CC BY
202
ОБЗОРЫ
© Е. ю. гуркина 1, Н. В. Петрова 1, т. В. Новикова1, В. В. юрьев1, В. В. дорофейков2, и. е. Зазерская1
1 ФГБУ «Федеральный медицинский исследовательский центр им В. А. Алмазова>>. Институт перинатологии и педиатрии, Санкт-Петербург;
2 ФГБУ НИИАГ им. Д. О. Отта СЗО РАМН, санкт-Петербург
насыщенность организма беременной витамином d и течение перинатального периода
УДК: 618.2:615.356
■ В обзоре представлены критерии недостаточности витамина D, принятые в разных странах мира
и подходы к назначению препаратов витамина D во время беременности. Проанализированы данные наиболее значимых исследований последних лет, посвященных данной проблеме.
■ Ключевые слова: беременность; невынашивание беременности; витамин Д-дозы; минеральный обмен; остеопения; 25(ОН)Б; 1,25(ОН)2Б; антенатальный и постнатальный рост плода.
В современном научном сообществе не ослабевает внимание к исследованиям, касающимся влияния витамина Б на организм беременной женщины и плод. В настоящее время изучается роль витамин Б, начиная с I триместра беременности в процессе имплантации и формирования плаценты, что определяет дальнейшее течение беременности. Вследствие того, что матка содержит рецепторы к витамину Б, дефицит витамина Б приводит к нарушению сокращения и слабости родовой деятельности. Витамин Б, как полагают, важен в развитии и формировании плаценты. Плацента производит и реагирует на метаболиты витамина Б, где витамин Б действует как модулятор имплантации, стимулирует продукцию цитокинов и иммунный ответ на инфекцию. С дефицитом витамина Б связывают ряд осложнений беременности: прерывание беременности в I и II триместрах, развитие плацентарной недостаточности, преэклампсии, нарушений сократительной активности матки, увеличение частоты проведения кесарева сечения. В то же время дефицит витамина Б во время беременности приводит к нарушению кальциево-фосфорного обмена, остеопении в послеродовом периоде и увеличинию риска переломов [1, 23, 50]. По существующим данным, недостаточное получение ребенком витамина Б в антенатальном периоде и на первом году жизни может приводить к замедлению внутриутробного и постна-тального роста ребенка, нарушению течения периода адаптации новорожденного, метаболическим сдвигам в организме, нарушению формирования и минерализации костей [1, 2, 3, 23, 31, 50]. Однако результаты исследований в этой области часто не однозначны и иногда противоречивы. Целью данного обзора явилось обобщение и анализ современных исследований о влиянии недостаточности витамина Б на организм беременной и ребенка и оценка результатов применения различных доз витамина Б.
Несмотря на многочисленность исследований в данной области до сих пор остается дискутабельным вопрос о дозировках и схемах назначения витамина Б во время беременности. До недавнего времени не существовало единых нормативов для выявления дефицита или избытка витамина Б. Это отчасти можно связать с тем фактом, что недостаток или дефицит витамина Б в современной популяции встречается очень часто, и вычисление среднестатистического значения содержа-
ния витамина D в плазме крови большой группы населения с определением стандартных отклонений (±2SD) не является информативным и не отражает его содержание в норме [28]. Поэтому специалисты в основном ориентируются на клинические симптомы, такие как потливость, мышечная слабость, гипокальциемические судороги, замедление роста, возбудимость, проявления рахита у детей раннего возраста или остеопороза у взрослых, а также на уровни лабораторных показателей косвенно связанных с эффектами витамина D (кальция (Ca) и фосфора (P), щелочной фосфатазы (ЩФ)).
В последние годы эти нормативы были получены путем анализа уровня метаболитов витамина D (1,25(OH)2D и 25(OH)D) и их соотношения с биомаркерами кальциевого обмена, поскольку это основная и наиболее изученная мишень воздействия витамина D. Проанализировав данные целого ряда исследований, B. Hollis вывел критерии адекватного потребления витамина D на основании концентраций его метаболитов. В качестве нижней границы нормы признан уровень метаболита 25(OH)D 80 нмоль/л (32 нг/л), уровень ниже 50 нмоль/л (20 нг/л) соответствует дефициту, при котором снижение концентрации кальция стимулирует синтез паратгормона и, как следствие, приводит к деминерализации костной ткани. Содержание в крови 25(OH)D в пределах от 50 до 80 нмоль/л отражает «недостаточность» витамина D [50]. В последующем эти цифры были положены в основу рекомендаций Institute of Medicine (2011 г., США) для выявления дефицита витамина D и его коррекции [51]. Токсические эффекты витамина D, по данным специалистов из США, могут развиваться при превышении концентрации 25(OH)D в крови 250 нмоль/л (100 нг/л) [29, 51, 19] или 375 нмоль/л (150 нг/л) [52]. Похожие данные дают канадские специалисты. За дефицит витамина D ученые принимают содержании 25(OH)D в крови менее 25 нмоль/л (менее 10 нг/л), недостаточность в пределах 25-75 нмоль/л (10-30 нг/л), оптимальная концентрация составляет 75-225 нмоль/л (30-90 нг/л), потенциальный фармакологический риск побочных эффектов отмечается при концентрации более 225 нмоль/л (более 90 нг/л), потенциально токсической концентрацией считается превышение уровня витамина D в крови 500 нмоль/л (200 нг/л) [49]. Аналогичные критерии приводят ученые из Великобритании: к дефициту они относят содержание витамина D в крови ниже 25 нмоль/л, к недостаточности показатели от 25 до 50 нмоль/л, значения 50-70 нмоль/л являются пограничными, а оптимальная концентрация составляет выше 70 нмоль/л [36].
В течение последних лет ряд ученых провели работы, в которых пытались оценить при каких концентрациях 25(ОН^ в крови его положительные эффекты будут реализовываться наилучшим образом [8, 16, 29]. Неапеу в 2008 г. в обзоре, посвященном критериям эффективности употребления витамина D, суммировал имеющиеся данные, сделав вывод, что оптимальный уровень абсорбции кальция отмечается при концентрации 25(0Н^ выше 80 нмоль/л, а положительное влияние на костную, мышечную, иммунную систему, развитие сахарного диабета и онкологических заболеваний при показателях выше 120 нмоль/л [26]. Мы предлагаем использовать следующую терминологию, используемую в Советском Союзе и России применительно к другим витаминам в течение десятилетий. Авитаминоз витамина D — это состояние при концентрации 25(ОН) D в крови ниже 10 нг/мл. Диапазон сывороточных концентраций 25(0Н^ от 10 до 20 нг/мл соответствует понятию гиповитаминоз. При концентрации 20-30 нг/мл можно говорить о пониженном содержании витамина в организме. Нормальное содержание 25(0Н^ — от 30 нг/мл до 100 нг/мл (более 100 — возможен токсический эффект). При назначении препаратов витамина D лабораторный контроль рекомендуется проводить через 2-3 месяца после начала лечения.
Хотя активной формой витамина D в организме является 1,25(0Н)^0, известно, что наиболее чувствительным, точным и часто используемым маркером поступления витамина D является 25(ОН) D. Это связано с тем, что 1,25(ОН)2Б является короткоживущим метаболитом витамина D, период его полураспада составляет всего 4-6 часов [28], а уровень может сохраняться неизменным или даже несколько повыситься при развитии дефицитных состояний за счет индукции синтеза почками под влиянием парат-гормона [27, 28, 32, 50]. Кроме того, концентрация 1,25(0Н)^0 ниже в тысячи раз чем 25(ОН) D [28]. При адекватном поступлении витамина D и росте концентрации 25(0Н^, кривая прироста 1,25(0Н)^ имеет бифазную форму: по достижении концентрации 25(0Н^ в 100 нмоль/л выходит на плато [30]. Существуют трудности лабораторной диагностики при определении содержания 25(ОН^. Референсным методом определения витаминов, в том числе и витамина D, служит высокоэффективная жидкостная хроматография с последующей масс-спектрометрией (ВЭЖХ-МС). Метод требует высокой квалификации персонала, наличия дорогостоящей аппаратуры и особо чистых реактивов, достаточно трудоемок. Поэтому в большинстве клинико-диагностических лабораторий используют
методы с применением иммунохимического принципа. Чаще концентрацию 25(OH)D в сыворотке крови определяют методами конкурентного белкового связывания с использованием антител. Концентрация 25 (OH) витамина D у большинства людей, по данным разных лабораторий, варьирует от 5 до 80 нг/мл. У людей, подвергающихся интенсивному солнечному облучению, концентрация 25(OH)D может достигать 150 нг/мл без какого-либо отрицательного влияния на обмен кальция. Те методы, в которых перед оценкой связывания проводят хроматогра-фическое разделение определяемых соединений, часто дают более низкие показатели нормы. Это вероятно объясняется тем, что белок связывает и другие метаболиты витамина D. Проблемы стандартизации лабораторных тестов по определению витамина D (OH) до конца не решены. Использование моноклональных антител против одновременно (ОН)-производных витамина D2 и D3 ведущими производителями лабораторного оборудования («Abbott», «Siemens», «Roche»), а также использование автоматизированных иммунохимических методик способствует улучшению качества и сопоставимости результатов анализов в последние годы.
Существуют группы риска по развитию дефицита витамина D. К ним относятся люди с темным цветом кожи, высокой массой тела (ИМТ более 30), люди пожилого возраста, лица, проживающие вдали от экватора (выше 40о северной или ниже 40о южной широты) или много времени проводящие в помещении. В качестве дополнительных причин дефицита витамина D фигурируют и диетические предпочтения современных людей, и национальные особенности, а также современные требования к форме одежды, и широкое применение солнцезащитных средств, которые при правильном использовании снижают риск рака кожи, но уменьшают «фотосинтез» витамина D в нижних слоях эпидермиса [29, 32, 34, 40, 49, 50].
Беременность также является фактором риска развития дефицита витамина D. Подтверждением этому могут служить результаты ряда научных исследований по выявлению дефицита витамина D у разных групп населения, проведенных с учетом новых научных данных. В том числе исследования были проведены и у беременных женщин разных этнических групп в разных странах, также была определена корреляция между дефицитом витамина D у матери и развитием последствий у потомства [8, 9, 11, 13, 15, 22, 26, 33, 35, 37, 39, 46, 49, 53]. В большинстве случаев у беременных женщин выявляются сниженные концентрации 25(OH)D, свидетельствующие о недостаточности
или дефиците витамина D. При этом в некоторых случаях низкий уровень 25(OH)D у беременных выявлялся даже несмотря на дополнительный пе-роральный прием витамина D [12, 45].
Известна связь между уровнем метаболитов витамина D и паратгормона. Так, Davis O. K. и Seely E. W. [14, 42] в своих работах отметили общую тенденцию к снижению концентрации пара-тиреоидного гормона у беременных, а Delvin E. E. и Speker B. пишут о том, что 1,25(OH)2D может повышаться за счет синтеза плацентой [13,17,43].
Исследования, результаты которых свидетельствуют в пользу положительного влияния дополнительного назначения витамина D на кальций-фосфорный обмен у беременных женщин и их потомства, проводились еще с начала 80-х гг. XX века. (табл. 1). Так, Cockburn F. и соавт. исследовали 506 беременных женщин, получавших 400 МЕ витамина D с 12-й недели и 633 женщины из группы контроля и показали, что у детей от матерей получавших витамин D на 6-е сутки жизни выше уровни кальция и 25(OH) D, ниже уровень фосфора и частота гипокальциемии, чем в группе детей от матерей не получавших витамин D [12]. Delvin E. E. et al. также отметили, что снижение уровня кальция и 25(OH)D к 4-м суткам жизни отмеченное у детей от женщин получавших 1000 МЕ с 6-го месяца беременности, было менее значимым и продолжительным по сравнению с контрольной группой, при этом уровень 1,25(OH)2D оставался стабильным, хотя судя по повышенным уровням паратгормона и в данном случае уровень потребления витамина D мог быть недостаточным [14].
Содержание витамина 25(OH)D в сыворотке крови меняется в зависимости от сезона года и от потребления витамина D, в том числе в составе витаминных добавок. Однако концентрация 1,25(OH)2D в сыворотке, по-видимому, не зависит ни от сезона, ни от приема витамина D с пищей, ни от воздействия солнечного света. Пока поступление витамина D и концентрация 25(OH) D в крови достаточны, метаболические реакции на уровне почечной альфа-гидроксилазы обеспечивают строгую регуляцию уровня 1,25(OH)2D в крови. Содержание 1,25(OH)2D в сыворотке крови колеблется от 25 до 75 пг/мл, а период полужизни метаболита в сыворотке — от 3 до 6 часов. Именно поэтому для диагностики гиповитаминоза D целесообразно проводить исследование 25(OH)D.
В разных странах существуют свои национальные рекомендации, касающиеся назначения витамина D с целью профилактики его дефицита. Такие рекомендации разработаны и для беременных женщин [20].
Таблица 1
Сопоставление исследований влияния витамина D на кальций-фосфорный обмен у беременных женщин и их детей, проведенных в мире за последние 30 лет (сводные данные)
Год,автор Дозировки Тип исследования Популяция Исследуемые показатели Результаты
1980, Cockbum F. [12] 400 ME ежедневно с 12 нед. Квазирандомизированное Беременные и их новорожденные дети: 1-я группа — 400 МЕ в день, 2-я — плацебо Са, Р, 25(0Н) Б на 24, 34 нед., в пуповинной крови, на 6 день жизни у новорожденных В группе женщин, принимавших витамин Д: Выше уровень 25(0Н)Б в крови беременных на 24-й и 34-й неделях беременности; в пуповинной крови; у новорожденного на 6-е сутки. Выше уровень Са в пуповинной крови и у новорожденного на 6-е сутки
1980, Brooke O. G. [10] 1000 ME в III триместре Рандомизированное, двойное слепое Беременные и их новорожденные дети: 1-я группа — 1000 МЕ в день, 2-я — плацебо Са, Р, 25(0Н) Б, ЩФ (костная фракция) на 28-32 нед., перед родами, в пуповинной крови, на 3 и 6 день жизни у новорожденных В группе женщин, принимавших витамин Д: Уровень 25(0Н)Б значимо выше в группе в крови беременных перед родами; в пуповинной крови. Повышение Са и Р у беременных перед родами более значимое. У новорожденных выше уровень Са и меньше частота гипокальциемии (ниже 2,0 ммоль/л) на 3-е и 6-е сутки В контрольной группе Уровень ЩФ существенно ниже у беременных перед родами и в пуповинной крови. У 5 детей клинические признаки гипокальциемии.
1986, Delvin E. E., Франция [17] 1000 ME ежедневно с 6 мес. Рандомизированное Беременные и их новорожденные дети: 1-я группа — 1000 МЕ в день с 6 месяца беременности 2-я — контроль Уровень Са, Р, паратгормона, 25(0Н) Б, 1,25(0Н) 2Б в крови женщин после родов, пуповинной крови, у новорожденных В группе женщин, принимавших 1000МЕ витамина Д: У женщин перед родами: выше сывороточный 25(0Н)Б,1,25(0Н)2Б, Са, Р; в пуповинной крови 25(0Н)Б выше, 1,25(0Н)2Б несколько ниже, Са, Р, паратгормон без значимых различий; у новорожденных в первые 4 дня жизни менее значительное снижение уровня 25(0Н)Б, нарастание 1,25(0Н)2Б, сходное по значению но менее продолжительное снижение уровня Са. Уровень паратгормона существенно не различался в обеих группах, отмечены его сниженные уровни у новорожденных
2002, Datta S., Южный Уэльс, этнические меньшинства (Азия, Африка, Карибский регион) [39] 800 МЕ ежедневно всем беременным с уровнем 25(OH) D менее 8 нг/мл (20 нмоль/л)- дефицит, увеличение дозы до 1600 МЕ у женщин с сохраняющимся к 36 нед. дефицитом 1 группа беременных Беременные из Южной Азии Уровень 25(0Н) Б, паратгормон при обращении, контроль на 36-й неделе и после родов Дефицит 25(ОН)Б у 50 % беременных при обращении, из них у 65 %% уровень паратгормона в пределах нормы, после родов уровень паратгормона статистически значимо не изменился
Французские специалисты из Comitee for nutrition рекомендуют беременным из северных стран ежедневный прием 400 МЕ в течение всей беременности с повышением суточной дозы до 1000ME в III триместре. Альтернативой этой схеме является однократный прием 100 000 или 200 000 МЕ на 7-м мес. беременности [48].
Canadian Pediatry Society ссылается на рекомендации предложенные Health Canada, согласно которым, ежедневная доза витамина D для беременных женщин составляет 200 МЕ, но в то же время говорит о накоплении опыта о необходимости применения гораздо более высоких доз. В качестве максимальной безопасной ежедневной дозы при длительном приеме установлена доза в 2000 МЕ [49].
Institute of Medicine (США, 2010 г.) рекомендовал принять в качестве ежедневной потребности беременных и кормящих женщин в витамине D дозу в 400 МЕ, для покрытия которой необходим ежедневный прием 600 МЕ в течение всей беременности и периода лактации. Однако авторы не отрицают возможности использования гораздо более высоких доз (до 4000 МЕ ежедневно) [19, 30].
Рекомендации The Endocrine Society (США, 2011 г.), составленные на основании данных Целевой группы по витамину D из США и Канады, содержат данные по минимальной потребности для беременных и кормящих женщин, которая составляет 600 МЕ в день, но при этом отмечают тот факт, что в некоторых случаях для поддержания 25 (OH) D на достаточном уровне (т. е. выше 30 нг/мл) может потребоваться повышение ежедневной дозы до 1500-2000 МЕ. В этих же рекомендациях установлены верхние границы ежедневного потребления витамина D, назначение которых не требует дополнительного наблюдения врача, на уровне 4000 МЕ в сутки для всех взрослых [8, 21].
По данным Food and Nutrition Board Национальной академии наук США (1997 г.), в качестве максимальной суточной дозы витамина D при длительном приеме не вызывающей побочных эффектов (no observed adverse effect level, NOAEL) и дозы характеризующейся минимальным риском побочных эффектов (lowest, LOAEL) приводят значения 50 мкг (2000ME) и 95 мкг (3800 МЕ) [20]. Однако в последнее время появилось большое количество исследований, с длительным применением витамина D у здоровых мужчин и женщин в дозах, значительно превышающих эти значения [24-26, 47].
В рандомизированном исследовании Vieth R. и соавт. в 2002 г. оценивали безопасность длительного (2-5 месяцев) применения витамина D в более высокой дозировке. Здоровые мужчины и женщины были поделены на группы, получав-
шие в течение 2-5 месяцев: 1-я группа — 25 мг, 2-я группа — 100 мг витамина Б. В качестве группы контроля были выбраны здоровые субъекты не принимавшие витамин Б, у которых уровень 25(ОН)Б был определен в летние месяцы. Для выявления токсических эффектов оценивался уровень Са в сыворотке крови и соотношение Са/креатинин мочи 1 раз в мес. В обеих группах было отмечено повышение 25(ОН)Б с выходом кривой средних значений сывороточной концентрации 25(ОН)Б на плато к 3 мес. В группе людей принимавших высокие дозы витамина Б отмечен более выраженный подъем уровня 25(ОН)Б до «высокой нормальной» концентрации (96 ± 14,6 нмоль/л), при этом уровень кальция в сыворотке и его экскреция с мочой оставались в пределах физиологической нормы. Выявлено также, что прием витамина Б в форме эргокальциферола (витамина Б2) характеризуется меньшей эффективностью и большим риском побочных эффектов. При наблюдении лиц из контрольной группы отмечено, что при современном режиме инсоляции практически невозможно получить токсические концентрации витамина Б в крови, в группе наблюдения она составила 46 ± 17,8 нмоль/л [47].
Неапеу R. и коллеги в 2003 г. провели похожее рандомизированное исследование с использованием высоких доз витамина Б здоровыми мужчинами в течение 20 недель в зимние месяцы. Дозировки в разных группах соответственно составили 0, 25, 125 и 250 мкг (0, 1000, 5000, 10 000 МЕ). Основной целью исследования было оценить зависимость прироста 25(ОН)Б от пе-рорального потребления витамина Б. Авторы рассчитали, что на каждый миллиграмм холе-кальциферола (витамина Б3) прирост 25(ОН) Б в сыворотке составляет 70 нмоль/л и выявили примерную дозу витамина Б для поддержания 25(ОН)Б на исходном уровне, которая составила 12,5 мг в день. Уровень Са в сыворотке крови независимо от принимаемой дозы значимо не менялся, токсических эффектов отмечено не было
[25].
НаШсоск J. N. et а1 [24, 26] пошли еще дальше и показали отсутствие токсических эффектов для здоровых взрослых людей при концентрации 25(ОН)Б в крови до 500 нмоль/л, для достижения подобных значений по данным исследователей требуется ежедневная доза витамина Б более 20 000 МЕ, а чаще даже превышающая 50 000 МЕ, на основании этих наблюдений в качестве верхней границы безопасного ежедневного потребления авторы приводят величину в 10 000 МЕ. Однако Неапеу R. не видит необходимости в достижении столь высоких концентраций для реализации эф-
фектов витамина D и считает дозу в 10000 МЕ завышенной [26].
Возможным обоснованием этих исследований являются указания в работах под руководством Vieth R., Holick M. F. и Hollis B. на тот факт, что при интенсивном солнечном облучении в течение 10-12 минут без одежды и применения УВ-фильтров доза полученного организмом витамина D может составить до 10 000, а иногда 20 000 МЕ для людей европеоидной расы, но в то же время после интенсивного облучения ни разу не было отмечено токсических эффектов витамина D [28, 29, 47].
В связи с перечисленными фактами возникает вопрос о необходимости коррекции существующих рекомендаций по профилактике дефицита витамина D с увеличением его суточной дозы.
Однако если говорить о профилактике дефицита витамина D у беременных женщин, то пределы увеличения дозы витамина D в этой группе ограничиваются возможностью его тератогенного влияния при назначении высоких доз. Подтверждением этой гипотезы могут служить исследования на животных, в которых ученые связывают возникновение пороков развития у потомства с назначением высоких доз витамина D [7, 18]. Существует опасность подобных влияний и у человека.
На настоящий момент Dawson-Hughes в 2005 г. проанализировав данные существующих публикаций, рекомендует для поддержания оптимального соотношения показателей минерального обмена у беременных назначать 20-25 мкг витамина D (800-1000 МЕ) в день [16]. Но существуют исследования, в которых беременным женщинам назначались большие дозы витамина D. Данных о тератогенных и токсических эффектах ни в одном из перечисленных исследований не получено. Их результаты приведены в таблице 2.
с целью профилактики осложнений беременности, послеродового периода и состояния плода, по данным современных авторов, безопасным может считаться ежедневное применения доз витамина D до 6000 МЕ. Назначение доз свыше 6000 МЕ требует лабораторного контроля 25(OH)D каждые 2-3 месяца, для исключения гипервитаминоза и предотвращения токсических эффектов.
Литература
1. Ковалев Д. И. Регуляция обмена кальция в организме человека. Проблемы эндокринологии. 1991; 37 (6): 161-3.
2. КоровинаН. А. [и др.]. Остеопороз у детей: пособие для врачей. М.; 2005.
3. Котова С. М., КарловаН.А., МаксимцеваИ. М., Жорина О. М. Формирование скелета у детей и подростков в норме и патологии: пособие для врачей. М.; 2002.
4. Новикова Т. В. [и др.]. Влияние уровня витамина Д во время беременности на минеральную плотность костной ткани в послеродовой периоде. Бюллетень Федерального центра сердца, крови и эндокринологии им. В. А. Алмазова 2013; 22 (5): 26.
5. ШиринянЛ. В. [и др.]. Насыщенность организма витамином Д при угрозе прерывания беременности. Бюллетень Федерального центра сердца, крови и эндокринологии им. В. А. Алмазова 2013; 22 (5): 4.
6. AckakusM. [et al.]. The relationship between birth weight, 25-hydroxyvitamin D concentrations and bone mineral status in neonates. Ann. Trop. Paediatr. 2006; 26 (4): 267-75.
7. Aruyuki F. Growth retardation induced in rat fetuses by maternal fasting and massive doses of ergocalciferol. J. Nutr.1987;117: 342-8.
8. Bishoff-Fermri H. A. Vitamin D — role in pregnancy and early childhood. Ann. Nutr. Metab. 2011; 59 (1): 17-21
9. BodnarL.M. [et al.]. High prevalence of vitamin D insufficiency in black and white pregnant women residing in the northern United States and their neonates. J. Nutr. 2007; 137 (2): 447-52.
10. Brooke O. G. [et al.]. Vitamin D supplements in pregnant Asian women: effects on calcium status and fetal growth. Br. Med. J. 1980; 280: 751-4.
11. CavalierE. [et al.]. Vitamin D deficiency in recently pregnant women. Rev. Med. Liege. 2008; 63 (2): 87-91.
12. CockburnF. [et al.]. Maternal vitamin D intake and mineral metabolism in mothers and their newborn infants. Br. Med. J. 1980; 281 (6232): 11-4.
13. DattaS. [et al.]. Vitamin D deficiency in pregnant women from a non-European ethnic minority population — an interventional study. BJOG: an International Journal of Obstetrics and Gynaecology.2002;109: 905-908.
14. Davis O.K. [et al.]. Serum parathyroid hormone (PTH) in pregnant women determined by an immunoradiometric assay for intact PTH. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1988; 67 (4): 850-2.
15. Dawodu A., NathR. High prevalence of moderately severe vitamin D deficiency in preterm infants. Pediatr. Int. 2011; 53 (2): 207-10.
16. Dawson-HughesB. [et al.]. Estimates of optimal vitamin D status. Osteoporos Int. 2005;16 (7): 713-6.
17. DelvinE.E. [et al.]. Vitamin D supplementation during pregnancy: effect on neonatal calcium gomeostasis. J. Pediatr. 1986; 109 (2): 328-34.
18. De-RegilL.M. [et al.]. Vitamin D supplementation for women during pregnancy (Review). Cochrane Database of Systematic Reviews. 2012. — Art. No.: CD008873. DOI: 10.1002/14651858.CD008873.pub2.
19. Dietary reference intakes for calcium and vitamin D. Institute of medicine. 2010. Available at: www.iom.edu. (accessed 10.05.2013)
20. Dietary reference intakes for calcium, magnesium, phosphorus, vitamin D and fluoride. Food and Nutrition Board. Washington DC: Institute of Medicine. National Academy Press; 1997.
Таблица 2
Перечень исследований применения высоких доз витамина Д у беременных (сводные данные)
Год,автор Дозировки Тип исследования Популяция Исследуемые параметры Результаты Токсические эффекты
1986, Mallet и др. Франция [37] 1000 МЕ ежедневно — 200 000 МЕ рег os однократно Рандомизированное Беременные: 1-я группа — 1000 МЕ ежедневно с 7-го месяца 2-я — 200 000 МЕ на 7-м мес. 3-я — контроль Уровень 25(ОН)Б, 1,25(ОН)2Б, Са в крови женщин после родов и пуповинной крови В группе женщин получивших витамин Д: Несколько выше уровень 25(ОН)Б Не выявлено значимых различий в уровнях 1,25(ОН)2Б и Са Не отмечено эпизодов кальций- урии у женщин
1988, Marya Индия [38, 43] 600 000 МЕ 2-кратно на 6-м и 7-м мес. рег os Рандомизированное Беременные и их новорожденные дети: Уровень Са и ЩФ у женщин в пуповинной крови В группе женщин получавших витамин Д: Уровень Са выше, ЩФ ниже в крови женщин и пуповинной крови Нет данных
2002, Datta, Юж. Уэльс [13] 800-1600 МЕ ежедневно 800 МЕ ежедневно всем беременным с дефицитом витамина Д, при сохраняющемся дефиците к 36-й неделе — увеличение дозы до 1600 МЕ Беременные женщины-мигранты из Азии, Африки, Карибского региона, проживающие в Юж. Уэльсе с момента выявления дефицита витамина Б (уровень 25(ОН)Б ниже 8 нг/мл (20 нмоль/л) Уровень 25(ОН)Б, паратгормон при обращении, контроль на 36-й нед. и после родов Дефицит 25(ОН)Б у 50 % беременных при обращении, из них у 65 % уровень паратгормона в пределах нормы, после родов уровень паратгормона статистически значимо не изменился Нет данных
2009, Yu и др. Англия [53] 800 МЕ ежедневно — 200 000 МЕ рег os однкратно Рандомизированное Беременные женщины разных национальностей: 1-я группа — 200000 МЕ на 7-м мес, 2-я — 800 МЕ ежедневно с 27-й нед. до родов, 3-я — контроль 25(ОН)Б, паратгормон, Са-корректи- рованный на 27-й нед., после родов и в пуповинной крови В группе женщин получивших витамин Б: Выше уровень 25(ОН)Б (более высокий прирост в группе с ежедневным приемом), меньше случаев вторичного гиперпарати-реоидизма; в пуповинной крови — выше 25(ОН)Б Нет данных
2009, Sahu M. и др. Индия [41] Разовые дозы 60000120 000 МЕ Пилотное Беременные: группа А без донации, В — 60 000 МЕ на 5-м мес, С — 120 000 МЕ на 5-м и 7-м мес Уровень 25(ОН)Б в начале исследования и после родов В группе С: Значительное повышение 25(ОН)Б, только в группе С достигнут уровень выше 80 нмоль/л (20 %) Нет данных
Таблица 2 (Окончание)
Год, автор Дозировки Тип исследования Популяция Исследуемые параметры Результаты Токсические эффекты
В группе А:
25(0Н) Б
2Q11, IOM (Institute of Medicine) Южная Каролина [44] 2QQQ, 4QQQ ME Рандомизированное Беременные: группа А без донации, В — 2000 МЕ, С — 4000 МЕ Уровень 25(0Н)Б на 36-й нед. 79 нмоль/л, 25(0Н)Б, в группе В достигнут уровень выше 105 нмоль/л, в группе С: значительное повышение до 119 нмоль/л Нет данных
Средние значения
25(0Н)Б группа
4000>2000>400
с 20-й
по 36-ю недели,
за 1 мес
до родов,
в пуповинной
крови. В группах
2000 и 4000 МЕ За условный
больший процент критерий
Беременные женщин к моменту гипервитами-
женщины родов/за 1 мес ноза Д принят
(ЫВ рандомизация до родов имели уровень
с учетом исх. уровень 25(ОНр выше
2Q11, Hollis B. W., ОША [3Q] 4QQ, 2QQQ, 4QQQ ME с 12-1б пед. Двойное слепое, рандомизированное уровня 25(0Н)Б: 100-150 нмоль/л- рандомизация в группы 400, 2000 МЕ; >150 — в группу 400 МЕ). Уровень 25(0Н) Б исходно, и далее ежемесячно, Са/креатинин мочи ежемесячно. Цель: достижение уровня 25(0Н)Б >80 нмоль/л 25(0н) Б>80 нмоль/л (83,9 и79,5 %) в группе 400 МЕ (52,3 %) Уровень Са, Р крови, Са/креат.мочи без значимых различий. 225 нмоль/л принят (рекомендации FDA) или соотношение Са/креатинин мочи > 1,0.
Критерии Нарастание уровня У 2двух
отмены — 25(ОН)Б > 225 паратгормона по мере женщин из группы
нмоль/л прогрессирования 4000 МЕ после
или беременности длительной
Са/креатинин во всех группах, инсоляции-
мочи >1,0 сохраняется обратная зависимость от уровня 25(ОН)Б. Уровень 1,25(0ЩБ находится под прямым влиянием 25(0Н) Б до достижения концентрации 25(0Н)Б 100 нмоль/л, далее выходит на плато пограничные цифры 25(OH)D
21. Evaluation, treatment, and prevention of vitamin D deficiency: an Endocrine Society clinical practice guideline. National guideline clearing house. 2011. Available at: http://guideline. gov/content.aspx (accessed 10.05.2013).
22. FarrantH.J. W. [et al.]. Vitamin D insufficiency is common in In-
dian mothers but is not associated with gestational diabetes or variation in newborn size. Eur. J. Clin. Nutr. 2009; 63: 646-52.
23. Gale C. R. [et al.]. Maternal vitamin D status during pregnancy and child outcomes. European Journal of Clinical Nutri-tion.2008; 62 (1): 68-77.
24. Hathcock J.N. [et al.]. Risk assessment for vitamin D. Am. J. Clin. Nutr. 2007; 85 (1): 6-18.
25. HeaneyR. [et al.]. Human serum 25-hydrocholecalciferol response to extended oral dosing with cholecalciferol. Am. J. Clin. Nutr. 2003; 74: 204-10.
26. HeaneyR. Vitamin D: criteria for safety and efficacy.Nutr. Rev.2008; 66 (suppl.2):178-81.
27. HolickM. F. Vitamin D deficiency a worldwide problem with health consequences. Am. J. Clin. Nutr. 2008; 87 (4): 1080-6.
28. HolickM. F. Vitamin D status: measurement, interpretation and clinical application. Ann Epidemiol. 2009; 19: 73-8.
29. HollisB. Circulating 25-hydroxyvitamin D levels indicative of vitamin D sufficiency: implications for establishing a new effective dietary intake recommendation for vitamin D. J. Nu-trition.2 005; 135 (2):317-22.
30. HollisB. W. [et al.] Vitamin D supplementation during pregnancy: double-blind, randomized clinical trial of safety and effectiveness. J. Bone Mineral Research. 2001; 26 (10): 2341-57.
31. JavaidM. K. [et al.]. Maternal vitamin D status during pregnancy and childhood bone mass at age 9 years: a longitudinal study. Lancet. 2006; 367 (9504): 36-43.
32. Jeremiah Miller, RichardL. Gallo. Vitamin D and innate immunity. Dermatologic Therapy. 2010; 23:13-22
33. LeeJ.M. [et al.]. Vitamin D deficiency in a healthy group of mothers and newborn infants. ClinPediatr (Phila).2007; 46 (1): 42-4.
34. LitonjuaA.A. Childhood asthma may be a consequence of vitamin D deficiency. Curr. Opin. Allergy Clin. Immunology. 2009; 9 (3): 202-7.
35. Maghbooli Z., Hossein-NezhadA., Shafaei A.R. [et al.]. Vitamin D status in mothers and their newborns in Iran. BMC Pregnancy Childbirth. 2007; 7:1.
36. MahonP. [et al.]. Low maternal vitamin D status and fetal bone development: Cohort study. J. Bone Mineral Research. 2010; 25 (1): 14-9
37. MalletE. [et al.]. Vitamin D supplementation in pregnancy: a controlled trial of two methods. Obstet. Gynecololgy 1986; 68 (3): 300-4.
38. MaryaR.K. [et al.]. Effect of vitamin D supplementation during pregnancy on foetal growth. Indian J. Med. Res.1988; 88: 488-92.
39. NicolaidouP. [et al.]. Low vitamin D status in mother-newborn pairs in Greece. Calcif. Tissue Int. 2006;.78 (6): 337-42.
40. Pierrot-Desellingny C., Souberbielle J. C. Is hypovitaminosis D one of the environmental risk factors for multiple sclerosis? Brain. 2010; 133: 1869-88.
41. SahuM. [et al.]. Vitamin D replacement in pregnant women in rural north India. Eur. J. Clin. Nutr. 2009; 63 (9):1 157-9.
42. Seely E. W. [et al.]. A prospective study of calciotropic hormones in pregnancy and post partum: reciprocal changes in serum intact parathyroid hormone and 1,25-dihydroxyvitamin D. Am. J. Obstet. Gynecol.1 997; 176 (1, pt.1): 214-7.
43. Specker B. Vitamin D requirements during pregnancy. Am. J. Clin. Nutr. 2004; 80 (6, suppl.): 1740S-7S.
44. The National Academies PressWashington, DC IOM guidelines for VD supplementation with a special section devoted
to pregnancy. Dietary Reference Intakes for Calcium and Vitamin D.2011
45. ThomsonK. [et al.]. Postnatal evaluation of vitamin D and bone health in women who were vitamin D-deficient in pregnancy, and in their infants. Med J. Aust. 2004; 181 (9): 486-8.
46. Van der Meer I. M. [et al.]. High prevalence of vitamin D deficiency in pregnant non-Western women in The Hague, Netherlands. Am. J. Clin. Nutr. 2006; 84 (2): 350-3.
47. Vieth R., Chan P. C. R., MacFarlane G. D. Efficacy and safety of vit.D3 intake exceeding the lowest observed adverse effect level. Am. J. Clin. Nutr. 2001; 73: 288-94.
48. Vitamin D supplementation in pregnancy: a necessity. Committee for nutrition [article in French]. Arch. Pediatr.1995; 2: 373-6.
49. Vitamin D supplementation: recommendations for Canadian mothers and infants. Pediatric Child Health. 2007; 12 (7): 583-9.
50. Wagner C. L., GreerF.R. Prevention of rickets and vitamin D deficiency in infants, children, and adolescents. Pediatrics. 2008; 122: 1142-52.
51. Wagner С. L. Vitamin D and its role during pregnancy in attaining optimal health of mother and fetus. Nutrients. 2012; 4: 208-30.
52. Walker V.P., ModlinR.L. Vitamin D connection to pediatric infections and immune function. Pediatric Research. 2009; 65 (5, pt.2): 106-13.
53. Yu C. K. [et al.]. Vitamin D deficiency and supplement during pregnancy. Clin. Endocrinol. 2009; 70 (5): 685-90.
Статья представлена Е. В. Мозговой, ФГБУ «НИИАГ им. Д. О. Отта» СЗО РАМН, Санкт-Петербург
SATURATION OF PREGNANT WOMEN ORGANISM VITAMIN D AND THE COURSE OF PERINATAL PERIOD
Gurkina Ye. Yu., Petrova N. V., Novikova T. V., Yuryev V. V., Dorofeykov V. V., Zazerskaya I. E.
■ Summary: The review presents the criteria of vitamin A deficiency D adopted by in different countries and approaches to the appointment of vitamin D during pregnancy. Analyzed data from the most important studies in recent years devoted to this problem.
■ Key words: pregnancy; incomplete pregnancy; vitamin D- dose, mineral metabolism; osteopenia; 25(OH)D; 1,25(OH)2D; antenatal and postnatal fetal growth.
Referenses
1. Kovalev D. I. Reguljacija obmena kal'cija v organizme che-loveka [Regulation of an exchange of calcium in a human body]. Problemy jendokrinologii. 1991; 37 (6): 161-3.
2. Korovina N. A. [i dr.]. Osteoporoz u detej [Osteoporosis at children]: Posobie dlja vrachej. M.; 2005.
3. Kotova S. M., Karlova N. A., Maksimceva I. M., Zhori-na O. M. Formirovanie skeleta u detej i podrostkov v norme i
patologii [Skeleton formation at children and teenagers in norm and pathology]: Posobie dlja vrachej. M.; 2002: 49.
4. Novikova T. V. [i dr.]. Vlijanie urovnja vitamina D vo vremja beremennosti na mineral'nuju plotnost' kostnoj tkani v posle-rodovoj periode [Influence of level of vitamin D during pregnancy on the mineral density of bone fabric in postnatal the period]. Byulleten' Federal'nogo tsentra serdtsa, krovi i en-dokrinologii im. V. A. Almazova 2013;22 (5): 26.
5. Shirinjan L. V. [i dr.]. Nasyshhennost' organizma vitaminom D pri ugroze preryvanija beremennosti [Organism saturation vitamin D at threat of interruption of pregnancy]. Byulleten' Federal'nogo tsentra serdtsa, krovi i endokrinologii im. V. A. Almazova 2013;22 (5):4
6. Ackakus M. [et al.]. The relationship between birth weight, 25-hydroxyvitamin D concentrations and bone mineral status in neonates. Ann. Trop. Paediatr. 2006; 26 (4): 267-75.
7. Aruyuki F. Growth retardation induced in rat fetuses by maternal fasting and massive doses of ergocalciferol. J. Nutr.1987;117: 342-8.
8. Bishoff-Ferrari H. A. Vitamin D — role in pregnancy and early childhood. Ann. Nutr. Metab. 2011; 59 (1): 17-21
9. Bodnar L. M. [et al.]. High prevalence of vitamin D insufficiency in black and white pregnant women residing in the northern United States and their neonates. J. Nutr. 2007; 137 (2): 447-52.
10. Brooke O. G. [et al.]. Vitamin D supplements in pregnant Asian women: effects on calcium status and fetal growth. Br. Med. J. 1980; 280: 751-4.
11. Cavalier E. [et al.]. Vitamin D deficiency in recently pregnant women. Rev. Med. Liege. 2008; 63 (2): 87-91.
12. Cockburn F. [et al.]. Maternal vitamin D intake and mineral metabolism in mothers and their newborn infants. Br. Med. J. 1980; 281 (6232): 11-4.
13. Datta S. [et al.]. Vitamin D deficiency in pregnant women from a non-European ethnic minority population — an interven-tional study. BJOG: an International Journal of Obstetrics and Gynaecology.2002;109:.905-908.
14. Davis O. K. [et al.]. Serum parathyroid hormone (PTH) in pregnant women determined by an immunoradiometric assay for intact PTH. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1988; 67 (4): 850-2.
15. Dawodu A., Nath R. High prevalence of moderately severe vitamin D deficiency in preterm infants. Pediatr. Int. 2011; 53 (2): 207-10.
16. Dawson-Hughes B. [et al.]. Estimates of optimal vitamin D status. Osteoporos Int. 2005;16 (7): 713-6.
17. Delvin E. E. [et al.]. Vitamin D supplementation during pregnancy: effect on neonatal calcium gomeostasis. J. Pediatr. 1986; 109 (2): 328-34.
18. De-Regil L. M. [et al.]. Vitamin D supplementation for women during pregnancy (Review). Cochrane Database of Systematic Reviews. 2012. — Art. No.: CD008873. DOI: 10.1002/14651858.CD008873.pub2.
19. Dietary reference intakes for calcium and vitamin D. Institute of medicine. 2010. Available at: www.iom.edu. (accessed 10.05.2013)
20. Dietary reference intakes for calcium, magnesium, phosphorus, vitamin D and fluoride. Food and Nutrition Board. Washington DC: Institute of Medicine. National Academy Press; 1997.
21. Evaluation, treatment, and prevention of vitamin D deficiency: an Endocrine Society clinical practice guideline. National guideline clearing house. 2011. Available at: http://guideline. gov/content.aspx (accessed 10.05.2013).
22. Farrant H. J. W. [et al.]. Vitamin D insufficiency is common in Indian mothers but is not associated with gestational diabetes or variation in newborn size. Eur. J. Clin. Nutr. 2009; 63: 646-52.
23. Gale C. R. [et al.]. Maternal vitamin D status during pregnancy and child outcomes. European Journal of Clinical Nutri-tion.2008; 62 (1): 68-77.
24. Hathcock J. N. [et al.]. Risk assessment for vitamin D. Am. J. Clin. Nutr. 2007; 85 (1): 6-18.
25. Heaney R. [et al.]. Human serum 25-hydrocholecalcifer-ol response to extended oral dosing with cholecalciferol. Am. J. Clin. Nutr. 2003; 74: 204-10.
26. Heaney R. Vitamin D: criteria for safety and efficacy.Nutr. Rev.2008; 66 (suppl.2):178-81.
27. Holick M. F. Vitamin D deficiency a worldwide problem with health consequences. Am. J. Clin. Nutr. 2008; 87 (4): 1080-6.
28. Holick M. F. Vitamin D status: measurement, interpretation and clinical application. Ann Epidemiol. 2009; 19: 73-8.
29. Hollis B. Circulating 25-hydroxyvitamin D levels indicative of vitamin D sufficiency: implications for establishing a new effective dietary intake recommendation for vitamin D. J. Nu-trition.2 005; 135 (2):317-22.
30. Hollis B. W. [et al.] Vitamin D supplementation during pregnancy: double-blind, randomized clinical trial of safety and effectiveness. J. Bone Mineral Research. 2001; 26 (10): 2341-57.
31. Javaid M. K. [et al.]. Maternal vitamin D status during pregnancy and childhood bone mass at age 9 years: a longitudinal study. Lancet. 2006; 367 (9504): 36-43.
32. Jeremiah Miller, Richard L. Gallo, Vitamin D and innate immunity. Dermatologic Therapy. 2010; 23:13-22
33. Lee J. M. [et al.]. Vitamin D deficiency in a healthy group of mothers and newborn infants. ClinPediatr (Phila).2007; 46 (1): 42-4.
34. Litonjua A, A. Childhood asthma may be a consequence of vitamin D deficiency. Curr. Opin. Allergy Clin. Immunology. 2009; 9 (3): 202-7.
35. Maghbooli Z., Hossein-Nezhad A., Shafaei A. R. [et al.]. Vitamin D status in mothers and their newborns in Iran. BMC Pregnancy Childbirth. 2007; 7:1.
36. Mahon P. [et al.]. Low maternal vitamin D status and fetal bone development: Cohort study. J. Bone Mineral Research. 2010; 25 (1): 14-9
37. Mallet E. [et al.]. Vitamin D supplementation in pregnancy: a controlled trial of two methods. Obstet. Gynecol. 1986; 68 (3): 300-4.
38. Marya R. K. [et al.]. Effect of vitamin D supplementation during pregnancy on foetal growth. Indian J. Med. Res.1988; 88: 488-92.
39. Nicolaidou P. [et al.]. Low vitamin D status in mother-newborn pairs in Greece. Calcif. Tissue Int. 2006;.78 (6): 337-42.
40. Pierrot-Desellingny C., Souberbielle J. C. Is hypovitaminosis D one of the environmental risk factors for multiple sclerosis? Brain. 2010; 133: 1869-88.
41. Sahu M. [et al.]. Vitamin D replacement in pregnant women in rural north India. Eur. J. Clin. Nutr. 2009; 63 (9):1 157-9.
42. Seely E. W. [et al.]. A prospective study of calciotropic hormones in pregnancy and post partum: reciprocal changes in serum intact parathyroid hormone and 1,25-dihydroxyvitamin D. Am. J. Obstet. Gynecol.1 997; 176 (1, pt.1): 214-7.
43. Specker B. Vitamin D requirements during pregnancy. Am. J. Clin. Nutr. 2004; 80 (6, suppl.): 1740S-7S.
44. The Nat. Ac. PressWashington, DC IOM guidelines for VD supplementation with a special section devoted to pregnancy. Dietary Reference Intakes for Calcium and Vitamin D. 2011
45. Thomson K. [et al.]. Postnatal evaluation of vitamin D and bone health in women who were vitamin D-deficient in pregnancy, and in their infants. Med J. Aust. 2004; 181 (9): 486-8.
46. Van der Meer I. M. [et al.]. High prevalence of vitamin D deficiency in pregnant non-Western women in The
Hague, Netherlands. Am. J. Clin. Nutr. 2006; 84 (2): 350-3.
47. Vieth R., Chan P. C. R., MacFarlane G. D. Efficacy and safety of vit.D3 intake exceeding the lowest observed adverse effect level. Am. J. Clin. Nutr. 2001; 73: 288-94.
48. Vitamin D supplementation in pregnancy: a necessity. Committee for nutrition [article in French]. Arch. Pediatr.1995; 2: 373-6.
49. Vitamin D supplementation: recommendations for Canadian mothers and infants. Pediatric Child Health. 2007; 12 (7): 583-9.
50. Wagner C. L., Greer F. R. Prevention of rickets and vitamin D deficiency in infants, children, and adolescents. Pediatrics. 2008; 122: 1142-52.
51. Wagner C. L. Vitamin D and its role during pregnancy in attaining optimal health of mother and fetus. Nutrients. 2012; 4: 208-30.
52. Walker V. P., Modlin R. L. Vitamin D connection to pediatric infections and immune function. Pediatric Research. 2009; 65 (5, pt.2): 106-13.
53. Yu CK. [et al.]. Vitamin D deficiency and supplement during pregnancy. Clin. Endocrinol. 2009; 70 (5): 685-90.
■ Адреса авторов для переписки-
Гуркина Елена Юрьевна — ФГБУ «Федеральный медицинский исследовательский центр им. В. А. Алмазова» МЗРФ. Институт перинатологии и педиатрии. 197341, Россия, Санкт-Петербург, ул. Аккуратова, д. 2. E-mail: [email protected].
Gurkina Yelena Yuryevna — Almazov Federal Medical Research Centre. Institute of Perinatology and Pediatrics. 197341, St. Petersburg, Akkuratova St., 2, Russia. E-mail: [email protected].
Петрова Наталья Викторовна — ФГБУ «Федеральный медицинский исследовательский центр им. В. А. Алмазова» МЗРФ. Институт перинатологии и педиатрии. 197341, Россия, Санкт-Петербург, ул. Аккуратова, д. 2. E-mail: [email protected].
Petrova Natalya Viktorovna — Almazov Federal Medical Research Centre. Institute of Perinatology and Pediatrics. 197341, St. Petersburg, Akkuratova St., 2, Russia. E-mail: [email protected].
Новикова Татьяна Васильевна — ФГБУ «Федеральный медицинский исследовательский центр им. В. А. Алмазова» МЗРФ. Институт перинатологии и педиатрии. 197341, Россия, Санкт-Петербург, ул. Аккуратова, д. 2. E-mail: [email protected].
Novikova Tatyana Vasilyevna — Almazov Federal Medical Research Centre. Institute of Perinatology and Pediatrics. 197341, St. Petersburg, Akkuratova St., 2, Russia. E-mail: [email protected].
Юрьев Владимир Владимирович — ФГБУ «Федеральный медицинский исследовательский центр им. В. А. Алмазова» МЗРФ. Институт перинатологии и педиатрии. 197341, Россия, Санкт-Петербург, ул. Аккуратова, д. 2. E-mail: [email protected].
Yuryev Vladimir Vladimirovich — Almazov Federal Medical Research Centre. Institute of Perinatology and Pediatrics. 197341, St. Petersburg, Akkuratova St., 2, Russia. E-mail: [email protected].
Дорофейков Владимир Владимирович — д. м. н., зав. лабораторией биохимии с клинико-диагностическим отделением. ФГБУ «НИИАГ им. Д. О. Отта» СЗО РАМН. 199034, Россия, Санкт-Петербург, Менделеевская линия, д. 3. E-mail: [email protected] .
Зазерская Ирина Евгеньевна — ФГБУ «Федеральный медицинский исследовательский центр им. В. А. Алмазова» МЗРФ. Институт перинатологии и педиатрии. 197341, Россия, Санкт-Петербург, ул. Аккуратова, д. 2. E-mail: [email protected].
Dorofeykov Vladimir Vladimirovich — Department of Obstetrics and Gynecology. D. O. Ott Research Institute of Obstetrics and Gynecology, RAMS. 199034, St. Petersburg, Mendeleyevskaya Line, 3, Russia. E-mail: [email protected].
Zazerskaya Irina Yevgenyevna — Almazov Federal Medical Research Centre. Institute of Perinatology and Pediatrics. 197341, St. Petersburg, Akkuratova St., 2, Russia. E-mail: [email protected].
