CC BY
132
Наследственный врожденный и инфантильный нефротический синдром у детей: стратегия ведения с новыми возможностями генетической диагностики и терапии
Н.Д. Савенкова
Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет, Санкт-Петербург, Россия
Hereditary Congenital and Infantile Nephrotic Syndrome in Children: Strategy of Management with New Possibilities for Genetic Diagnosis and Therapy
N.D. Savenkova
St. Petersburg State Pediatric Medical University, St. Petersburg, Russia
В результате всемирных генетических исследований получена фундаментальная информация о патогенезе гормонорезистент-ного врожденного и инфантильного нефротического синдрома у детей. Мутации генов, кодирующих основные компоненты базальной мембраны клубочков почки, структурные и функциональные белки подоцита, ответственны за развитие врожденного и инфантильного нефротического синдрома с типичной гистологической картиной диффузного мезангиального склероза или фокальносегментарного гломерулосклероза. В соответствии с научно обоснованной международной стратегией клиническое фенотипирование в сочетании с целевым генетическим анализом являются стандартом диагностики наследственного нефротического синдрома у детей, которым рекомендуют выполнение генетического тестирования до начала терапии стероидами и до биопсии почки. Ранний генетический диагноз обеспечивает персонализированный подход к выбору лечебных воздействий с учетом особенностей генотипа и фенотипа врожденного или инфантильного нефротического синдрома у конкретного ребенка. Современная стратегия ведения таких детей предусматривает осуществление консервативной терапии и ранней трансплантации родственной почки при достижении массы тела 10—15 кг (в этом случае почки удаляют и трансплантируют при одной и той же операции) либо двусторонней нефрэктомии одновременно или поэтапно одной, затем второй почки и пери-тонеального диализа, затем трансплантации почки детям при достижении массы тела 10—15 кг. По данным регистра ESPN/ ERA-EDTA (2016), 5-летняя выживаемость детей с врожденным нефротическим синдромом, обусловленным мутацией гена NPHS1, после трансплантации почки составляет 91%, аллографта — 89%. Пути решения актуальной проблемы отечественной педиатрии: внедрение в практику международной стратегии ведения детей с врожденным и инфантильным нефротическим синдромом с новыми возможностями генетической диагностики и терапии, замещающей функцию почек, интенсификация трансплантации почки и ее доступности, проведение эпидемиологических исследований наследственного нефротического синдрома.
Ключевые слова: новорожденные и грудные дети, врожденный и инфантильный нефротический синдром, генотип-фенотип корреляции, изолированные и синдромальныe формы, стратегия ведения.
Для цитирования: Савенкова Н.Д. Наследственный врожденный и инфантильный нефротический синдром у детей: стратегия ведения с новыми возможностями диагностики и терапии. Рос вестн перинатол и педиатр 2020; 65:(6):12-21. DOI: 10.21508/1027-4065-202065-6-12-21
Due to the worldwide genetic research, the fundamental information was obtained regarding the pathogenesis of the hormone-resistant congenital and infantile nephrotic syndrome in children. The mutations in the genes encoding the main components of the basement membrane of the kidney glomeruli, structural and functional podocyte proteins are responsible for the development of the congenital and infantile nephrotic syndrome with the typical histologic pattern of the diffuse mesangial sclerosis or focal segmental glomerulosclerosis. In accordance with the evidence-based international strategy, the clinical phenotyping combined with the targeted genetic analysis is the diagnosis standard for the hereditary nephrotic syndrome in children that are recommended to perform the genetic analysis prior to start of the steroid therapy and prior to the kidney biopsy. The early genetic diagnosis assures the personalized approach to the choice of the therapies considering the genotype and phenotype specifics of the congenital or infantile nephrotic syndrome in the particular child. The up-to-date strategy for the management of such children provides the carrying out of the conservative therapy and early transplantation of the related kidney when reaching 10-15 kg body weight (in this case, the kidneys are removed and transplanted during the same surgery), or the bilateral nephrectomy simultaneously or one stepped, then the second kidney and peritoneal dialysis, then kidney transplantation for the children reached 10-15 kg body weight. According to ESPN / ERA-EDTA register (2016), the 5-year survival rate of the children with the congenital nephrotic syndrome caused by NPHS1 gene mutation is 91% after kidney transplantation, 89% after allograft. The solutions for the pressing challenge of the domestic pediatrics are as the following: introduce the international strategy into the practice of the children management with the congenital and infantile nephrotic syndrome with the new possibilities of the genetic diagnosis and therapy replacing the kidney function; enhance the kidney transplantation and its availability; carry out the epidemiological studies of the hereditary nephrotic syndrome. Key words: newborns and infants, congenital and infantile nephrotic syndrome, genotype/phenotype correlation, isolated and syndromic forms, management strategies.
Key words: newborn and infants children, congenital and infantile nephrotic syndrome, genotype-phenotype correlations, isolated and syndromic forms, strategy management.
For citation: Savenkova N.D. Hereditary Congenital and Infantile Nephrotic Syndrome in Children: Strategy of Management with New Possibilities for Genetic Diagnosis and Therapy. Ross Vestn Perinatol i Pediatr2020; 65:(6): 12-21 (in Russ). DOI: 10.21508/1027-4065-2020-65-6-12-21
© Савенкова Н.Д., 2020
Адрес для корреспонденции: Савенкова Надежда Дмитриевна — д.м.н., ORCID: 0000-0002-9415-4785
проф., зав. кафедрой факультетской педиатрии Санкт-Петербургского e-mail: [email protected]
государственного педиатрического медицинского университета, 194100 Санкт-Петербург, ул. Литовская д. 2
Актуальность проблемы, освещенной в настоящей
статье, обусловлена особенностями развития, течения и исхода изолированных и синдромаль-ных форм наследственного нефротического синдрома, в большинстве случаев гормонорезистент-ного у новорожденных и грудных детей [1—8]. Важно представить педиатрам новейшие данные о феноти-пических и генотипических особенностях этих форм заболевания, стратегии ведения детей с новыми возможностями молекулярно-генетической диагностики и лечения.
В педиатрической нефрологии были обоснованы терминология и определение врожденного и инфантильного нефротического синдрома у новорожденных и грудных детей на основании того, что существует внутриутробное поражение с манифестацией нефротического синдрома после рождения, тяжелое течение с осложнениями, высокий риск летального исхода. Нефротический синдром, возникший у детей в возрасте 0—3 мес, принято считать врожденным, в 4—12 мес — инфантильным. Клинически врожденный и инфантильный нефротический синдром проявляется изолированной или синдромаль-ной формой с мультисистемными проявлениями [1—5, 7—9]. По ответу на терапию преднизолоном традиционно выделяют гормоночувствительный и гормонорезистентный врожденный и инфантильный нефротический синдром [1—5, 7—9]. Стероидо-резистентный нефротический синдром, возникший у новорожденных и грудных детей, часто прогрессирует в почечную недостаточность уже в детском возрасте [1, 4, 5, 7-9].
В результате проведенных во многих странах мира генетических исследований получена фундаментальная информация о патогенезе врожденного инфантильного нефротического синдрома у детей. Мутации в генах, кодирующих компоненты базальной мембраны клубочков почки и щелевой диафрагмы, структурные или функциональные белки подоцитов, доказаны при гормонорезистентном и гормоночув-ствительном врожденном и инфантильном нефро-тическом синдроме у детей [1-10]. В каталоге Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) [3] представлены номера, кодирующие характеристики фенотипа и генов, мутации которых ведут к развитию указанных форм заболевания.
В настоящее время известно, что у детей наследственный врожденный нефротический синдром в 75% случаев обусловлен мутациями в одном из 5 генов: NPHS1, NPHS2, WT1, LAMB2, PLCE1; инфантильный нефротический синдром чаще обусловлен мутациями в одном из 9 генов: NPHS2, NPHS1, WT1, PLCE1, TRPC6, ACTN4, ADCK4, COQ2 и COQ6 [1, 2, 5, 7-9]. Это положение в дальнейшем может быть пересмотрено на основании регистров международных эпидемиологических исследований наследственного нефротического синдрома у детей. По данным
A. Trautmann и соавт., регистра PodoNet (2015) [10], при обследовании 1655 детей в 64% случаев был установлен стероидорезистентный нефротический синдром в первые 5 лет жизни и в 6% - врожденный нефротический синдром. Генетический скрининг, проведенный у 1167 детей с нефротическим синдромом, выявил в 23,6% случаев мутации генов NPHS2 (138), WT1 (48), NPHS1 (41).
R. Preston и соавт. (2019) [2], обобщив данные литературы, представили характеристики фенотипа и генотипа изолированного и синдромального нефротического синдрома. Авторы рекомендуют клиническое фенотипирование и целевой генетический анализ детям с целью диагностики наследственного врожденного и инфантильного нефроти-ческого синдрома. H. Jalanko, С. Holmberg (2016) [1] на основании генетических исследований выделили первичный врожденный и вторичный врожденный нефротический синдром, ассоциированный с внутриутробными инфекциями.
Изолированные формы наследственного врожденного и инфантильного нефротического синдрома у детей
Врожденный нефротический синдром вследствие мутации гена NPHS1. Мутации гена NPHS1, локализованного на хромосоме 19q13.1 и кодирующего синтез нефрина подоцитами, обусловливают развитие ауто-сомно-рецессивного врожденного нефротического синдрома (тип 1) [1-6]. Клинический фенотип и мутации гена NPHS1 впервые были выявлены в финской популяции, поэтому используется терминология «врожденный нефротический синдром финского типа» [1-6]. Мутации NPHS1 часто выявляют при нефро-тическом синдроме у детей различного этнического происхождения [1-5, 9, 10]. Эти мутации клинически манифестируют у детей в возрасте 0-10 лет полным нефротическим синдромом с гематурией и/или артериальной гипертензией [1-5, 7-10]. Характерно повышение уровня альфа-фетопротеина в материнской сыворотке и амниотической жидкости на 19-21-й неделе гестации [1, 7, 8, 11]. У плода с 16-22 нед гестации обнаруживают изменения клубочков почки и дилатацию канальцев, у детей при светооптической микроскопии биоптатов выявляют увеличение мезан-гиального матрикса, расширение канальцев, интер-стициальный фиброз, диффузный мезангиальный склероз или фокальносегментарный гломерулоскле-роз, реже минимальные изменения по электронной микроскопии, при иммунногистохимическом исследовании - отсутствие экспрессии нефрина в щелевой диафрагмы [1, 5, 7-9]. Врожденный нефротиче-ский синдром финского типа у детей прогрессирует в почечную недостаточность в возрасте от 7 мес до 15 лет [1-5, 7-9].
Врожденный и инфантильный нефротический синдром вследствие мутации гена NPHS2 (или PDCN).
Ген PDCN картирован на хромосоме 1q25—q31, кодирует подоцин — интегральный мембранный белок, участвующий в структурной организации щелевой диафрагмы и цитоскелета ножек подоцита [1—5]. Мутации гена PDCN ответственны за развитие у новорожденных, грудных детей и взрослых изолированного нефротического синдрома с ауто-сомно-рецессивным типом наследования (тип 2) [1—5]. Гистологические данные при мутациях гена PDCN характеризуют как минимальные изменения или фокальносегментарный гломерулосклероз с резистентностью к стероидной терапии, редко с чувствительностью к ней [4, 5, 7—9], с прогрес-сированием в почечную недостаточность у детей в возрасте 2—5 лет [4].
Врожденный и инфантильный нефротический синдром вследствие мутации гена PLCE1. Нефротический синдром (тип 3) с аутосомно-рецессив-ным типом наследования обусловлен мутацией гена PLCE1, картированного на хромосоме 10q23q24 и кодирующего фосфолипазу С эпсилон-1 [1—5, 12—14]. В результате мутаций указанного гена экспрессия подоцина и нефрина в щелевой диафрагме уменьшается, что приводит у детей в возрасте 0—8 лет к развитию подоцитопатии с нефро-тическим синдромом с диффузным мезангиальным склерозом или фокальносегментарным гломеруло-склерозом, резистентностью к стероидной терапии, развитием почечной недостаточности в возрасте от 5 мес до 12 лет [1, 4, 5]. У больных детей изредка отмечают полную чувствительность к терапии пред-низолоном и циклоспорином [5].
Врожденный и инфантильный нефротический синдром вследствие мутации гена СD2AP. Ген СD2AP картирован на хромосоме 6р12.3, кодирует ассоциированный с CD2 протеин, экспрессированный в щелевой диафрагме. Мутации гена СD2AP приводят к нарушению ее структуры и функции [1—5]. У детей диагностируют аутосомно-рецессивный гормоно-резистентный врожденный и инфантильный нефро-тический синдром с фокальносегментарным гломе-рулосклерозом, исходом в почечную недостаточность до 3-летнего возраста [2—5].
Врожденный и инфантильный нефротический синдром вследствие мутации гена LMX1B. Ген LMX1B картирован на хромосоме 9q34, кодирует протеин Lmx1b [2—5]. Экспрессия почечного Lmx1b выражена в подоцитах, вследствие мутации развивается подоцитопатия с изолированным нефротическим синдромом аутосомно-доминантного типа наследования [4, 5, 15]. O. Boyer и соавт. (2013) [4, 15] указали на мутацию гена LMX1B ^.R249Q) у пациентов с нефротическим синдромом с фокальносегментар-ным гломерулосклерозом. Y. Harita и соавт. (2017), N. Andeen и соавт. (2018) [16, 17] выявили мутации гена LMX1B у детей и взрослых с изолированным нефро-тическим синдромом с фокальносегментарным
гломерулосклерозом без клинических проявлений остеоониходисплазии, характерных для синдрома ногтей-надколенника (nail-patella syndrome).
Врожденный и инфантильный нефротический синдром вследствие мутации гена СRB2. Ген СRB2, картированный на хромосоме 9q33.3, кодирует протеин Crumbs homolog protein 2, экспрессированный в щелевой диафрагме [1—5, 18]. Мутации этого гена вызывают аутосомно-рецессивный врожденный и инфантильный нефротический синдром с фокаль-носегментарным гломерулосклерозом, резистентный к преднизолонотерапии [1—5, 18].
Врожденный и инфантильный нефротический синдром вследствие мутации гена MYO1E. Аутосомно-рецессивный нефротический синдром с фокаль-носегментарным гломерулосклерозом вследствие мутации гена MYO1E, картированного на хромосоме 15q 22 и кодирующего миозин 1Е, манифестирует у детей в возрасте от 2 мес до 9 лет [1—4]. Нефро-тический синдром гормонорезистентен, исход в почечную недостаточность наблюдается в возрасте 1-6 лет [1-4].
Врожденный и инфантильный нефротический синдром вследствие мутации гена TRPC6. Ген TRPC6, локализованный на хромосоме 11q21-q22, кодирует переходный рецептор потенциального канала C6 в щелевой диафрагме и подоцитах [1-5]. Мутации гена TRPC6 ответственны за развитие аутосомно-доминантного гормонорезистентного нефротиче-ского синдрома с фокальносегментарным гломеруло-склерозом, манифестирующего у детей в возрасте 0-18 лет [4, 5]. Исход этой формы заболевания в терминальную стадию почечной недостаточности происходит в раннем и дошкольном возрасте [4].
Врожденный и инфантильный нефротический синдром вследствие мутации гена ARHGDIA. Нефротический синдром (тип 8) у детей обусловлен ауто-сомно-рецессивной мутацией гена ARHGDIA, картированного на хромосоме 17q25.3 и кодирующего Rho-GDIA-альфа-ингибитор [1-5]. Эта мутация приводит к нарушению актинового цитоскелета подоцитов [1-5]. Стероидорезистентный нефротиче-ский синдром с диффузным мезангиальным склерозом или фокальносегментарным гломерулосклерозом прогрессирует в почечную недостаточность у детей в возрасте от 3 мес до 3 лет [1, 4, 5], реже отмечают частичную чувствительность к терапии преднизоло-ном или циклоспорином [2, 5].
Врожденный и инфантильный нефротический синдром вследствие мутации гена WT. Ген WT1 -супрессор опухоли Вильмса, картированный на хромосоме 11р13, кодирует белок опухоли Вильмса (Wilm's Tumor Protein) [1-5]. Мутации этого гена ответственны за развитие у новорожденных и грудных детей изолированных форм нефротического синдрома (тип 4) с диффузным мезангиальным склерозом и аутосомно-рецессивным или аутосомно-
доминантным наследованием [2—5]. Нефротический синдром характеризуются гормонорезистентностью и исходом в почечную недостаточность либо чувствительностью к терапии и выходом в ремиссию [2—5].
Врожденный и инфантильный нефротический синдром вследствие мутации гена LAMB2. Изолированный нефротический синдром (тип 5) с аутосомно-рецессивным типом наследования у детей обусловлен мутацией гена LAMB2, картированного на хромосоме 3р21 и кодирующего компонент базальной мембраны клубочка бета-2-ламинин [1—5]. Нефротический синдром с диффузным мезангиальным склерозом или фокальносегментарным гломерулосклерозом протекает без аномалий глаза, характерных для синдрома Pierson, исход в почечную недостаточность наблюдается в возрасте 0—20 лет [4, 5].
Инфантильный нефротический синдром вследствие мутации гена EMP2. Ген EMP2 картирован на хромосоме 16р13, кодирует эпителиальный мембранный протеин 2-го типа, экспрессированный в ножках подоцитов [2—5]. Вследствие мутации гена EMP2 у детей манифестирует аутосомно-рецессивный неф-ротический синдром (тип 10) с сохранной функцией почек, часто рецидивирующий, гормоночувствитель-ный с исходом в ремиссию, реже стероидорезистент-ный с ремиссией в результате терапии циклофосфа-ном [2—5].
Врожденный и инфантильный нефротический синдром вследствие мутации гена TBC1D8B. Мутации гена TBC1D8B, картированного на Xq22.3, обусловливают развитие нефротического синдрома (тип 20) с Х-сцепленным рецессивным типом наследования [3, 19]. G. Dorval и соавт. (2019) [19] выявили в одной семье у 3 новорожденных и грудных детей гормоно-резистентный нефротический синдром с фокально-сегментарным гломерулосклерозом вследствие мутации данного гена.
Синдромальные формы наследственного врожденного и инфантильного нефротического синдрома у детей
Врожденный и инфантильный нефротический синдром при синдроме Denys—Drash вследствие мутации WT1. P. Denys и соавт. (1967) [20], A. Drash и соавт. (1970) [21] описали синдром, включающий нефротический синдром, нефробластому, мужской псевдогермафродитизм. Ассоциацию нефротического синдрома с диффузным мезангиальным склерозом, опухолью Вильмса (эмбриональная нефробластома) и мужским псевдогермафродитизмом характеризуют как синдром Denys—Drash с аутосомно-доминант-ным типом наследования [1—5, 22—26]. Мутация гена WT1, локализованного на хромосоме 11p13 и кодирующего белок опухоли Вильмса, ответственна за развитие синдрома Denys—Drash [15]. R. Habib, T. Bois (1973) [22] впервые указали на диффузный мезанги-альный склероз как на отчетливый тип морфологи-
ческих изменений, приводящий к почечной недостаточности при изолированном нефротическом синдроме или в структуре синдрома Denys—Drash у детей. Протеинурия или нефротический синдром, манифестирующие у детей в возрасте от 0 до 10 лет, резистентны к стероидной терапии и прогрессируют в почечную недостаточность в возрасте 0—15 лет [1-5, 22-25].
Врожденный и инфантильный нефротический синдром у детей при синдроме Frasier вследствие мутации гена WT1. Ассоциация нефротического синдрома и гонадобластомы была описана S. Frasier (1964) [1-5]. Аутосомно-рецессивный синдром Frasier обусловлен мутацией гена WT1 [3-5]. У новорожденных и грудных детей диагностируют нефротический синдром с морфологической картиной фокально-сегментарного гломерулосклероза и гонадобластому, прогрессирование в почечную недостаточность происходит в возрасте 5-7 лет [4, 5, 24-27].
Врожденный и инфантильный нефротический синдром при синдроме Pierson вследствие мутации гена LAMB2. М. Pierson (1963) описал нефротический синдром в сочетании с аномалиями глаза [1-5]. Мутации гена LAMB2, локализованного на хромосоме 3p21, кодирующего бета-2-ламинин, приводят к развитию нефротического синдрома (тип 5) у детей [1-5, 27, 28]. В норме экспрессия почечного бета-2-ламинина выражена в базальной мембране клубочков почки, окулярного - в интраокулярных мышцах; в результате мутации развивается гипоплазия цилиарных и зрачковых мышц [5]. Аутосомно-рецессивный синдром Pierson у детей характеризуется сочетанной патологией почек и глаз (микрокория, задний ленти-конус, катаракта, аномалии хрусталика и роговицы) [1-5]. Стероидорезистентный нефротический синдром с фокальносегментарным гломерулосклерозом прогрессирует в почечную недостаточность в раннем и дошкольном возрасте [1-5, 27, 28].
Врожденный и инфантильный нефротический синдром при синдроме Lowe вследствие мутации гена OCRL1. Нефротический синдром с фокальносег-ментарным гломерулосклерозом при Х-сцепленном рецессивном синдроме Lowe у мальчиков встречается редко [1-5, 24]. Синдром Lowe обусловлен мутацией гена OCRL1, картированного на Xq25-q26 и кодирующего фосфатидилинозитол-4,5-бифос-фат-5-фосфатазу, экспрессирующуюся в аппарате Гольджи [1-3, 24]. Синдром включает патологию глаз (нистагм, микрофтальмия, экзофтальмия, микроко-рия, катаракта, глаукома), головного мозга (метаболическая энцефалопатия, аномалии белого вещества, умственная отсталость, мышечная гипотония), почек в виде синдрома Фанкони (глюкозурия, гиперамино-ацидурия, метаболический ацидоз, гипофосфатемия, фосфатурия, кальциурия, рахит) с протеинурией или нефротическим синдромом с фокальносегмен-тарным гломерулосклерозом [1, 2, 24].
Врожденный и инфантильный нефротический синдром вследствие мутации в генах LAMB3, ITGB4, ITGA3, CD151. Аутосомно-рецессивный нефро-тический синдром с картиной диффузного мезан-гиального склероза или фокальносегментарного гломерулосклероза в ассоциации с проявлениями буллезного эпидермолиза, ониходистрофии, нейро-сенсорной тугоухости и других аномалий (расщелина мягкого неба, анкилоглоссия) обусловлен мутацией генов, кодирующих компоненты базальной мембраны клубочков почки и дермы [1-4]. Описаны мутации в 4 генах: LAMB3, картированного на хромосоме 1q 32.2 и кодирующего бета-3-ламинин; ITGA3, картированного на хромосоме 18q11, кодирующего а3 интегрин; ITGB4, картированного на хромосоме 17q25.1 и кодирующего бета-4-интегрин; CD151, картированного на хромосоме 11р15.5 и кодирующего тетраспанин TM4 [1-4]. Нефротический синдром с буллезным э пидермолизом вследствие мутации гена LAMB3 прогрессирует в почечную недостаточность у детей в возрасте от 5 мес до 2 лет [1, 4]. В нашем наблюдении у сибсов (мальчик 7 лет и девочка 4 лет) с клиническими фенотипами инфантильного нефро-тического синдрома, ониходистрофии, буллезного эпидермолиза, нейросенсорной тугоухости (включая у девочки расщелину мягкого неба и анкилоглоссию) вследствие мутации гена CD151 имелась сохранная функция почек [29].
Врожденный и инфантильный нефротический синдром при синдроме Galloway—Mowat вследствие мутации в генах WDR73, TP53RK. Аутосомно-рецессивный синдром Galloway-Mowat обусловлен мутацией гена гена WDR73, кодирующего протеин WD40 [1-5, 30]. Синдром включает нефротический синдром, микроцефалию, диафрагмальную грыжу, пороки ушных раковин, глаз и черепа [1-5, 24, 30]. Гистологические изменения почек классифицируют как диффузный мезангиальный склероз или фокальносегментар-ный гломерулосклероз, реже минимальные изменения [1-5]. Исход в терминальную стадию почечной недостаточности констатируют в возрасте 0-6 лет [4]. Нефротический синдром с минимальными изменениям является гормоночувствительным [24]. H.S. Hyun и соавт. (2018) [31] обнаружили гомозиготную мутацию гена TP53RK у 3 сибсов, имевших фенотипы врожденного нефротического синдрома, микроцефалии и микрогнатии, с летальным исходом в неонатальном периоде и грудного возрасте.
Врожденный и инфантильный нефротический синдром при дисплазии Schimke вследствие мутации гена SMARCAL1. Ген SMARCAL1, картированный на хромосоме 2q34-q36, кодирует SW1/SFN-матрикс-ассоциированный протеин [3-5]. Мутации гена SMARCAL1 приводят к развитию иммунного дефицита, костной дисплазии и нефротического синдрома, описанных R. Schimke (1974) [1-5]. Ауто-сомно-рецессивный синдром клинически проявля-
ется спондилоэпифизарной дисплазией, нефротическим синдромом, Т-клеточным иммунодефицитом, церебральной ишемией и неврологическими нарушениями [1-5, 24]. Гормонорезистентный нефротический синдром с фокальносегментарным гло-мерулосклерозом у детей прогрессирует в почечную недостаточность в раннем возрасте [4].
Инфантильный нефротический синдром при Nail — Patella синдроме вследствие мутации гена LMX1B. Мутации гена LMX1B, картированного на хромосоме 9q34 и кодирующего транскрипционный фактор Lmx1b, обусловливают патологию коллагена IV типа с нарушением структуры базальной мембраны клубочков почки, а также надколенника, костей и глаз [1-5, 15, 32]. Артроонихоостеодисплазия с ауто-сомно-доминантным типом наследования характеризуется гипо- или аплазией надколенника, гипоплазией и дистрофией ногтей, костными выростами на гребнях подвздошных костей, аномалиями глаз (катаракта, глаукома), патологией почек (нефро-тический синдром или протеинурия, гематурия) [4, 5, 24-26, 32]. У детей с синдромом ногтей-надколен-ника в 25-50% диагностируют нефротический синдром с минимальными изменениями или фокаль-носегментарным гломерулосклерозом с отложением фибрилл коллагена [4, 5, 24]. Развитие терминальной стадии почечной недостаточности у пациентов в детском возрасте констатируют в 5-15% случаев [4, 5].
Врожденный и инфантильный нефротический синдром вследствие мутации гена SGPL1. Мутации гена SGPL1, картированного на хромосоме 10q22, ответственны за развитие у новорожденных и грудных детей аутосомно-рецессивного гормоно-резистентного нефротического синдрома (тип 14) с синдромальной манифестацией (надпочечнико-вая недостаточность, кальцификация надпочечников, гипогонадизм, ихтиоз, глухота) [3, 33-36]. Нефротический синдром с фокальносегментарным гломерулосклерозом или диффузным мезангиаль-ным склерозом и экстраренальной манифестацией прогрессирует в почечную недостаточность [3, 24, 33-36]. A.R. Janecke и соавт. (2017) [33] выявили мутацию гена SGPL1 у детей с нефротическим синдромом и кальцификацией надпочечников. S. Lovric и соавт. (2017) [34] обнаружили мутации гена SGPL1 у детей с нефротическим синдромом и почечной недостаточностью, ассоциированным с ихтиозом, надпочечниковой недостаточностью, нейросенсор-ной глухотой. R. Prasad и соавт. (2017) [35] определили мутации этого гена у детей с нефротическим синдромом, кальцификацией надпочечников и над-почечниковой недостаточностью.
Из представленных данных следует, что моногенные изолированные или синдромальные формы нефротического синдрома у новорожденных и грудных детей характеризуются фенотипической вариабельностью, в большинстве случаев гормоно-
резистентностью, как правило, типичной гистологической картиной диффузного мезангиального склероза или фокальносегментарного гломеруло-склероза [1-5].
Стратегия ведения наследственного врожденного и инфантильного нефротического синдрома у детей с новыми возможностями диагностики и лечения
В прошлом веке у детей с врожденным и инфантильным нефротическим синдромом гистологическое исследование биоптатов почки широко использовалось в практике и оценивалось как важнейший диагностический и прогностический критерий [7-9, 22]. Классификации врожденного и инфантильного нефротического синдрома строились на основе клинических и морфологических данных [1, 7-9, 22, 24].
В настоящее время серии морфологических исследований при наследственных формах врожденного и инфантильного нефротического синдрома у детей, резистентных к стероидной терапии, демонстрируют типичную гистологическую картину диффузного мезангиального склероза или фокально-сегментарного гломерулосклероза [1-5, 10]. Современная классификация с учетом генетических исследований характеризует фенотип и генотип указанных форм заболевания у детей [1].
H. Jalanko и C. Holmberg (2016) [1], R. Preston и соавт. (2019) [2], O. Boyer и соавт. (2016) [4], S. Weber (2016) [5] указывают на вариабельность фенотипов наследственного врожденного и инфантильного неф-ротического синдрома (изолированного и синдро-мального) у детей при однотипной гистологической картине фокальносегментарного гломерулосклероза или диффузного мезангиального склероза, редко минимальных изменений. Авторитетные ученые считают, что почечная биопсия не раскрывает этиологию и патогенез заболевания [1, 2, 4-8].
В связи с обнаружением типичной гистологической картины фокальносегментарного гломеруло-склероза или диффузного мезангиального склероза при гормонорезистентном нефротическом синдроме считают, что результаты генетического тестирования исключают необходимость биопсии почки в диагностических и прогностических целях у новорожденных и грудных детей [1, 2]. Для установления этиологии и патогенеза врожденного и инфантильного нефротического синдрома у детей только генетическое исследование служит методом выбора [1, 2].
R. Preston и соавт. (2019) [2] рекомендуют детям со стероидорезистентным нефротическим синдромом проводить генетическое тестирование методом параллельного секвенирования путем применения секвенирования нового поколения (next-generation sequencing, NGS). Если высоко производительный метод параллельного секвенирования доступен, следует использовать панель генов, мутации
которых являются c наиболее распространенными моногенными причинами стероидорезистентного нефротического синдрома - NPHS2, NPHS1, WT1, LAMB2, PLCE1, TRPC6, ACTN4, INF2, ADCK4, COQ2 и COQ6, LMX1B, APOL1 [2]. Если технология NGS недоступна, скрининг генов проводят для каждой возрастной группы: у детей с врожденным нефро-тическим синдромом рекомендуют анализ 6 генов NPHS1, NPHS2, WT1, LAMB2, PLCE1, LMX1B; у детей с инфантильным нефротическим синдромом - 9 генов - NPHS2, NPHS1, WT1, PLCE1, TRPC6, ACTN4, ADCK4, COQ2 и COQ6; у подростков - генов NPHS2, TRPC6, ACTN4, INF2, ADCK4, WT1 [2]. Этнос и гистологические находки определяют преимущественный скрининг определенных генов [2]. Клиническое фенотипирование в сочетании с целевым генетическим анализом служат стандартом диагностики наследственного нефротического синдрома у детей, позволяют клиницистам с учетом конкретного фенотипа и генотипа оценить и предположить вероятный ответ на стероидную или цитостатическую терапию, прогнозировать скорость прогрессирования в терминальную стадию почечной недостаточности, риск рецидива после трансплантации почки [1, 2]. Выявление вышеописанных мутаций у детей с нефротиче-ским синдромом требует медико-генетического консультирования семей.
Методы персонализированной медицины в детской нефрологии дают возможность выявить моле-кулярно-генетические основы развития наследственных болезней почек, определить стратегию ведения больных детей, терапию и прогноз [27]. Ранний генетический диагноз обеспечивает персонализированный подход к выбору лечебных воздействий с учетом особенностей генотипа и фенотипа нефротического синдрома у конкретного ребенка [2]. Изолированные формы врожденного или инфантильного неф-ротического синдрома у детей характеризуются резистентностью к стероидной терапии, поэтому при получении результата генетического теста, подтверждающего мутацию гена, рекомендуют отменять стероидную терапию в отсутствие клинического эффекта, учитывая высокий риск побочных эффектов стероидов у новорожденных и грудных детей [1, 2, 4, 5]. Частичную и полную чувствительность к стероидной и цитостатической (циклоспорином) терапии отмечают у детей с нефротическим синдромом вследствие мутаций генов WT1, NPHS2, PLCE1, TRPC6, ЕМР2; в таких случаях лечение продолжают до ремиссии [1, 2, 5].
H. Jalanko и C. Holmberg (2016) [1] представили ведение детей с первичным врожденным нефро-тическим синдромом. Для лечения врожденного нефротического синдрома финского типа у детей эти авторы рекомендуют коррекцию гипоальбуми-немии и отечного синдрома, обеспечить высококалорийную диету (130 ккал/кг/ сут) с адекватным
питанием, для правильного кормления установить назогастральный зонд или гастростому. Заместительная терапия методом трансплантации почки осуществляется детям при достижении массы тела 10-15 кг.
Для коррекции гипоальбуминемии и гипово-лемии, отеков, по мнению указанных авторов, детям с нефротическим синдромом назначают внутривенные капельные инфузии 20% альбумина, затем в конце - струйное введение фуросемида/лазикса (0,5 мг/кг), вначале 3 двухчасовые инфузии 20% альбумина при тяжелой гипоальбуминемии и гипо-волемии (доза 1-5 мл/кг) и через несколько недель одну шестичасовую инфузию (до 15-20 мл/кг/6 ч, 3-4 г/кг /сут). Следует отметить, что преднизолоно-терапию не назначают детям с первичным врожденным нефротическим синдромом [1]. B.C. Reynods и соавт. (2015) [37] детям с нефротическим синдромом проводят внутривенные инфузии 20% альбумина в дозе от 6 до 1,5 г/кг/сут в течение 6 или 2-3 ч, при достижении уровня альбумина в сыворотки >30 г/л переходят на альтернирующий режим (через день) или каждые 72 ч.
Протеинурия, приводящая к гипоальбуминемии, гиповолемии, гиперфибриногенемии, гиперлипи-демии и снижению уровня антитромбина III у детей с врожденным нефротическим синдромом, обусловливает развитие артериальных и венозных тромбозов, что является показанием к профилактической противотромботической терапии [1, 7, 24, 25, 39]. Н. Jalanko и С. Holmberg (2016) [1] детям с врожденным нефротическим синдромом (NPHS1) назначают варфарин натрия в возрасте 3-4 недель, который отменяют перед хирургическими вмешательствами и внутривенно вводят антитромбин III (50 МЕ/кг). Детям с нефротическим синдромом, имеющим снижение антитромбина III в крови вследствие потери его с мочой, обоснована внутривенная инфузия антитромбина III [1, 25, 30]. Для профилактики тром-ботических осложнений таким детям мы назначаем низкомолекулярные гепарины [24, 25].
Н. Jalanko и С. Holmberg (2016) [1] для снижения протеинурии детям с врожденным нефротиче-ским синдромом обосновывают применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и индометацина. Ингибитор АПФ (капто-прил) назначают в дозе 1-5 мг/кг/сут, в отсутствие эффекта через несколько недель лечения добавляют блокаторы рецепторов к ангиотензину II (лозартан 0,4-1,3 мг/кг/сут ) под контролем функции почек и уровня калия в крови [1, 7]. Если дети с нефротиче-ским синдромом вследствие мутаций генов NPHS1 или NPHS2 не отвечают на эту терапию, то рекомендуют индометацин 1-5 мг/кг/сут [1, 7]. B.C. Reynods и соавт. (2015) [37] применяют индометацин в меньшей дозе 0,7-1,8 мг/кг/сут. Мы не назначаем индо-метацин детям с врожденным нефротическим синдромом с учетом его побочных эффектов [24, 25].
У детей с врожденным нефротическим синдромом быстро развивается гипотиреоз, поэтому показана терапия тироксином по 6,25-12,5 мкг/сут утром (контроль уровня Т3, Т4, тиреотропного гормона в крови) [1, 7, 8, 24, 37]. Для профилактики бактериальных инфекций детям с нефротическим синдромом, полостными отеками назначают антибактериальную терапию. Инфузии иммуноглобулина внутривенно показаны с целью профилактики и лечения бактериальных и вирусных инфекций [1]. Новорожденным и грудным детям с нефротическим синдромом необходимы высокоэнергетическая (130 ккал/кг/сут) и белковая (3-4 г/кг/сут) диета, назначение витамина D3 (1000 МЕ/сут), кальция (500-1000 мг/сут), магния (50 мг/сут) и калия [1].
С целью снижения протеинурии и частоты внутривенных инфузий альбумина в крупных педиатрических центрах осуществляется ведение детей с врожденным нефротическим синдромом, имеющих сохранную функцию почек; ведение больных детей предусматривает превентивную нефрэктомию и перитонеальный диализ, затем трансплантацию почки [1, 7, 8]. Катетер для перитонеального диализа устанавливают за 2 нед до нефрэктомии [1, 7, 8]. Детям с нефротическим синдромом, обусловленным мутациями гена NPHS1, обосновывают проведение двусторонней нефрэктомии и перитонеального диализа или гемодиализа при достижении массы тела 7 кг, ранней трансплантации почки при достижении массы тела 9-10 кг [1, 7, 8]. По H. Jalanko и С. Holmberg (2016) [1] стратегия ведения детей с врожденным нефротическим синдромом (NPHS1) заключается в ежедневных внутривенных инфузиях 20% альбумина и лазикса, выполнении одно- или двусторонней нефрэктомии и перитонеального диализа, ранней трансплантации почки при достижении массы тела 10-15 кг. Возраст детей с указанным заболеванием на момент односторонней нефрэктомии варьирует от 4 до 11 мес, возраст к моменту двусторонней нефрэктомии и перитонеального диализа - от 3 мес до 7-16 мес [1, 7, 39-43].
В литературе продолжается обсуждение вопросов эффективности консервативной терапии, целесообразности односторонней нефрэктомии, показаний к двусторонней нефрэктомии и пери-тонеальному диализу у детей с нефротическим синдромом, имеющих сохранную функцию почек [1, 7, 8, 39, 40]. В ряде крупных педиатрических центров практикуют более консервативное ведение таких детей: сочетание внутривенных инфузий 20% альбумина и антипротеинурического лечения (ингибиторы АПФ и/или индометацин), одностороннюю нефрэктомию с целью уменьшения протеинурии и количества внутривенных инфу-зий альбумина; диализ начинают проводить детям при развитии почечной недостаточности [38, 40]. Это аргументировано тем, что при консервативном
подходе к ведению больных детей можно сохранить функцию почек и продлить время до начала диализа, консервативное ведение считают эффективным методом [38, 40].
S. Dufek и соавт., ESPN Dialysis Working Group (2018) [38] опубликовали результаты сравнительного исследования течения и исхода нефротического синдрома у 25 детей с мутациями NPHS1, подвергшихся двусторонней нефрэктомии, и у 17 детей, получающих консервативную терапию. Частота развития септических или тромботических осложнений была сопоставима между сравниваемыми группами. Возраст детей на момент двусторонних нефрэкто-мий и диализа составил 7-16 мес. При окончательном наблюдении (средний возраст 34 мес) у 20 (80%) из 25 детей с нефрэктомией была выполнена трансплантация почки, у одного наступил летальный исход. В группе консервативной терапии 9 (53%) детей с нефротическим синдромом не нуждались в диализе, 4 (24%) была выполнена трансплантация почки, в 2 случаях констатирован летальный исход. Авторы считают, что индивидуальный подход с длительным консервативным ведением детей (врожденный нефротический синдром при мутациях NPHS1), имеющих сохранную функцию почек, позволяет продлить время до начала диализа, осуществить удаление и трансплантацию почки в процессе одной операции [38].
Y. Hamasaki и соавт. (2018) [40] изучили катамнез 14 детей с врожденным нефротическим синдромом, которым были проведены заместительная терапия диализом в возрасте 2,4±1,3 года и методом трансплантации почки в возрасте 5,2±2,0 года. Срок наблюдения после трансплантации составил 14,3±8,9 года. У 2 пациентов после трансплантации почки выявлена протеинурия, одному проведена повторная трансплантация, у второго достигнута полная ремиссия после иммуносупрессивной терапии [40].
В современной стратегии ведения детей с врожденным нефротическим синдромом выделены два направления: консервативная терапия и ранняя трансплантация почки при достижении массы тела 10-15 кг, в этом случае почки удаляют и трансплантируют детям в процессе одной операции; выполнение двусторонней нефрэктомии одновременно или поэтапно одной, затем второй, и перитонеаль-ного диализа, трансплантации почки при достижении массы тела 10-15 кг [1, 4, 7, 38-41, 43]. Трансплантация родственной почки признана эффективным методом заместительной почечной терапии у детей с наследственным нефротическим синдромом, прогрессирующим в терминальную стадию почечной недостаточности [1, 7, 8, 38-43].
У детей с нефротическим синдромом, вызванным мутациями NPHS1, в 25% случаев обнаруживают посттрансплантантный рецидив вследствие образования антител к нефрину [1,7, 8, 41];
рецидив вследствие образования антител к подо-цину при нефротическом синдроме, обусловленном мутациями NPHS2, наблюдается редко [5]. Ремиссию посттрансплантантного рецидива нефро-тического синдрома у детей достигают в результате терапии плазмаферезом, ритуксимабом (антитела к поверхностному антигену В-лимфоцитов СD20) [1, 5, 41, 42]. Существует высокий риск неиммунных повреждений почечного аллографта у детей [44]. Развитие хронической нефропатии аллографта у реципиента остается актуальной проблемой педиатрической трансплантологии [1, 9, 38-44].
Данные T. Hölttä и соавт. (2016) [43] демонстрируют сопоставимость 5-летней выживаемости после трансплантации почки (91%) и почечного аллографта (89%) у детей с врожденным нефротическим синдромом (мутации NPHS1) и CAKUT - (congenital anomalies of the kidney and urinary tract, врожденные аномалии почек и мочевыводящих путей) синдромом.
Заключение
В результате генетических исследований получена фундаментальная информация о патогенезе большинства случаев гормонорезистентного изолированного или синдромального врожденного и инфантильного нефротического синдрома у детей. Доказаны мутации генов, кодирующих основные компоненты щелевой диафрагмы и базальной мембраны клубочков почки, структурные и функциональные белки подо-цита, которые ответственны за развитие врожденного и инфантильного нефротического синдрома с типичной гистологической картиной диффузного мезангиального склероза или фокальносегментарного гломерулосклероза. В соответствии с современной международной стратегией клиническое фенотипи-рование в сочетании с целевым генетическим анализом являются стандартом диагностики наследственного врожденного и инфантильного нефротического синдрома у детей. Детям рекомендуют выполнение генетического тестирования до начала иммуносупрес-сивной терапии и до биопсии почки. Следует особо отметить, что в соответствии с постановлением Правительства РФ от 10.12.2018 №1506 «О Программе государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи на 2019 год и на плановый период 2020 и 2021 годов», детям с нефротическим синдромом гарантировано молекулярно-генетическое исследование [45].
Пути решения рассмотренной в статье актуальной проблемы отечественной педиатрии: внедрение в практику международной стратегии ведения детей с врожденным и инфантильным нефротиче-ским синдромом с использованием новых методов молекулярно-генетической диагностики и терапии, замещающей функцию почек, интенсификация трансплантации почки и ее доступности, проведение эпидемиологических исследований.
ЛИТЕРАТУРА (REFERENCES)
1. Jalanko H., Holmberg C. Congenital Nephrotic Syndrome. In: Pediatric Nephrology. E.D. Avner, W.E. Harmon, P. Niaudet, N. Yoshikawa, F. Emma, S.L. Goldstein (eds). Springer-Verlag, Berlin Heidelberg, 2016; 1: 753-769. DOI: 10.1007/978-3-662-43596-0-78
2. Preston R., Stuart H.M., Lennon R. Genetic testing in steroid-resistant nephrotic syndrome: why, who, when and how? Pediatr Nephrol 2019; 34(2): 195-210. DOI: 10.1007/ s00467-017-3838-6
3. Online Mendelian Inheritance in Man: An online catalog of human genes and genetic disorders Electronic resours. https://omim.org. Ссылка активна на 02.07.2020.
4. Boyer О., Tory K., Machuca E, Antignac С. Idiopathic Ne-phrotic Syndrome in Children: Genetic Aspects. In: Pediatric Nephrology. E.D. Avner, W.E. Harmon, P. Niaudet, N. Yo-shikawa, F. Emma, S.L. Goldstein (eds). Springer-Verlag, Berlin Heidelberg, 2016; 1: 805-837. DOI: 10.1007/978-3662-43596-0-23
5. Weber S. Hereditary Nephrotic Syndrome. In: Pediatric Kidney Disease. D.F. Geary, F. Schaefer (eds). Springer-Vsrlag, Berlin, Heidelberg, 2016; 17. DOI: 10.1007/978-3-662-52972-0-17
6. Kestilla M., Lenkkeri U., Mannikko M., Lamerdin J., McCready P. et al. Positionally cloned gene for a novel glo-merular protein nephrin - is mutated in congenital nephrotic syndrome. Mol Cell 1998;1 (4): 575-582.
7. Jalanko Н., Holmberg C. Congenital nephrotic syndrome. Pediatric Nephrology. In: E.D. Avner, W.E. Harmon, P. Ni-audet, N. Yoshikawa (eds). Springer, 2009; 1: 601-619.
8. Jalanko H. Congenital nephrotic syndrome. Pediatr Nephrol 2009; 24: 2121-2128. DOI: 10.1007/s00467-007-0633-9
9. Kari J., Montini G., Bokenhauer D., Brennan E., Rees L., Trompeter R.S. et al. Clinico-patological correlations of congenital and infantile nephrotic syndrome. Pediatr Nephrol 2014; 29(11): 2173-2180. DOI: 10.1007/s00467-014-2856-x
10. Trautmann A., Bodria M., Ozaltin F., Gheisari A., Melk A. Spectrum of steroid-resistant and congenital nephrot-ic syndrome in children: the PodoNet registry cohort. Clin J Am Soc Nephrol 2015; 10(4): 592-600. DOI: 10.2215/ CJN.06260614
11. Brady T., Mitra A., Hooks J. Maternal serum alpha-fetopro-tein level peak at 19-21weeks gestation and subsequently decline in a NPHS1 sequence variant heterozygote; implications for prenatal diagnosis of congenital nephrosis the of Finnish type. Prenat Diagn 2014; 34: 1-3. DOI: 10.1002/pd.4375
12. Gbadegesin R., Hinkes B., Hoskins B. Mutations in PLCE1 are a major cause of isolated diffuse mesangial sclerosis. Nephrol Dial Transplant 2008; 23(4): 1291-1297. DOI: 10.1093/ndt/ gfm759
13. Cil O., Besbas N., Duzova A., Topaloglu R., Peco-Antic A., Korkmaz E., Ozaltin F. Genetic abnormalities and prognosis in patients with congenital and infantile nephrotic syndrome. Pediatr Nephrol 2015; 30: 1279-1287. DOI:10.1007/s00467-015-3058-х
14. Li G.M., Cao Q., Shen Q., Sun L., Zhai Y.H. Gene mutation analysis in 12 Chinese children with congenital nephrot-ic syndrome. BMC Nephrol 2018; 1: 382. DOI: 10.1186/ s12882-018-1184-y
15. Boyer O., Woerner S., Yang F., Oakeley E., Linghu B. et al. LMX1B mutations cause hereditary FSGS without extra-renal involvement. J Am Soc Nephrol 2013; 24:1216-1222. DOI:10.1681/ASN.2013020171
16. Harita Y., Kitanaka S., Isojima T., Ashida A., Hattori M. Spectrum of LMX1B mutations: from Nail-Patella syndrome to isolated nephropathy. Pediatr Nephrol 2017; 32(10): 18451850. DOI: 10.1007/s00467-016-3462-x
17. Andeen N.K., Schleit J., Blosser C.D., Dorschner M.O., Hisa-ma F.M., Smith K.D. LMX1B-Associated Nephropathy With
Type III Collagen Deposition in the Glomerular and Tubular Basement Membranes. Am J Kidney Dis 2018; 72(2): 296301. DOI: 10.1053/j.ajkd.2017.09.02318
18. Ebarasi L., Ashraf S., Bierzynska A., Gee H.Y., McCarthy H. J., Lovric S., Sadowski C.E. Defects of CRB2 cause steroid-re-sistaant nephritic syndrome. Am J Hum Genet 2015; 96 (1): 153-161. DOI: 10.1016/j.ajhg.2014.11.014.
19. Dorval G., Kuzmuk V., Gribouval O. TBC1D8B loss-of-func-tion mutations lead to X-linked nephrotic syndrome via defective trafficking pathways. Am J Hum Genet 2019; 104(2): 348-355. DOI: 10.1016/j.ajhg.2018.12.016.
20. Denys P., Malvaux P., Van den Berghe H. Assotion d'un syndrome anatomo-pathologique depseudo hermaphroditisme masculine, d'une tumeur de Wilms, d'une nephropathie pa-rynchymateuse et d'une mosaicisme XX/XY. Arch Fr Pediatr 1967; 24: 729-731.
21. Drash A., Sherman F., Hartmann W.H., Blizzard R.M. A syndrome of pseudohermaphroditism, Wilms' tumor, hypertension, and degenerative renal disease. J Pediatr 1970; 76(4): 585-593.
22. Habib R., Gubler M., Antignac C. Syndrome nephrotique congenital ou infantile avec sclerose mesangiale diffuse. Ann Pe-diatr 1990; 37(2): 73-77.
23. Nishi K., Nishi K., Inoguchi T., Kamei K., Hamada R., Hataya H., Ogura M. et al. Detailed clinical manifestations at onset and prognosis of neonatal-onset Denys-Drash syndrome and congenital nephrotic syndrome of the Finnish type. Clin Exp Nephrol 2019; 23(8): 1058-1065. DOI: 10.1007/s10157-019-01732-7
24. Савенкова Н.Д., Папаян А.В. Врожденный и инфантильный нефротический синдром. В кн.: Клиническая нефрология детского возраста. А.В. Папаян, Н.Д. Савенкова (ред.). С-Пб: Левша, 2008; 252-258. [Savenkova N.D., Pa-payan A.V. Congenital and infantile nephrotic syndrome. In: Clinical nephrology of childhood. A.V. Papayan, N.D. Saven-kova (eds). St-P: Levcha, 2008; 252-258. (In Russ.)]
25. Савенкова Н.Д., Чахалян М.И. Клинико-генетическта особенности и стратегия терапии наследственного врожденного и инфантильного нефротического синдрома у детей. Нефрология 2019; 23(5): 17-28. [Savenkova N.D., Chakhalian M.I. Clinical-genetic features and strategy treatment Hereditary Congenital and Infantile Nephrotic Syndrome in Children. Nefrologiya 2019; 23(5): 17-28. DOI: 10.24884/1561-6274-2019-23-5-17-28. (in Russ.)]
26. Приходина Л£., Папиж С.В., Столяревич Е.С., Пови-лайтите П.Е., Шаталов П.А. Инфантильный нефро-тический синдром: клинико-морфологическая характеристика, генетическая гетерогенность, исходы. Опыт одного центра. Нефрология и диализ 2019; 21(2): 234-242. [Prihodina L.S., Papizh S.V., Stolyarevich E.S., Povilaitite P.E., Shatalov P.A. Infantile nephrotic syndrome: dm^al-pathology features, genetic heterogeneity, outcome. Nefrologiya i Dialis 2019;21(2):234-242. DOI: 10.28996/2618-9801-2019-2-342-242. (in Russ.)]
27. Игнатова М.С., Длин В.В. Роль генетики в развитиии детской нефрологии. Российский вестник перинатологии и педиатрии 2015; 60(3): 6-9. [Ignatova M.S., Dlin V.V. Role of genetics in the development of of pediatric nephrology. Rossiyskiy Vestnik Perinatologii i Pediatrii (Russian Bulletin of Perinatology and Pediatrics) 2015; 60(3): 6-9. (in Russ.)]
28. Van De Voorde R., Witte D., Kogan J., Goebel J. Pierson syndrome: a novel cause of congenital nephrotic syndrome. Pediatrics 2006; 118(2): 501-505. DOI: 10.1542/peds.2005-3154
29. Savenkova N., Leviashvili Z., Snezhkova E., Karpova T. Ne-phropathy with proteinuria, hematuria, pretibial epidermoli-sis bullosa and neurosensory deafness by mutations CD151 gene in sibs. Pediatr Nephrol 2019; 34(10): 1927-1928. DOI: 10.1007/s00467-019-04325-4
30. Colin E., Cong E.H., Mollet G., Guichet A., Gribouval O., Arrondel C., Boyer O. et al. Loss-of-function mutations in WDR 73 are responsible for microcephaly and steroid resistant nephrotic syndrome: Galloway-Mowat syndrome. Am J Hum Genet 2014;95(6):637-648. DOI: 10.1016/j. ajhg.2014.10.011
31. Hyun H.S., Kim S.H., Park E, Cho M.H., Kang H.G. et al. A familial case of Galloway-Mowat syndrome due to a novel TP53RK mutation: a case report. BMC Med Genet 2018; 19(1): 131. DOI: 10.1186/s12881-018-0649-y
32. Ghoumid J., Petit F., Holder-Espinasse M., Jourdain A.-S., Guerra J., Dieux-Coeslier A. et al. Nail-Patella syndrome: clinical and molecular data in 55 families raisinf the hypothetsis of a genetic heterogeneity. Eur J Hum Genet 2016; 24(1): 44-50. DOI: 10.1038/ejhg.2015.77
33. Janecke A.R., Xu R, Steichen-Gersdorf E, Waldegger S., Entenmann A., Giner T. et al. Deficiency of the sphingosine-1-phos-phate lyase SGPL1 is associated with congenital nephrotic syndrome and congenital adrenal calcifications. Hum Mutat 2017; 38(4): 365-372. DOI: 10.1002/humu.23192
34. Lovric S., Goncalves S., Gee, H.Y., Oskouian B., Srinivas H., Choi W.-I. et al. Mutations in sphingosine-1-phosphate lyase cause nephrosis with ichthyosis and adrenal insufficiency. J Clin Invest 2017; 127: 912-928. DOI: 10.1172/JCI89626
35. Prasad R., Hadjidemetriou I., Maharaj A., Meimaridou E., Buonocore F., Saleem M. et al. Sphingosine-1-phosphate lyase mutations cause primary adrenal insufficiency and steroid-resistant nephrotic syndrome. J Clin Invest 2017; 127: 942-953. DOI: 10.1172/JCI90171
36. Carney E.F. Genetics: SGPL1 mutations cause a novel SRNS syndrome. Nat Rev Nephrol 2017; 13(4): 191. DOI: 10.1038/ nrneph.2017.19
37. Reynods B.C., Pikles C.W., Lambert H.J., Ognjanovic M., Crosier J., Johnson S.A., Tse Y. Dominiciliary administration of intravenous albumin in congenital nephrotic syndrome. Pediatr Nephrol 2015; 30: 2045-2050. DOI: 10.1007/s00467-015-3177-4
38. Dufek S., Holtta T., Trautmann, Ylinen A., Alpay H., Arice-ta G .et al. and ESPN Dialysis Working Group. Management of children with congenital nephrotic syndrome: challenging
Поступила: 11.06.20
treatment paradigms. Nephrol Dial Transplant 2019; 34(8): 1369-1377. DOI: 10.1093/ndt/gfy165
39. Lau K.K., Chan H.H., Massicotte P., Chan A.K. Thrombotic complications of neonates and children with congenital ne-phrotic syndrome. Curr Pediatr Rev 2014; 10(3): 169-176. DOI: 10.1007/573396309666131209210310
40. Hamasaki Y., Muramatsu M., Hamada R., Ishikura K., Hataya H., Satou H. et al. Long-term outcome of congenital nephrotic syndrome after kidney transplantation in Japan. Clin Exp Nephrol 2018; 22(3): 719-726. DOI: 10.1007/ s10157-017-1508-4
41. Holmberg C., Jalanko H. Congenital nephrotic syndrome and recurrence of proteinuria after renal transplantation. Pediatr Nephrol 2014; 29: 2309-2317. DOI: 10.1007/s00467-014-2781-z
42. Graves R.C., Fine R.N. Kidney retransplantation in children following rejection and recurrent disease. Pediatr Nephrol 2016; 31(12): 2235-2247. DOI: 10.1007/s00467-016-3346-0
43. Holtta T., Bonthuis M., Holtta T., Bonthuis M., Van Stralen K.J., Bjerre A. et al. Timing of renal replacement therapy does not influence survival and growth in children with congenital nephrotic syndrome caused by mutations in NPHS1: data from the ESPN/ERA-EDTA Registry. Pediatr Nephrol 2016; 31(12): 2317-2325. DOI: org/10.1007/ s00467-016-3517-z
44. Ashoor I.F., Dharnidharka V.R. Non-Immunologic allograft loss in pediatric kidney transplant recipients. Pediatr Nephrol 2019; 34: 211-222. DOI: 10.1007/s00467-018-3908-4
45. Постановление правительства Российской Федерации от 10 декабря 2018 года №1506 «О Программе государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи на 2019 год и на плановый период 2020 и 2021 годов». https://www.garant.ru/products/ipo/ prime/doc/72023058/. [Decree of the Government of the Russian Federation of December 10, 2018 No. 1506 «On the Program of State Guarantees of Free Provision of Medical Care to Citizens for 2019 and for the Planning Period of 2020 and 2021» https://www.garant.ru/products/ipo/prime/ doc/72023058. (in Russ.)]
Received on: 2020.06.11
Конфликт интересов:
Авторы данной статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов и финансовой поддержки, о которых необходимо сообщить.
Conflict of interest: The authors of this article confirmed the lack of conflict of interest and financial support, which should be reported.
