэкзитацией имеется выраженная неоднородность хронометража и амплитуды экскурсии 10-го, 11-го (средние задний и заднебоковой), 15-го и 16-го (верхушечные задний и боковой) сегментов, что иллюстрируется в виде неоднородного окрашивания на обеих полярных картах и свидетельствует о диссинхронии

Показатели результативности научно-исследовательского процесса

Результативность научно-исследовательского процесса за 2012-2014 гг. характеризуется (табл. 15):

• увеличением общего количества публикаций на 123,5 %;

• повышением качества публикаций (увеличение числа опубликованных статей в российских журналах из перечня ВАК на 81,4 %);

• увеличением числа публикаций в журналах с ненулевым импакт-фактором на 78,3 %;

• увеличением количества публикаций в ведущих российских профильных журналах на 35 % («Кардиология», «Российский кардиологический журнал», «Сердце», «Кардиология и сердечнососудистая хирургия», «Бюллетень НЦССХ им. А. Н. Бакулева», «Креативная кардиология»);

• увеличением в 4 раза индекса Хирша учреждения в Web of Science;

• увеличение в 5 раз индекса Хирша учреждения в РИНЦ;

• повышением рейтинга учреждения: среди 35 учреждений РАН медицинского профиля НИИ КПССЗ занимает 20-е место, среди 674 научно-исследовательских учреждений ФАНО, включенных в РИНЦ, - 188-е.

Научно-организационные мероприятия

В 2014 г. на базе учреждения проведено 33 научно-организационных мероприятия, из них 12 научно-практических семинаров (2-е участием зарубежных специалистов; 5 мастер-классов (4 -с участием зарубежных специалистов); 5 област-

Таблица 15

ных дней специалистов; 2 интерактивных семинара; вебинар; 6 научно-практических конференций, в том числе Всероссийская научно-практическая конференция «Эпидемиология сердечно-сосудистых заболеваний в XXI веке: приоритетные направления в диагностике и профилактике. Актуальные проблемы организации здравоохранения»; научная сессия молодых ученых.

Основные темы журнала «Комплексные проблемы сердечно-сосудистых заболеваний»

№ 1/2014 - трансляционная медицина, повышение результативности научной деятельности и совершенствование медицинской помощи.

№ 2/2014 - итоги работы НИИ КПССЗ в 2013 г.

№ 3/2014 - материалы межрегиональной школы-семинара «Томография в контроле эффективности, выявлении осложнений и побочных эффектов хирургических и терапевтических вмешательств при сердечно-сосудистых заболеваниях» (7 февраля 2014 г.) и Всероссийской научно-практической конференции «Эпидемиология сердечно-сосудистых заболеваний в XXI веке: приоритетные направления в диагностике и профилактике. Актуальные проблемы организации здравоохранения» (18-19 сентября 2014 г.).

№ 4/2014 - обзоры, посвященные интенсивному лечению печеночной недостаточности, патофизиологии активных форм кислорода и роли в патологии органов кровообращения, профилактики инфекционных осложнений.

В 2014 г. индекс цитирования по РИНЦ журнала составил 0,286.

Показатели результативности научно-исследовательского процесса

Показатель 2012 г. 2013 г. 2014 г.

Цитируемость работников научной организации в РИНЦ за 2014 г. по опубликованным статьям за последние 5 лет 92 196 178

Число публикаций научной организации в РИНЦ 89 145 199

Индекс Хирша НИИ в РИНЦ 2 6 10

Число публикаций работников научной организации в Web of Science 17 39 50

Общее число ссылок на публикации работников научной организации в Web of Science за 2014 г. по опубликованным статьям за последние 5 лет 3 14 36

Индекс Хирша НИИ в Web of Science 1 2 4

Число публикаций в зарубежных журналах 28 41 30

Число публикаций в российских журналах из перечня ВАК 86 128 156

Число публикаций в журналах с ИФ>0 83 130 148

Средний ИФ журналов 0,30 0,33 0,40

Всего публикаций 105 168 231

ИННОВАЦИОННАЯ ДЕЯТЕЛЬНОСТЬ

За отчетный период получено 12 патентов на изобретения, 2 патента - на полезные модели. В целом с 2009 г. отмечается положительный прирост по патентованию объектов интеллектуальной собственности (рис. 34).

В 2014 г. оформлены две международные заявки по системе PCT (Patent Coopération Treaty -международный договор, который устанавливает и обеспечивает систему подачи патентных заявок и позволяет получать патенты на основе одной па-тентой заявки):

1. Способ изготовления биодеградируемых противоспаечных мембран для кардиохирургии.

2. Способ изготовления биодеградируемых сосудистых графтов малого диаметра.

Подана одна заявка на территории США (App. numb. US 14/480,329 «Tissue-Engineered Vascular Graft and Its Fabrication Approach»).

В 2014 г. проведено два патентных исследования по темам:

• «Использование биосовместимых биодеградируемых материалов для регенеративной медицины и способов изготовления сосудистых им-плантов малого диаметра».

• «Инструментальные методики изучения взаимодействия металлических имплантатов с клетками, тканями и жидкостями организма».

В 2014 г отмечена положительная динамика получения грантового финансирования НИР (рис. 35).

Развитие перспективных научных проектов позволило в 2014 г. привлечь к выполнению НИР зарубежных партнеров, таких как профессора Сейфалиан A. (UCL, Великобритания) (h-индекс: 55), Дегим Т. (Gazi University, Турция) (h-индекс: 15), Сортино С. (University of Catania, Италия) (h-индекс: 29), Куайя Ф. (University of Naples, Италия) (h-индекс: 26).

В НИИ КПССЗ функционирует пять малых инновационных предприятий (МИЛ), два из которых («БиоТехнология» и «Монграфт») являются резидентами «Сколково» и Кузбасского технопарка.

■ Изобретения Н Полезные модели Рис. 34. Изобретательская и патентная активность сотрудников НИИ КПССЗ

Рис. 35. Динамика грантового финансирования НИР в НИИ КПССЗ (2009-2014 гг.)

КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

В 2014 г. НИИ КПССЗ включен Росздравнад-зором в перечень учреждений, имеющих право проводить клинические испытания медицинских изделий.

В настоящее время в НИИ КПССЗ выполняется более 60 протоколов клинических иссле-

Кардиология - 37 (57 %) Пульмонология - 13 (20 %) Эндокринология - 13 (20 %) Неврология - 1 (1,5 %) Ревматология - 1 (1,5 %)

довании лекарственных препаратов и медицинских изделий (рис. 36). За отчетный период на базе клиники НИИ КПССЗ успешно проведено первое клиническое испытание медицинского изделия - переносного аппарата искусственной вентиляции легких.

IV фаза-4 (6%) III фаза-55 (91 %) II фаза-2(3%)

I Общее число КИ I Открытые протоколы I Завершенные протоколы I Медицинские изделия

Рис. 36. Динамика работы в рамках протоколов клинических исследовании

ОБРАЗОВАТЕЛЬНАЯ ДЕЯТЕЛЬНОСТЬ

Образовательная деятельность НИИ осуществляется на основании бессрочной лицензии от 31.10.2014 г. (№ 1119, серия 90Л01, номер бланка 0008096), выданной Федеральной службой по надзору в сфере образования и науки, по следующим специальностям:

1. Ординатура:

• анестезиология-реаниматология;

• кардиология;

• организация здравоохранения и общественное здоровье;

• сердечно-сосудистая хирургия.

2. Аспирантура:

• кардиология;

• анестезиология-реаниматология;

• сердечно-сосудистая хирургия.

За счет бюджетных ассигнований в 2014 г. предоставлено и зачислено шесть аспирантов. В целом в НИИ КПССЗ проходит обучение 21 аспирант и 16 клинических ординаторов (рис. 37).

По программам дополнительного профессионального образования обучение слушателей осуществляется по специальностям: «кардиология», «рентгенология», «организация здравоохранения и общественное здоровье», «анестезиология и реаниматология», «клиническая лабораторная диагностика», «рентгенэндоваскулярные диагностика и лечение».

Ординаторы

'Бюджет

I Контракт

2012 2013 2014

Аспиранты

Очные (бюджет)

Заочные (бюджет)

2012 2013 2014

Рис. 37. Динамика количества обучающихся