CC BY
178
Наследственные заболевания и врожденные аномалии развития у детей, рожденных в семьях с репродуктивными потерями (невынашиванием беременности)
Б.Г. Гинзбург
Калужская областная больница
Hereditary diseases and congenital malformations in children born in the families with reproductive losses (miscarriage)
B.G. Ginzburg
Kaluga Regional Hospital
Применение лимфоцитотерапии в комплексе лечения семей с невынашиванием беременности в 92% случаев обеспечило рождение детей. Наблюдение в течение 8 лет за 141 ребенком, рожденным в семьях с репродуктивными потерями, показало, что у этих детей высокий риск появления врожденных пороков развития + синдрома Дауна (OR=2,6319; 95% CI 1,073—6,455), аутосомно-доминантных заболеваний с более выраженной экспрессией генов, чем у их родителей (OR=3,64; 95% CI 1,23—10,81). Малые аномалии развития с частотой 2,41 на 1 ребенка статистически достоверно чаще (при уровне значимости />=0,0162 по тесту х2) встречались у детей, рожденных в семьях с невынашиванием беременности, по сравнению с детьми контрольной группы, у которых частота малых аномалий развития составила 2,14 на 1 ребенка. Таким образом, нами получены данные о накоплении у потомства в семьях, страдающих невынашиванием беременности, наследственных заболеваний, врожденных пороков и малых аномалий развития, что свидетельствует об увеличение количества состояний, находящихся на границе «адаптивной» нормы или выходящих за ее пределы.
Ключевые слова: дети, наследственные заболевания, врожденные пороки развития, невынашивание беременности.
Lymphocytotherapy in the complex therapy of families with miscarriage provided successful childbearing in 92% of cases. An 8-year follow-up of 141 infants in the families with reproductive losses showed that these babies had a high risk of congenital anomalies + Down syndrome (OR=2,6319; 95% CI 1,073—6,455) and autosomal dominant diseases with a more prominent gene expression than in their parents (OR=3,64; 95% CI 1,23—10,81). Minor developmental anomalies with a frequency of 2,41 per baby were statistically significantly more common in the infants born in the families with miscarriage than in the control group (р=0,0162; х2 test) where the frequency of minor anomalies amounted to 2,14 per baby. Thus, our findings of the accumulation of genetic diseases, congenital anomalies, and minor disorders in the offspring of the families with miscarriage suggest that there is an increase in the number of conditions that are within or outside the "adaptive" normal range.
Key words: children, genetic diseases, congenital anomalies, miscarriage.
Естественный отбор рассматривается в теории популяционной генетики как важнейший фактор эволюции, вызывающий адаптивные изменения в генетической структуре популяций [1]. В настоящее время одним из основных компонентов отбора в популяциях человека является дифференциальная плодовитость [2]. На основе популяционно-генети-ческого изучения дифференциальной плодовитости человека (невынашивание беременности) Ю. П. Алтуховым и соавт. (1990) [3] были получены данные, подтверждающие влияние генетических процессов на естественный отбор, который приводит к накоплению «адаптивных» генотипов в существующей среде. В результате этих исследований было определено снижение гетерозиготности и увеличение гомозигот-ности генотипов среди женщин и мужчин в семьях
© Б.Г. Гинзбург, 2013
Ros Vestn Perinatol Pediat 2013; 4:47-54
Адрес для корреспонденции: Гинзбург Борис Григорьевич — к.м.н., зав. консультативной поликлиникой Калужской областной больницы 248007 Калуга, ул. Вишневского, д. 1
с невынашиванием беременности. Как следствие, можно предположить накопление у потомства в семьях, страдающих невынашиванием беременности, наследственных заболеваний и увеличение состояний, находящихся на границе адаптивной нормы или выходящих за ее пределы. Современные методы лечения семей, отягощенных репродуктивными потерями и бесплодием, позволяют довольно успешно преодолеть эту проблему. Поэтому возникает вопрос о состоянии здоровья детей, рожденных после применения новых технологий, и о влиянии на накопление отрицательных эффектов в популяции.
Частота репродуктивных потерь (невынашивание беременности), по данным литературы, колеблется от 3,8 до 25% [4—7]. Значительные колебания этого показателя объясняются различным подходом к учету самопроизвольных выкидышей [8].
Малые аномалии развития в отличие от врожденных пороков — это морфологические нарушения гистогенеза. По определению Г. И. Лазюка и соавт. [9], малые аномалии — стойкое морфологическое изме-
нение, не выходящее за пределы границ вариаций нормального строения органа и не сопровождающееся нарушением его функции. Малые аномалии развития не приводят к нарушению функции органа и не являются существенными косметическими дефектами [9, 10].
В отечественной литературе опубликовано небольшое количество работ по исследованию врожденных пороков развития и малых аномалий у детей, рожденных в семьях с невынашиванием беременности и бесплодием. Так, в работе Н. М. Маме-далиевой и соавт. [11] врожденные пороки у потомства встречались с частотой 82%с. М. К. Сеникова и соавт. [12] показали, что среди детей, рожденных после экстракорпорального оплодотворения, частота аномалий развития составляет 69,23%с, а в группе детей, рожденных после интрацитоплазматической инъекции сперматозоида, — 62,5%с. Представленные показатели превышают суммарные колебания популяционных частот, которые в России составляют от 6,81 до 40,45%с [13], в странах Европы — от 20,77 до 20,88%с, по данным EUROCAT [14].
Возможно высокий уровень врожденных пороков среди детей, рожденных в семьях с репродуктивными нарушениями, можно объяснить наличием методических ошибок, например при совместном учете пороков и малых аномалий развития. Так, дисплазия тазобедренных суставов и расширение чашечно-ло-ханочной системы у новорожденных могут носить транзиторный характер и при регистрации в этом периоде не могут быть отнесены к аномалиям развития.
Не вызывает сомнений, что большая часть врожденных пороков элиминируется на пренатальных стадиях развития и поэтому трудна для учета. Изучение отдельно врожденных пороков, малых аномалий и наследственных болезней у детей, рожденных в семьях с невынашиванием, покажет более полную картину в оценке репродуктивной функции как фактора, связанного с дифференциальной плодовитостью, поскольку малые аномалии развития, скорее всего, не подвержены элиминации. В работе К. Mehes [15] частота малых аномалий была выше у новорожденных из семей с патологической беременностью и больными детьми в анамнезе.
В работах зарубежных авторов проводилась оценка аномалий развития и наследственных заболеваний у детей, рожденных с помощью вспомогательных репродуктивных технологий. Сложности в интерпретации данных были обусловлены особенностями методологических подходов разных авторов, что не позволило сделать окончательные выводы о повышенном риске рождения детей с пороками развития после применения указанных технологий [16].
Цель работы: проанализировать и оценить частоту наследственных заболеваний, врожденных пороков и малых аномалий развития у детей, рожденных в се-
мьях с репродуктивными потерями (невынашиванием беременности).
материал и методы
Базу данных составили семьи, обратившиеся в кабинет медицинской генетики Калужской областной больницы за период с 1985 г. по 2010 г. по поводу репродуктивных потерь, в частности, связанных с невынашиванием беременности. Данное понятие, согласно МКБ-10 [17], включает в себя рубрики: 003 Самопроизвольный аборт; 002.1 Несостоявшийся выкидыш; 002.0; N96 Привычный выкидыш; 026.2 Медицинская помощь женщине с привычным невынашиванием беременности.
Регистрация семей проводилась на амбулаторном приеме в кабинете медицинской генетики, в гинекологическом отделении, в отделениях Калужского областного родильного дома. Кроме обязательного документа, заполняемого в медицинских учреждениях (медицинская карта амбулаторного больного — форма №025/у-04), использовалась генетическая карта и карта обследования на малые аномалии развития. При обследовании семей использовались методы: анамнестический, клинико-генеалогический, антропометрический, математико-статистические.
Суммарно вся выборка прошедших консультацию семей составила 957. Из них в 297 семьях в комплексе лечения была проведена лимфоцитотерапия, которая в 92% случаев обеспечила рождение детей [18]. После данной процедуры родились 275 детей, из них две двойни (основная группа). В период новорожденно-сти, в возрасте 2 и 5—8 лет был осмотрен 141 ребенок (73 мальчика и 68 девочек). Таким образом, выборка осмотренных детей составила 51% детей, рожденных в семьях после лимфоцитотерапии. 0тношение числа мальчиков к числу девочек — 1,07, что соответствует популяционной частоте в Калужской области 1,06 [19].
Контрольная выборка состояла из 241 семьи. Данная группа формировалась при осмотре детей в травматологическом отделении. Осмотр проводился в той же возрастной группе, как и осмотры детей, рожденных в семьях с репродуктивными потерями. При проведении клинико-генеалогического обследования в 42 семьях контрольной группы были отмечены клинически регистрируемые репродуктивные потери (невынашивание беременности), что составило 17,4% от общего количества семей в контроле. Таким образом, в контрольную группу мы смогли включить только 199 семей. Отношение числа мальчиков к числу девочек составило 1,55 в силу формирования этой группы в травматологическом отделении, где значительно преобладали мальчики в связи с более частыми травмами.
В работе использовалась проспективная, ретроспективная и текущая регистрация врожденных по-
Гинзбург Б.Г. Наследственные заболевания и врожденные аномалии развития у детей, рожденных в семьях...
роков [19]. Регистрации подлежали все пороки развития и наследственные заболевания у ребенка (плода), впервые выявленные и зафиксированные при проведении клинико-генеалогического обследования семей. Данные о пороках регистрировались только в том случае, если они кодировались в группе Q по МКБ-10. При осмотре детей уточнялись изменения в родословной, проводились антропометрические измерения, назначались дополнительные методы обследования или консультации специалистов для верификации диагноза, которые формулировались согласно МКБ-10. Регистрация малых аномалий проводилась при осмотре детей в 2- и 5—8-летнем возрасте. Регистрировались 54 аномалии, распознаваемые по международным критериям [10].
Все малые аномалии по характеру их оценки можно разделить на три группы альтернативные, измерительные и описательные. К альтернативным относятся признаки, которые имеются или отсутствуют у ребенка; их регистрация однозначна. В качестве альтернативных признаков нами использованы следующие: две макушки, гетерохромия радужки, пре- или аурикулярные выросты, эпикант, плоская переносица, диастема, широкое пупочное кольцо, умеренное расхождение прямых мышц живота, кли-но- и камптодактилия, поперечная ладонная складка, сакральная ямка.
Измерительные признаки определяются абсолютным или относительным числовым значением: брахицефалия, долихоцефалия, низкорасположенные ушные раковины, гипо- и гипертелоризм и т. д. При регистрации данных признаков нами проводились измерения согласно методическим рекомендациям [10, 15, 20]. Для описательных признаков на сегодняшний день не разработаны методики количественной оценки. В работе мы учитывали следующие аномалии: гипер- и гипотрихоз, деформированные ушные раковины (аплазия, гипо-, гиперплазия отдельных структур раковины, изменение их формы). При оценке описательных признаков использовался альтернативный подход, т. е. учитывались только крайние проявления исследуемого признака. Для исключения возможных различий в оценке малых аномалий по причине индивидуальных «подходов» к диагностике описательных признаков работа выполнялась одним исследователем.
результаты и обсуждение
Результаты обследования детей, рожденных в семьях основной и контрольной групп, представлены в табл. 1. Среди детей основной группы выявлены 7 пациентов с моногенными болезнями. Аутосом-но-доминантные заболевания установлены у 5 детей (1 мальчик и 4 девочки). В двух случаях (болезнь Вил-лебранда и нейрофиброматоз 1-го типа) заболевания
впервые установлены у пробандов. Два других случая болезни Виллебранда были унаследованы. Случай ту-берозного склероза был обусловлен мутацией de novo.
Редкое аутосомно-рецессивное заболевание — анемия Фанкони — манифестировало у ребенка в возрасте 4 лет. Представленный в нашей выборке один случай лактазной недостаточности был диагностирован у грудного ребенка.
Полученные результаты показывают, что в семьях с репродуктивными потерями родители не обращали внимание на наличие нерезко выраженных клинических проявлений аутосомно-доминантных заболеваний, которые затем в более тяжелой форме определялись у рожденных ими детей. Скорее всего, это связано с экспрессией генов у детей. Можно предположить, что экспрессия патологических генов у плодов является одной из причин репродуктивных потерь в семье.
В табл. 2 представлен расчет частот врожденных пороков и наследственных заболеваний в основной и контрольной группах. Анализируя полученные нами данные, можно отметить, что частота пороков развития (99,29%о) среди детей основной группы в 2,5 раза превышает показатель в группе контроля (40,20%) и максимальную популяционную частоту в России (40,45%) [13]. По результатам 11-летнего мониторинга врожденных пороков в Калужской области их частота составляет 26,48% [21]. Данный показатель в 4 раза меньше частот, полученных в основной группе, и в 1,5 раза меньше рассчитанной частоты в контроле.
Частота пороков развития в основной группе превышает результаты, полученные Н. М. Мамедалиевой и соавт., — 82% [11]. Как уже отмечалось, в исследовании указанных авторов в периоде новорожден-ности учитывались транзиторные состояния у детей (например, дисплазия тазобедренного сустава), которые при осмотре детей в возрасте 5—7 лет могли не проявляться. При проведении перерасчета врожденных пороков, по данным Н. М. Мамедалиевой и соавт. [11], их частота в приведенной выше группе составила 27,5%, что вполне согласуется с показателями популяций России (табл. 3.). Схожая проблема и в работе А. В. Миронова [22]. При исключении из выборки учета дисплазии тазобедренного сустава частота врожденных пороков составляет 25,32% вместо 37,97%, показанных в работе. Частота пороков развития в полученной нами контрольной группе составила 40,20%, что в 1,5 раза выше показателей в Калужской области. По-видимому, это связано с формированием контрольной группы в детском ор-топедотравматологическом отделении, что является недостатком нашего исследования.
По результатам статистического анализа выборочной оценки отношения шансов (OR), частота врожденных пороков развития (+ синдром Дауна)
Таблица 1. Наследственные заболевания и врожденные пороки развития (ВПР) у детей основной и контрольной групп
МКБ- Наследственные заболевания ВПР Хромосомные
10 доминантные рецессивные болезни
пол пробанда пол пробанда пол пробанда
муж. жен. муж. жен. муж. жен. неизвестен муж. жен.
Основная группа
Анемия Фанкони D61.8 00 0 1 0 0 0 0 0
Болезнь Виллебранда D68.0 12 0 0 0 0 0 0 0
Лактазная недостаточность Е73.0 00 0 1 0 0 0 0 0
Врожденный птоз Q10.0 00 0 0 1 1 0 0 0
Дефект межжелудочковой перегородки Q21.0 00 0 0 1 1 0 0 0
Дефект межпредсердной перегородки Q21.1 0 00 0 0 0 1 0 0 0
Врожденная недостаточность аортального клапана Q23.1 00 0 0 0 1 0 0 0
Открытый артериальный проток Q25.0 00 0 0 0 1 0 0 0
Пилоростеноз Q40.0 00 0 0 1 0 0 0 0
Другие врожденные аномалии печени Q44.7 00 0 0 1 0 0 0 0
Крипторхизм Q53 00 0 0 1 0 0 0 0
Агенезия почки односторонняя Q60.0 00 0 0 1 0 0 0 0
Врожденное искривление носовой перегородки Q67.4 00 0 0 0 1 0 0 0
Нейрофиброматоз тип 1 Q85.0 01 0 0 0 0 0 0 0
Туберозный склероз Q85.1 01 0 0 0 0 0 0 0
Врожденная диафрагмальная грыжа Q79.0 00 0 0 0 0 1 0 0
Синдром Дауна Q90.0 00 0 0 0 0 0 1 0
Всего 14 0 2 6 6 1 1 0
Контрольная группа
Гидроцефалия врожденная Q03. 00 0 0 1 0 0 0 0
Срединная киста шеи Q18.8 00 0 0 1 0 0 0 0
Дефект межжелудочковой перегородки Q21.0 00 0 0 1 0 0 0 0
Врожденная косолапость Q66.2 00 0 0 0 2 0 0 0
Врожденная деформация гру- диноключично-сосцевидной мышцы Q68.0 00 0 0 0 3 0 0 0
Всего 00 0 0 3 5 0 0 0
и частота доминантных заболеваний выше среди детей основной группы по сравнению с детьми в популяции, по данным иШСЕАЯ ^=2,63; OR=3,64 соответственно) [27]. Сделать статистически значимые выводы о соотношении частот аутосомно-рецессив-ных нозологий среди детей указанных групп не удается из-за низких значений частот этих заболеваний,
хотя выборочная оценка отношения шансов составляет OR=3,81.
В сообщениях зарубежных авторов [28—31] частота врожденных пороков среди детей, рожденных от спонтанных беременностей, составляет 42,0—41,79%о. Это вполне соответствует нашим данным в группе контроля, но почти в 1,5 раза выше
Гинзбург Б.Г. Наследственные заболевания и врожденные аномалии развития у детей, рожденных в семьях... Таблица 2. Распространенность наследственных заболеваний и врожденных пороков развития в изучаемых группах
Группа n Частота на 1000 детей
основная группа (n=141) контрольная группа (n=199)
Наследственные заболевания: 7 49,64 —
доминантные 5 35,46 —
рецессивные 2 14,18 —
ВПР + синдром Дауна 14 99,29 40,2
Таблица 3. Частота наследственных болезней и врожденных пороков развития на 1000 населения, по данным разных исследований
Группа С.С. Амелина и соавт. [23] С.Ш. Мурзабаева и соавт. [24, 25] Г.И. Ельчинова и соавт. [26] UNSCEAR** [27]
Наследственные заболевания:
доминантные 1,34±0,11—2,00±0,10 1,62±0,17—3,30±0,13 0,50—6,77* 10,0
рецессивные 1,03±0,09—1,34±0,08 0,99±0,13—1,76±0,10 0,32—3,76* 2,5
ВПР + синдром Дауна 15,32±0,37** 21,40 — —
Примечание.* — Сельские районы России с выраженной степенью эндогамии; ** — на 1000 новорожденных.
данных мониторинга врожденных пороков в Калужской области, что, возможно, связано с недостаточным учетом всех пороков в популяции. По данным табл. 4, отмечается существенный рост частоты пороков развития в семьях, которые лечились с помощью вспомогательных репродуктивных технологий. Это вполне сопоставимо с частотой, полученной нами в основной группе после лимфоцитотерапии.
Сравнительный анализ распределений частот малых аномалий развития по тесту х2 при уровне значи-
мости р<0,05 между мальчиками и девочками в обеих группах показал, что выборки однородны. Это позволило объединить выборки мальчиков и девочек и провести сравнительный анализ между основной и контрольной группами (табл. 5). Установлено, что данные выборки имеют различные распределения на уровне значимости р=0,0162. Анализ средних по двухвыборочному г-тесту с различными дисперсиями позволяет сделать вывод на уровне значимости 0,05, что частота малых аномалий у детей, рожден-
Таблица 4. Частота врожденных пороков развития (ВПР) у детей, рожденных от спонтанных беременностей и от беременностей, наступивших с помощью вспомогательных репродуктивных технологий, по данным зарубежных авторов
Группа детей M. Hansen и соавт. [28] M. Bonduelle и соавт. S. Al-Fifi и соавт. [30] K.Y. Cha и
[29] соавт. [31]
Спонтанно наступившие 4000 538 335 -беременности
Из них с ВПР 168 12 14 —
Частота ВПР на 1000 детей 42,0 22,30 41,79 —
ICSI (ИКСИ) 301 540 246 —
Из них с ВПР 26 33 7 —
Частота ВПР на 1000 детей 86,38 66,11 28,46 —
IVF (ЭКО) 837 437 — —
Из них с ВПР 75 18 — —
Частота ВПР на 1000 детей 89,60 41,19 — —
IVM (созревание в пробирке) — — — 38
Из них с ВПР — — — 3
Частота ВПР на 1000 детей — — — 78,95
Примечание.* — ICSI (ИКСИ) — интрацитоплазматическая инъекция сперматозоида; IVF (ЭКО) — экстракорпоральное оплодотворение; IVM — in vitro maturation (созревание в пробирке).
Таблица 5. Суммарные частоты малых аномалий развития в основной и контрольной группах
Число малых аномалий у одного ребенка Основная группа Контрольная группа
число детей сумма малых аномалий % число детей сумма малых аномалий %
0 6 0 4,48 3 0 1,51
1 26 26 19,40 62 62 31,16
2 41 82 30,60 64 128 32,16
3 35 105 26,12 47 141 23,62
4 15 60 11,19 20 80 10,05
5 10 50 7,46 3 15 1,51
6 1 6 0,75 0 0 0,00
Всего 134 329 100 199 426 100
Среднее количество малых аномалий на 1 ребенка 2,41 2,14
ных после лимфоцитотерапии, выше, чем в контроле. Следует отметить, что это вполне согласуется с данными работы К. Mehes [15].
заключение
Отношение полов в группе детей, рожденных в семьях с репродуктивными потерями, составило 1,07. Данный показатель соответствует отношению полов в популяции (1,06). Таким образом, в нашей выборке сегрегационных нарушений, связанных с полом, не произошло.
Согласно нашим результатам, среди детей, рожденных в семьях с репродуктивными потерями, отмечается накопление наследственно обусловленных заболеваний, часть из которых в популяции встречается очень редко (туберозный склероз, анемия Фан-кони). Кроме того, необходимо отметить, что экспрессия генов аутосомно-доминантных заболеваний у детей из группы с репродуктивными потерями более выраженная, чем у родителей.
Частота врожденных пороков в основной группе детей, рожденных после лимфоцитотерапии, статистически достоверно выше, чем в группе контроля и в популяции. Необходимо отметить, что распространенность врожденных аномалий в основной группе детей соответствует частоте среди детей, рожденных после применения вспомогательных репродуктивных технологий. Это убедительно свидетель-
ствует о том, что сами репродуктивные технологии не влияют на частоту врожденных пороков развития. Статистически достоверно показано увеличение частоты малых аномалий развития среди детей, рожденных в семьях с репродуктивными потерями.
Таким образом, нами получены данные о накоплении у потомства в семьях, страдающих репродуктивными потерями (невынашиванием беременности), наследственных заболеваний, врожденных пороков и малых аномалий развития, что свидетельствует об увеличении количества состояний, находящихся на границе «адаптивной» нормы или выходящих за ее пределы. Аналогичные проблемы возникают и у детей, рожденных после применения вспомогательных репродуктивных технологий, что указывает на наличие похожих биологических проблем в семьях со сниженной фертильностью.
Следовательно, встает новая задача, которая заключается в обоснованной профилактике возникающих нарушений. Требуется продолжить системное накопление материалов о детях, рожденных в семьях с репродуктивными потерями. Необходимо выделить социально значимые группы заболеваний, которые можно выявить при проведении медико-генетического консультирования во время планирования беременности (генетический паспорт), внедрить в прена-тальную диагностику дополнительные исследования для данных групп населения и раннюю постнатальную диагностику и профилактику заболеваний у детей.
Гинзбург Б.Г. Наследственные заболевания и врожденные аномалии развития у детей, рожденных в семьях...
ЛИТЕРАТУРА
1. Алтухов Ю.П. Генетические процессы в популяциях. М: Наука 1989; 327. (Altukhov Y.P. Genetic processes in populations. M: Science 1989; 327.)
2. Cavalli-Sfrosa L, Bodmer W.F. The genetics of populations. San Francisco: W.F.Freeman Co 1971; 965.
3. Алтухов Ю.П., Курбатова О.Л. Проблемы адаптивной нормы в популяциях человека. Генетика 1990; 26: 7: 583— 597. (Altukhov Y.P. Kurbatova O.L. Problems of adaptive norms in human populations. Genetics 1990; 26: 7: 583—597.)
4. Бурдули Г.М., Фролова О.Г. Репродуктивные потери (клинические и медико-социальные аспекты). М: Триада-Х 1997; 76. (Burduli G.M., Frolova O.G. Reproductive losses (clinical, medical and social aspects) — Moscow: Triad-X 1997; 76.
5. Кулакова В.И. (ред.). Клинические рекомендации. Акушерство и гинекология. М: ГЭОТАР-Медиа 2006; 512. (Kulakov V.I. (ed.) Clinical recommendations. Obstetrics and gynecology. M: GEOTAR Media 2006; 512.)
6. WangX., Chen C., Wang L. et al. Conception, early pregnancy loss, and time to clinical pregnancy: a population-based prospective study. Fertil Steril 2003; 79: 3: 577—584.
7. Love E.R., Bhattacharya S, Smith N.C., Bhattacharya S. Effect of interpregnancy interval on outcomes of pregnancy after miscarriage: retrospective analysis of hospital episode statistics in Scotland. BMJ 2010; 5: 341: 3967.
8. Сидельникова В.М. Привычная потеря беременности. М: Триада—Х 2000; 304. (Sidelnikov V.M. Habitual pregnancy loss. Moscow: Triad-X 2000; 304.)
9. Лазюк Г.И. Тератология человека. М: Медицина 1991; 476. (Lazjuk G.I. Teratology person. Moscow, Medicine, 1991; 476.)
10. Jones K.L. Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation. 6th Edition. Saunders, 2005; 976.
11. Мамедалиева Н.М., Елизарова И.П., Разумовская И.Н. и др. Привычное невынашивание как фактор высокого риска формирования перинатальной патологии и нарушения психомоторного развития детей. Вестн АМН СССР 1990; 5: 31—35. (Mamedalieva N.M., Elizarova I.P., Razumovskaja I.N. et al. Habitual miscarriage as a factor in the formation of high-risk perinatal pathology and impaired psychomotor development of children. Bulletin of Medical Sciences 1990; 5: 31—35.)
12. Сеникова М.К., Пономарева Л.П., Кузьмичев Л.Н. Особенности раннего неонатального периода новорожденных, родившихся с помощью вспомогательных репродуктивных технологий. Детский доктор 2000; 6: 19—22. (Senikova M.K., Ponomarev L.P., Kuzmichev L.N. Features of early neonatal infants born through assisted reproductive technology. Detskij doktor 2000; 6: 19—22.)
13. Демикова Н.С. Мониторинг врожденных пороков развития и его значение в изучении их эпидемиологии. Рос вестн перинатол и педиатр 2003; 4: 13—17. (Demikova N.S. Monitoring of congenital malformations and its importance in the study of epidemiology. Ros vestn perinatol i pediatr 2003; 4: 13—17.)
14. Khoshnood B, Greenlees R.., Loane M. et al. H.; EUROCAT Project Management Committee; EUROCAT Working Group. Paper 2: EUROCAT public health indicators for congenital anomalies in Europe. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol 2011; 91: 1:16—22.
15. Mehes K. Informative morphogenic variants in the newborn infant. Budapest: Academia Kiado 1988; 5—51.
16. Alukal J.P., Lamb D.J. Intracytoplasmic sperm injection (ICSI) — what are the risks? Urol Clin North Am 2008; 35: 2: 277—288.
17. Международная статистическая классификация болезней и проблем, связанных со здоровьем. Десятый пересмотр. Всемирная организация здравоохранения. Женева
1995. (International Statistical Classification of Diseases and Related Health. Tenth revision. World Health Organization. Geneva 1995.)
18. Гинзбург Б.Г., Гинзбург Е.Б., Глазков П.В. Лимфоцитотера-пия при невынашивании беременности. Акуш и гинекол 2005; 1: 48—50. (Ginzburg B.G., Ginzburg E.B., Glazkov P.V. Limfotsitoterapiya for miscarriage. Akusherstvo i ginekologiya 2005; 1: 48—50.)
19. Гинзбург Б.Г. Врожденные пороки развития на территориях, загрязненных радионуклидами после аварии на Чернобыльской АЭС. Рос вестн перинатол и педиатр 1998; 2: 31—34. (Ginzburg B.G. Congenital malformations in areas contaminated with radionuclides after the Chernobyl accident. Ros vestn perinatol i pediatr 1998; 2: 31—34.)
20. ЛазюкГ.И., КулешовН.П., ЧерствойЕ.Д. и др. Врожденные пороки развития у человека: Классификация, определение, описание фенотипа пробанда. Методические рекомендации для проведения клинико-морфологического исследования в семьях с наследственными синдромами и другими комплексами врожденных пороков развития. Москва — Ереван, 1986; 33. (Lazjuk G.I., Kuleshov N.P., Cherstvoj E.D. et al. Congenital malformations in humans: classification, definition, description of the phenotype of the proband. Guidelines for the clinical and morphological studies in families with hereditary syndromes and other complexes of congenital malformations. Moscow — Yerevan, 1986; 33.)
21. http://www.medmonitor.ru/
22. Миронов А.В. Тарасова И.В., Давыдова И.Г. Угроза невынашивания на ранних сроках в аспекте дальнейшего течения беременности и ее исхода. Вестн Рос унив др нар 2007; 5: 132—140. (Mironov A.V. Tarasova I.V., Davydova I.G. The threat of miscarriage in the early stages in terms of the further course of pregnancy and its outcome. Vestn Ros univ dr nar 2007; 5: 132—140.)
23. Амелина С.С., Шокарев Р.А., Кривенцова Н.В. и др. Генети-ко-эпидемиологическое изучение Ростовской области. Мед ген 2005; 4: 8: 371—377. (Amelina S.S., Shokarev R.A., Krivencova N.V. et al. Genetic and epidemiological study of the Rostov region. Med gen 2005; 4: 8: 371—377.)
24. Мурзабаева С.Ш, Марданова А.К., Магжанов Р.В. и др. Генетический мониторинг врожденных пороков развития в Республике Башкортостан. Мед ген 2005; 4: 9: 425— 431. (Murzabaeva S.Sh., Mardanova A.K., Magzhanov R.V. et al. Genetic monitoring of congenital malformations in the Republic of Bashkortostan. Med gen 2005; 4: 9: 425—431.)
25. Мурзабаева С.Ш. Зинченко Р.А., Гринберг Я.И. и др. Гене-тико-эпидемиологическое изучение населения Республики Башкортостан. Влияние генетической структуры популяций на уровень груза моногенных наследственных болезней. Генетика 2009; 45: 4: 546—554. (Murzabaeva S.Sh., Zinchenko R.A., Grinberg J.I. et al. Genetic and epidemiological study of the population of the Republic of Bashkortostan. The influence of the genetic structure of populations on the level of cargo monogenic hereditary diseases. Genetika 2009; 45: 4: 546—554.)
26. Ельчинова Г.И., Спицын В.А., Зинченко Р.А. Характеристика генетической вариабельности популяций через груз аутосомно-доминантной и аутосомно-рецессив-ной патологии (на примере ряда сельских регионов России). Живые и биокосные системы 2012; 1: Электронное периодическое издание http://jbks.ru/archive/ vyipusk-№1. (El'chinova G.I., Spicyn V.A., Zinchenko R.A. Characterization of genetic variability in populations of cargo autonomic dominant and autonomic recessive disorders (for example, a number of rural regions of Russia). ZHivye i biokosnye sistemy 2012; 1: Electronic periodical http://jbks. ru/archive/vyipusk-№1.)
27. UNSCEAR: Genetic and somatic effects of ionizing radiation.
United Nations Scientific Committee on the Effects of Atomic Radiation. Report to the General Assembly with annexes, United Nations, New-York, 1986; 175.
28. Hansen M, Kurinczuk J.J., Bower C, Webb S. The risk of major birth defects after intracytoplasmic sperm injection and in vitro fertilization. N Engl J Med 2002; 346: 10: 725—730.
29. Bonduelle M, Wennerholm U.B, Loft A. et al. A multi-centre cohort study of the physical health of 5-year-old children conceived after intracytoplasmic sperm injection, in vitro fertilization and natural conception. Hum Reprod 2005; 20: 2: 413—419.
30. Al-Fifi S, Al-Binali A., Al-Shahrani M. et al. Congenital anomalies and other perinatal outcomes in ICSI vs. naturally conceived pregnancies: a comparative study. J Assist Reprod Genet 2009; 26: 7: 377-381.
31. Cha K.Y., Chung H.M., Lee D.R.. et al. Obstetric outcome of patients with polycystic ovary syndrome treated by in vitro maturation and in vitro fertilization-embryo transfer. Fertil Steril 2005; 83: 5: 1461-1465.
Поступила 16.01.13
