CC BY
2
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Наружный генитальный эндометриоз в патогенезе привычного невынашивания беременности
Михалев С.А.1, Курцер М.А.1-3, Масалимова Д.Н.4, Михалева Л.М.4
Ключевые слова:
привычное
невынашивание
беременности;
наружный
генитальный
эндометриоз;
репродуктивные
потери; окно
имплантации;
патогенез
1 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 117513, г. Москва, Российская Федерация
2 Группа компаний «Мать и Дитя», 117149, г. Москва, Российская Федерация
3 Клинический госпиталь MD GROUP, Группа компаний «Мать и Дитя», 117209, г. Москва, Российская Федерация
4 Научно-исследовательский институт морфологии человека имени академика А.П. Авцына, Государственный научный центр Российской Федерации - Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Российский научный центр хирургии имени академика Б.В. Петровского», 117418, г. Москва, Российская Федерация
Резюме
Атуальность. Выяснение механизмов, лежащих в основе привычного невынашивания беременности (ПМБ) при эндометриозе, а также роли иммунных клеток и рецепторного аппарата в нарушении иммунной толерантности интерфейса матери и плода представляется полезным инструментом прогнозирования и эффективных вмешательств для преодоления репродуктивных потерь.
Цель работы - расширить представления о роли наружного генитального эндометриоза (НГЭ) в патогенезе ПН Б.
Материал и методы. С 2020 по 2023 г. в Центре репродукции и генетики «Нова клиник» было проведено открытое проспективное обсервационное исследование. В него были включены 176 пациенток репродуктивного возраста (средний возраст - 35,8±4,б года) с ПНБ (с >2 потерями беременности в анамнезе), распределенные по группам: 1-я (/7=57) - с верифицированным диагнозом НГЭ, 2-я (п=60) - без НГЭ. Группу сравнения (л=59) составили женщины с реализованной фертильностью. Для патоморфологического и иммуногисто-химического исследования [эстрогеновых рецепторов (ER); прогестероновых рецепторов (PR); маркеров CD138+, CD56+)] у 100 пациенток осуществляли забор эндометрия методом пайпель-биопсии на 20-22-й день менструального цикла. Произвольно из общей выборки были сформированы группы: 1-я (л=38) - с ПНБ и НГЭ, 2-я (п=34) - с ПНБ, 3-я (морфологический контроль) (п=28) - женщины с реализованной фертильностью.
Результаты. После иммуногистохимического исследования с учетом данных патоморфологических заключений в группе с НГЭ было выявлено нарушение секреторной трансформации эндометрия, реализованное в достоверно большем снижении экспрессии PR в железистом компартменте эндометрия, в отличие от пациенток только с ПНБ (р<0,05) и группой сравнения (р<0,05); снижение экспрессии ER в стромальном компартменте эндометрия пациенток с ПНБ в сравнении с группой морфологического контроля (р<0,05). Патогенетическую роль персистирующего воспалительного процесса в генезе ПНБ подтверждает повышение экспрессии маркеров CD138+ и CD56+, более выраженное у женщин с НГЭ.
Заключение. В основе патогенеза ПНБ лежат нарушение секреторной трансформации эндометрия и смещение окна имплантации вследствие снижения экспрессии PR в железистом компартменте, достоверно большего при НГЭ, наряду с сопоставимо низкой экспрессией ER в стромальном компартменте.
Молекулярные детерминанты дефектов механизмов децидуализации стромы и секреторного потенциала желез эндометрия женщин с ПНБ на фоне НГЭ обусловлены избыточной провоспалительной иммунной микросредой и персистенцией воспаления базально-эндометриального комплекса (повышение экспрессии CD138* и CD56+).
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Для цитирования: Михалев С.А., Курцер М.А., Масалимова Д.Н., Михалева Л.М. Наружный генитальный эндометриоз в патогенезе привычного невынашивания беременности //Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. 2024. Т.12, № 3. С. 102-108. D0I: https://doi.org/10.33029/2303-9698-2024-12-3-102-108 Статья поступила в редакцию 17.06.2024. Принята в печать 05.08.2024.
External genital endometriosis in the pathogenesis of recurrent miscarriage
Mikhalev S.A.1, 1 Pirogov Russian National Research Medical University, 117513, Moscow, Russian
Kurtser M.A.1-3, Federation
Masalimova D.N.4, 2 Group of Companies "Mother and Child", 117335, Moscow, Russian Federation
Mikhaleva L.M.4 3 Clinical Hospital MD GROUP, Group of Companies "Mother and Child", 117209, Mos-
cow, Russian Federation
4 Research Institute of Human Morphology named after Academician A.P. Avtsyn,
Petrovsky National Research Centre of Surgery, 117418, Moscow, Russian Federation
Abstract
Background. The elucidation of the mechanisms underlying recurrent pregnancy Loss (RPL) in endometriosis, as well as the role of immune cells and the receptor apparatus in the disruption of immune tolerance of the mother-fetus interface, appears to be a tool for prediction and effective interventions to overcome reproductive losses.
The aim of the study was to expand the understanding of the role of external genital endometriosis in the pathogenesis of recurrent pregnancy loss (RPL).
Material and methods. An open prospective observational study was conducted from 2020 to 2023 at the Center for Reproduction and Genetics "Nova Clinic". The study cohort included 176 patients of reproductive age (average age - 35.8±4.6 years) with RPL (with the anamnesis >2 pregnancy losses), divided into groups: the first (n=57) - with a verified diagnosis of external genital endometriosis (EGE), the second (n=60) - without EGE. The comparison group (n=59) consisted of women with realized fertility. For pathomorphological and immunohistochemical studies [estrogen receptors (ER); progesterone receptors (PR); CD138+, CD56+ markers], endometrial sampling using pipell biopsy on days 20-22 of the menstrual cycle was carried out in 100 patients. Groups were randomly formed from the total sample: the first (n=38) - with RPL and EGE, the second (n=34) -with RPL, the third (morphological control) (n=28) - women with realized fertility.
Results. After an immunohistochemical study, taking into account obtained pathomorphological conclusions, a violation of the secretory transformation of the endometrium was revealed in the group with EGE, which was manifested in a significantly greater decrease in the PR expression in the glandular compartment of the endometrium compared with patients with RPL only (p<0.05) and the comparison group (p<0.05); and also a decrease in the ER expression in the stromal compartment of the endometrium of patients with RPL in contrast to the morphological control group (p<0.05). The pathogenetic role of a persistent inflammatory process in the RPL genesis is confirmed by an increase in the expression of CD138+ and CD56+ markers, more pronounced in women with EGE.
Conclusion. The basis of the RPL pathogenesis is a violation of the secretory transformation of the endometrium and a shift of the implantation window due to a decrease in the PR expression in the glandular compartment, which is significantly greater in case of EGE, along with a comparably low ER expression in the stromal compartment.
The molecular determinants of defects in the mechanisms of decidualization of the stroma and the secretory potential of the endometrial glands in women with RPL on the EGE background are caused by an excessive pro-inflammatory immune microenvironment and persistent inflammation of the basal-endometrial complex (increased expression of CD138+ and CD56+).
Funding. The study had no sponsor support.
Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
For citation: Mikhalev S.A., Kurtser M.A., Masalimova D.N., Mikhaleva L.M. External genital endometriosis in the pathogenesis of recurrent miscarriage. Akusherstvo i ginekologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Obstetrics and Gynecology: News, Opinions, Training], 2024; 12 (3): 102-8. DOI: https://doi.org/10.33029/2303-9698-2024-12-3-102-108 (in Russian) Received 17.06.2024. Accepted 05.08.2024.
Keywords:
recurrent miscarriage; external genital endometriosis; reproductive losses; implantation window; pathogenesis
Актуальность
Эндометриоз - распространенное эстроген-зависимое заболевание, при котором ткань эндометрия имплантируется и разрастается на поверхности брюшины, яичниках, ректовагинальной перегородке, промежности и хирургиче-
ских рубцах [1, 2]. Вариабельность данных о его распространенности среди молодых женщин (3,7-71,4%) объясняется сложностью диагностики, продолжительность которой может занимать до 3-4 лет [2-5]. Механизмы развития репродуктивных нарушений при эндометриозе дискутируются в отношении патологического воздействия на струк-
туры эндометрия, эмбриона, маточных труб и яичников [6-8] посредством эндокринного/воспалительного дисбаланса, молекулярных и функциональных аномалий эутопического эндометрия, дефектной глубокой плацентации и децидуа-лизации эндометриоидной ткани. При всей гетерогенности и противоречивости доступных исследований влияния эндо-метриоза на исходы вспомогательных репродуктивных технологий с точки зрения методологии изучено его действие на пролиферацию эндометрия, иммунную модуляцию, ангио-генез и другие механизмы, которые могут изменить способность принимать эмбрион и обеспечивать его правильное развитие [9]. Синхронизированное развитие компетентного эмбриона вместе с рецептивным эндометрием управляет многочисленными молекулярными путями, фундаментальными для успешной беременности и регулирования имму-номодулирующих факторов и среды иммунной защиты [7]. Опубликованы данные о множестве сигнальных путей и связанных с ними генов, ключевая роль в регуляции рецептив-ности эндометрия которых при эндометриозе изменена [9]. Недавние представления о взаимосвязи хронического воспаления с эндометриозом подводят к необходимости средоточия научных поисков в области идентификации молекул, играющих решающую роль в рецептивности эндометрия, с целью разработки инструментов прогнозирования молекулярной полноценности окна имплантации [10].
Влияние эндометриоза на риск выкидыша и привычное невынашивание беременности (ПНБ) связывают с влиянием токсичной микросреды тазовых органов непосредственно на гаметы/эмбрионы в период транспортировки через маточные трубы, с воспалительными изменениями эктопического эндометрия [10]. ПНБ, определяемое как потеря >2 беременностей, является сложным мультифакториальным заболеванием с частотой в популяции 1-2% [11]. Среди предполагаемых причин ПНБ - хромосомные структурные аномалии, аутоиммунные нарушения, генетическая предрасположенность, пороки развития матки, хронический эндометрит (ХЭ) и факторы окружающей среды, однако в половине случаев этиология остается необъяснимой [12].
Многочисленные исследования показали, что ПНБ связано с нарушением децидуализации, дифференцировки стромальных клеток эндометрия в ответ на биологические сигналы, однако единые представления о биохимических причинах нарушения при эндометриозе предецидуальной трансформации, особенно с позиций развития резистентности эндометрия к прогестерону, отсутствуют [12]. Необходимы дальнейшие исследования для выяснения механизмов, лежащих в основе ПНБ при эндометриозе, роли иммунных клеток и рецепторного аппарата в нарушении иммунной толерантности интерфейса матери и плода, поиска новых инструментов прогнозирования и эффективных вмешательств для преодоления репродуктивных потерь.
Цель исследования - расширить представления о механизмах влияния эндометриоза на ПНБ.
Материал и методы
Открытое проспективное обсервационное исследование было проведено с 2020 по 2023 г. в Центре репродук-
ции и генетики «Нова клиник». Контингент исследования -176 пациенток репродуктивного возраста (средний возраст 35,8±4,63 года) с ПНБ (>2 потери беременности в анамнезе).
На первом этапе все женщины были распределены по группам для анализа клинико-анамнестических данных: 1-я (п=57) - с верифицированным НГЭ, 2-я (п=60) - без НГЭ. Группу сравнения (п=59) составили женщины с реализованной фертильностью.
На втором этапе осуществляли патоморфологиче-ское и иммуногистохимическое (ИГХ) исследование био-птатов эндометрия (л=100), забранных в предполагаемый период окна имплантации (на 20-22-й день менструального цикла). Из общей выборки произвольно были сформированы группы: 1-я (п=38) - с ПНБ и НГЭ, 2-я (л=34) - с ПНБ, 3-я (группа морфологического контроля, п=28) - женщины с реализованной фертильностью.
Материалом для патоморфологического и ИГХ-исследо-вания послужили тканевые фрагменты эндометрия, полученные методом пайпель-биопсии.
Материал после фиксации в 10% забуференном формалине и гистологической обработки в автоматическом гисто-процессоре «Leica ASP 30» (Германия) заливали в парафин на станции «Leica EG 1150» (Германия).
Гистологическую диагностику фазы менструального цикла и ее стадии проводили в соответствии с критериями Нойса. В полученных микропрепаратах осуществляли пато-морфологическую оценку состояния эндометрия, включая наличие/отсутствие фиброза в строме эндометрия. ИГХ-исследование в автоматическом режиме проводили с антителами к эстрогеновым рецепторам (ER-A - клон GF11 Leica Bond), прогестероновым рецепторам (PR - клон 1Е2 Ventana), муцину-1 (MUC-1- клон MRQ-17 Cell marque), плазматическим клеткам CD138+ - клон MI15, DAK0, натуральным маточным киллерам CD56+ NK - клон CD564 Leica Bond.
Статистическую обработку данных выполняли с использованием параметрических и непараметрических методов анализа с помощью программы Jamovi [проект Jamovi (2020), версия 2.3 (Компьютерное программное обеспечение), программное обеспечение с открытым исходным кодом]. Количественные признаки представлены в виде медианы (Aie) и верхнего и нижнего квартилей (25-й и 75-й процентили). Для анализа количественных признаков применяли ¿/-критерий Манна-Уитни, для множественного сравнения - критерий Краскела-Уоллиса. Статистически значимыми считали различия при р<0,05. Количественные показатели с нормальным распределением описывали в виде средних значений (M) и стандартных отклонений (SO) с 95% доверительным интервалом (ДИ).
Результаты и обсуждение
Средний возраст пациенток в группах достоверно не отличался: с ПНБ и НГЭ - 35±4,46 года, с ПНБ - 36±4,68 года, группы сравнения - 35±4,78 года. Выявлена прямая корреляционная связь между эндометриозом и ПНБ [отношение шансов (ОШ) 3,79; 95% ДИ 3,61-11,36; р<0,001]. Среднее количество репродуктивных потерь у женщин 1-й группы составило 2,81±1,36, 2-й - 2,45±0,83, группы срав-
Сравнительный анализ экспрессии эстрогеновых (ER) и прогестероновых (PR) рецепторов в фазу секреции
Группа 1 Рецепторы |
ER PR 1
I железы 1 Р I строма 1 Р I железы 1 Р I строма 1 Р 1
ПНБ и НГЭ (п=38) 140 (82,5; 183) Pi, ,=0,7 Pi-3=0,5 95 (80,5; 123) Pi,2=0,6 р1.з<0,05 205 (140; 250) Р± 2=0,04 Р1-3=0-03 240 (215; 252) Pi, 2=0-7 Pi-3=0,4
ПНБ (л=34) 144 (105; 175) Р2, з=0,5 105 (85; 111) р23<0,05 253 (250; 279) Р, з=0.9 250 (220; 257) Р2. з=0,5
Группа сравнения (п=28) 158 (131; 188) 120 (104; 133) 258 (250; 274) 270 (250; 280)
Расшифровка аббревиатур дана в тексте.
нения - 0,73±0,45. НГВ был представлен эндометриоидными кистами - у 22 (38,6%) женщин, эндометриозом тазовой брюшины - у 33 (57,9%), шейки матки - у 1(1,75%) пациентки, как и кишечника - у 1 (1,75%), сочетанием с аденомио-зом - у 23 (40,4%).
Воспалительные заболевания матки и придатков отмечены у 41 (71,3%) пациентки 1-й группы: хронический сальпинго-офорит - 10, хронический эндометрит (ХЭ) - 31,38 (63,3%) -2-й (9 и 29 соответственно), группы сравнения - 15 (25,4%) (3 и 12 соответственно). Симптоматика НГЭ выявлена у 16 (28%) пациенток 1-й группы: болевой синдром - у 9, менор-рагии - у 3, ациклические кровянистые выделения - у 4.
Следующим этапом нашего исследования стала патомор-фологическая оценка эндометрия исследованных женщин в предполагаемый период окна имплантации (см. таблицу).
Экспрессия ER рецепторов в железистом компартменте эндометрия женщин всех групп была сопоставима, в стро-мальном - у женщин с ПНБ, его сочетанием с НГЭ, она оказалась достоверно ниже, чем в группе сравнения (р<0,05). Данные, представленные в таблице, свидетельствуют о значимом (р<0,05) снижении экспрессии PR в железистом компоненте эндометрия пациенток 1-й группы, в отличие от групп с ПНБ и морфологического контроля. Снижение экспрессии PR в железистом компартменте эндометрия женщин с НГЭ указывает на нарушение секреторной трансформации и смещение предполагаемого периода окна имплантации.
Полученные данные согласуются с представленными в исследованиях зарубежных коллег, указавших на резкое снижение экспрессии как ER, так и PR рецепторов в эндометрии женщин с ПНБ, в отличие от здоровых с сохранной фертильной функцией [12,13]. Аналогичное мнение о взаимосвязи между эндометриозом и ПНБ (0Ш 2,57; 95% ДИ 2,31-2,85) представлено A.D. Boje и соавт. (2023) [14], эндометриозом и более высоким риском потери беременности -L.V. Farland и соавт. (2019) (0Ш 1,40; 95% ДИ 1,31-1,49) [15]. Еще одно подтверждение коррелятивности выкидыша с НГЭ (0Ш 3,2; 95% ДИ 1,1-9,65) и возрастанием вероятности репродуктивных потерь при глубоком инфильтративном эндометриозе (0Ш 4,37; 95% ДИ 1,32-14,53) было показано М. Bourdon и соавт. (2021) [16].
Механизмы нарушения имплантации у женщин с ПНБ представляются следующими: низкая экспрессия ER в стро-мальном компартменте, активность которых реализуется через пара- и аутокринную передачу сигналов, определяет
аберрантную продукцию ангиогенного фактора, естественных маточных киллеров, Т-хелперных клеток [17]. Резкое снижение экспрессии PR в стромальном компоненте эндометрия женщин с ПНБ на фоне НГЭ указывает на нарушение управления сложной транскрипционной программой, по-разному влияющего на строму и эпителий эндометрия в период окна имплантации [18]. Нарушение рецептивного профиля эндометрия при НГЭ формирует вероятность неудач имплантации вследствие дисрегуляции его активности в децидуализации стромальных клеток эндометрия, ведет к уменьшению интервалов связывания PR с уникальными предпочтениями доменов транскрипционных факторов.
Представления о механизмах, лежащих в основе ПНБ, открывают новые возможности для преодоления нарушений специфических молекулярных характеристик и функционального взаимодействия различных типов клеток и клеточной гетерогенности [18].
В исследовании A. Coomarasamy (2020) терапия прогестероном привела к более высокому числу живорождений у женщин с выкидышами в анамнезе [19], аналогичные выводы были получены A.J. DevalL (2021) [20]. По данным шотландских коллег, сравнивших исходы беременности у 5375 женщин с хирургически подтвержденным эндометриозом и у 8710 здоровых беременных, заболевание выступает фактором риска ранних репродуктивных потерь и последующих гестационных осложнений [21].
В нашем исследовании повышенная экспрессия маркеров CD138+ (0,784±2,28 клетки - в эндометрии пациенток 1-й группы, 0,763±3,01 - 2-й против 0,3±0,09 клетки в группе сравнения соответственно, р<0,05) и CD56+ (29,3±19,9; 27±14,3 соответственно, что достоверно выше, чем в группе сравнения, - 17±9,9 клетки, р<0,05) указывает на хронический воспалительный процесс, более выраженный при ПНБ на фоне НГЭ.
ХЭ был верифицирован у 4 (36,3%) женщин 1-й группы, 5 (50%) - 2-й и 1 (11,1%) пациентки из группы сравнения. Схожие данные были получены зарубежными коллегами. В 2022 г. I. Holzer получил данные о положительной корреляции между эндометриозом и ХЭ (р=0,034) [22]. Е. CicinelLi в 2017 г. показал достоверно большую частоту ХЭ в группе с эндометриозом в сравнении с отсутствием заболевания (42,3 против 15,4% по данным гистероскопии и 38,5 против 14,1% по данным гистопатологии, р<0,001) [23]. В исследовании K.N. Khan (2021) распространенность ХЭ у женщин с эндометриозом составила 22,6% [24].
Нарушение транскриптомного профилирования тканей эндометрия женщин с НГЗ позволяет предполагать вероятность репродуктивных потерь на фоне избыточной воспалительной реакции и иммунного дисбаланса. Изменение рецептивности эндометрия, приводящее к провоспалитель-ной микросреде и высокому оксидативному стрессу, может ухудшить имплантацию и выживаемость эмбрионов, что подтверждает теорию о местной воспалительной реакции с участием макрофагов, цитокинов и образованием активных форм кислорода в перитонеальных эктопических очагах [25]. У пациенток с эндометриозом отмечают перитоне-альную инфильтрацию иммунными клетками: макрофагами; нейтрофилами; провоспалительными цитокинами, включая интерлейкин-1 (ИЛ-1, -а и ~Р), 11.-6, 11.-8, фактор некроза опухоли а (ФНОа); продукцию хемокинов, усиливающих рекрутирование иммунных клеток, что приводит к адгезии и росту эндометриоидных поражений [1].
Постулат о том, что децидуальная ткань действует как биосенсор качества эмбриона и ее повреждение, может предрасполагать к выкидышу [18], определяет патогенетическую концепцию ПНБ на фоне НГЗ: аберрантный рецеп-торный профиль (подавление экспрессии Е1?, в большей степени РК) обусловливает нарушение ключевых реакций иммунной системы, включая фагоцитоз, высвобождение медиаторов воспаления и цитотоксичность в антителозави-симых клетках, обеспечивающих иммунную толерантность в период окна имплантации. Возможности анализа посттрансляционных модификаций в децидуальных клетках позволяют выявить измененные генные сети, связанные с и функцией Р1*. Предположения о молекулярных механизмах
ПНБ на фоне НГЗ согласуются с представленной взаимосвязью между малыми нуклеотидными полиморфизмами (БМР) в Р1*уженщин с ПНБ [26].
Заключение
Эндометриоз является достоверным фактором риска ПНБ (ОШ ЗА 95% ДИ 3,61-11,36, р<0,001). Сложная и неясная патофизиология ПНБ на фоне НГЭ требует прогностического и точного инструмента структурно-функциональной оценки состоятельности окна имплантации и обеспечения успешной имплантации эмбриона. Результаты нашего исследования доказывают необходимость детального изучения патоморфоло-гического субстрата ПНБ, требующего комплексного кли-нико-патоморфологического, гистохимического и иммуно-гистохимического исследований.
Показано, что нарушение секреторной трансформации эндометрия и смещение окна имплантации с аберрантно сниженной экспрессией рецепторов стероидных гормонов (Р1* в железистом компартменте, Е1* - в стромальном) являются базисом сложных патофизиологических изменений при НГЭ. Молекулярные детерминанты дефектов механизмов децидуализации стромы и секреторного потенциала желез эндометрия женщин с ПНБ на фоне НГЭ обусловлены избыточной провоспалительной иммунной микросредой и персистенцией воспаления базально-эндометриального комплекса (повышение экспрессии С0138+ и С05б+). Систематизация и анализ данных о заболевании позволят определить стратегию лечения и профилактики, способствуя улучшению репродуктивных показателей.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Михалев Сергей Александрович (Sergey A. Mikhalev)* - кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник НИЛ здоровья женщины, матери и ребенка, НИИ клинической хирургии, ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, Москва, Российская Федерация E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0002-4822-0956
Курцер Марк Аркадьевич (Mark A. Kurtser) - заслуженный деятель науки РФ, академик РАН, доктор медицинских наук, профессор, генеральный директор ГК«Мать и Дитя»; заведующий кафедрой акушерства и гинекологии педиатрического факультета, ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, Москва, Российская Федерация E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0003-0175-1968
Масалимова Диана Наилевна (Diana N. Masatimova) - младший научный сотрудник лаборатории клинической морфологии, НИИМЧ им. акад. А.П. Авцына, ГНЦ РФ ФГБНУ «РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского», Москва, Российская Федерация E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0002-7471-7616
Михалева Людмила Михайловна (LudmiLa М. Mikhaleva) - заслуженный деятель науки РФ, член-корреспондент РАН, доктор медицинских наук, профессор, заведующий лабораторией клинической морфологии, директор НИИМЧ им. акад. А.П. Авцына, ГНЦ РФ ФГБНУ «РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского», Москва, Российская Федерация E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0003-2052-914X
* Автор для корреспонденции.
ЛИТЕРАТУРА
1. Broi M.G.D., Ferriani R.A., Navarro Р.А. Ethiopathogenic mechanisms of endo-metriosis-related infertility // J BRA Assist Reprod. 2019. Vol. 23, N 3. P. 273-280. DOI: https://doi.org/10.5935/1518-0557.20190029 PMID: 31091056; PMCID: PMC6724396.
2. Радзинский B.E., Оразов M.P., Орехов P.E. Эндометриоз и тазовая боль. Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2023.184 с. ISBN 978-5-9704-7627-7.
3. Волкова C.B., Абитова M.3., Михалева А.М., Хамошина М.Б., Оразов М.Р. Причины бесплодия при зндометриозе: версии и контраверсии XXI в. // Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. 2020. Т. 8, № 3. С. 110-114. DOI: https://doi.org/10.24411/2303-9698-2020-13018
4. Ghiasi М., Kuikarni М.Т., Missmer SA Is endometriosis more common and more severe than it was 30 years ago? // J. Minim. Invasive Gynecol. 2020. Vol. 27, N 2. P. 452-461. DOI: https://doi.Org/10.1016/j.jmig.2019.ll.018 Epub 2019 Dec 6. PMID: 31816389.
5. Оразов M.P., Радзинский B.E.,Хамошина М.Б., Кавтеладзе Е.В., Шустова В.Б., Цораева Ю.Р. и др. Бесплодие, ассоциированное с зндометриозом: от легенды к суровой реальности // Трудный пациент. 2019. Т. 17, № 1-2. С. 6-12. DOI: https:// doi.org/10.24411/2074-1995-2019-10001
6. Zondervan К.Т., Becker C.M., Koga К., Missmer S.A., Taylor R.N., Vigano P. Endometriosis // Nat. Rev. Dis. Primers. 2018. Vol. 4, N 1. P. 9. DOI: https://doi. org/10.1038/S41572-018-0008-5 PMID: 30026507.
7. Оразов M.P., Михалева Л.М., Хамошина М.Б., Баринова Э.К., Царегородцева М.В., Бесман И.В. и др. Рецептивность эндометрия при бесплодии, ассоциированном с аденомиозом // Медицинский совет. 2023. № 13. С. 206-211. D0I: https://doi.org/10.21518/ms2023-197
8. Оразов М.Р., Михалева Л.М., Хамошина М.Б., Царегородцева М.В., Бесман И.В. и др. Аденомиоз как причина бесплодия: реальная или мнимая связь? // Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучения. 2023. № 11S. С. 132-138. D0I: https://doi.org/10.33029/2303-9698-2023-ll-suppl-132-138
9. Marquardt R.M., Kim Т.Н., Shin J.H., Jeong J.W. Progesterone and estrogen signaling in the endometrium: what goes wrong in endometriosis? // Int. J. Mol. Sci. 2019. Vol. 20, N 15. P. 3822. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms20153822 PMID: 31387263; PMCID: PMC6695957.
10. Pirtea P., Cicinelli E., De Nola R., de Ziegler D., Ayoubi J.M. Endometrial causes of recurrent pregnancy losses: endometriosis, adenomyosis, and chronic endometritis // Fertil. Steril. 2021. Vol. 115, N 3. P. 546-560. DOI: https://doi. org/10.1016/j.fertnstert.2020.12.010
11. Habets D.H.J., Schiffer V.M.M.M., Kraneburg L.P.A., de Krom F.J.W., GQrte-kin I., van Bree B.E. et al. Preconceptional evaluation of women with recurrent pregnancy loss: the additional value of assessing vascular and metabolic status // BMC Pregnancy Childbirth. 2022. Vol. 22, N 1. P. 75. DOI: https://doi.org/10.1186/ s12884-021-04365-5 PMID: 35086506; PMCID: PMC8796451.
12. Gomaa I.A., Sabry A., Allam I.S.E., Ashoush S., Reda A. Endometrial progesterone and estrogen receptors in relation to hormonal levels in women with unexplained recurrent miscarriage // Rev. Bras. Ginecol. Obstet. 2023. Vol. 45, N 11. P. e676-e682. DOI: https://doi.org/10.1055/s0043-1776030 Epub 2023 Nov 29. PMID: 38029769; PMCID: PMC10686759.
13. Duane M., Schliep K., Porucznik C.A., Najmabadi S., Stanford J.B. Does a short luteal phase correlate with an increased risk of miscarriage? A cohort study // BMC Pregnancy Childbirth. 2022. Vol. 22, N 1. P. 922. DOI: https://doi.org/10.1186/ s12884-022-05195-9 PMID: 36482355; PMCID: PMC9733331.
14. Boje A.D., Egerup P., Westergaard D., Bertelsen M.M.F., Nyegaard M., Hart-well D. et al. Endometriosis is associated with pregnancy loss: a nationwide histor-
ical cohort study // Fertil. Steril. 2023. Vol. 119, N 5. P. 826-835. DOI: https://doi. org/10.1016/j.fertnstert.2022.12.042 Epub 2023 Jan 3. PMID: 36608920.
15. Farland L.V., Prescott J., Sasamoto N., Tobias D.K., Gasklns A.J., Stuart J.J. et al. Endometriosis and risk of adverse pregnancy outcomes// Obstet Gynecol. 2019. Vol. 134, N 3. P. 527-536. DOI: https://dol.org/10.1097/AOG.0000000000003410 PMID: 31403584; PMCID: PMC6922084.
16. Bourdon M., Santuili P., Marcellin L., Maignien C., Maitrot-Mantelet L., Bordonne C. et al. Adenomyosis: an update regarding its diagnosis and clinical features // J. Gynecol. Obstet Hum. Reprod. 2021. Vol. 50, N 10. Article ID 102228. DOI: https://doi.Org/10.1016/j.jogoh.2021.102228 Epub 2021 Sep 11. PMID: 34520877.
17. Parisi F., Fenizia C., Introini A., Zavatta A., Scaccabarozzi C., Biasin M. et al. The pathophysiological role of estrogens in the initial stages of pregnancy: molecular mechanisms and clinical implications for pregnancy outcome from the periconcep-tional period to end of the first trimester // Hum. Reprod. Update. 2023. Vol. 29, N 6. P. 699-720. DOI: https://doi.org/10.1093/humupd/dmad016 PMID: 37353909; PMCID: PMC10628507.
18. Cope D.i., Monsivais D. Progesterone receptor signaling in the uterus is essential for pregnancy success // Cells. 2022. Vol. 11, N 9. P. 1474. DOI: https://dol. org/10.3390/cellsll091474 PMID: 35563781; PMCID: PMC9104461.
19. Coomarasamy A., Harb H.M., Devall A.J., Cheed V., Roberts T.E., Goranitis I. et al. Progesterone to prevent miscarriage in women with early pregnancy bleeding: the PRISM RCT// Health Technol. Assess. 2020. Vol. 24, N 33. P. 1-70. DOI: https:// doi.org/10.3310/hta24330 PMID: 32609084; PMCID: PMC7355406.
20. Devall A.J., Papadopoulou A., Podesek M., Haas D.M., Price M.J., Coomarasamy A. et al. Progestogens for preventing miscarriage: a network meta-analysis // Cochrane Database Syst. Rev. 2021. Vol. 4, N 4. CD013792. DOI: https://doi. org/10.1002/14651858.CD013792.pub2 PMID: 33872382; PMCID: PMC8406671.
21. Saraswat L., Ayansina D.T., Cooper K.G., Bhattacharya S., Miligkos D., Hörne A.W. et al. Pregnancy outcomes in women with endometriosis: a national record linkage study // BJOG. 2017. Vol. 124, N 3. P. 444-452. DOI: https://doi. org/10.1111/1471-0528.13920 Epub 2016 Feb 16. PMID: 26887349.
22. Holzer I., Ott J., Kurz C., Hofstetter G., Hager M., Kuessei L. et al. Is chronic endometritis associated with tubal infertility? a prospective cohort study // J. Minim. Invasive Gynecol. 2021. Vol. 28, N 11. P. 1876-1881. DOI: https://doi.Org/10.1016/j. jmig.2021.04.011 Epub 2021 Apr 21. PMID: 33892185.
23. Cicinelli E., Trojano G., Mastromauro M., Vimercati A., Marinaccio M., M¡tola P.C. et al. Higher prevalence of chronic endometritis in women with endometriosis: a possible etiopathogenetic link // Fertil. Steril. 2017. Vol. 108, N 2. P. 289-295.el. DOI: https://doi.Org/10.1016/j.fiertnstert.2017.05.016
24. Khan K.N., Fujishita A., Muto H., Masumoto H., Ogawa K., Koshiba A. et al. Levofloxacin or gonadotropin releasing hormone agonist treatment decreases intrauterine microbial colonization in human endometriosis // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2021. Vol. 264. P. 103-116. DOI: https://doi.Org/10.1016/j. ejogrb.2021.07.014 Epub 2021 Jul 9. PMID: 34298448.
25. Pantelis A., Machairiotis N., Lapatsanis D.P. The formidable yet unresolved interplay between endometriosis and obesity // ScientificWoridJournal. 2021. Vol. 2021. Article ID 6653677. DOI: https://doi.org/10.1155/2021/6653677. PMID: 33986637; PMCID: PMC8079185.
26. Bahia W., Finan R.R., Al-Mutawa M., Haddad A., Soua A., Janhani F. et al. Genetic variation in the progesterone receptor gene and susceptibility to recurrent pregnancy loss: a case-control study // BJOG. 2018. Vol. 125, N 6. P. 729-735. DOI: https://doi.org/10.llll/1471-0528.14949
REFERENCES
1. Broi M.G.D., Ferriani RA, Navarro PA Ethiopathogenic mechanisms of endo-metriosis-related infertility. JBRA Assist Reprod. 2019; 23 (3): 273-80. DOI: https:// doi.org/10.5935/1518-0557.20190029 PMID: 31091056; PMCID: PMC6724396.
2. Radzinsky V.E., Orazov M.R., Orekhov R.E. Endometriosis and pelvic pain. Moscow: GEOTAR-Media, 2023:184 p. ISBN 978-5-9704-7627-7. (in Russian)
3. Volkova S.V., Abitova M.Z., Mikhaleva L.M., Khamoshina M.B., Orazov M.R. Reasons for infertility at endometriosis: versions and controversions of the XXI century. Akusherstvo i ginekoiogiya: novosti, mneniya, obuchenie [Obstetrics and Gynecology: News, Opinions, Training]. 2020; 8 (3): 110-4. DOI: https://doi.org/10.24411/2303-9698-2020-13018 (in Russian)
4. Ghiasi M., Kuikarni M.T., Missmer SA Is endometriosis more common and more severe than it was 30 years ago? J Minim Invasive Gynecol. 2020; 27 (2): 452-61. DOI: https://doi.org/10.1016/jomig.2019.ll.018 Epub 2019 Dec 6. PMID: 31816389.
5. Orazov M.R., RadzinskyV.E., Khamoshina M.B., Kavteladze E.V., Shustova V.B., Tsoraeva Yu.R., et al. Endometriosis-associated infertility: from myths to harsh reality. Trudniy patsient [Difficult Patient]. 2019; 17 (1-2): 6-12. DOI: https://doi. org/10.24411/2074-1995-2019-10001 (in Russian)
6. Zondervan K.T., Becker C.M., Koga K., Missmer S.A., Taylor R.N., Vigano P. Endometriosis. Nat Rev Dis Primers. 2018; 4 (1): 9. DOI: https://doi.org/10.1038/ S41572-018-0008-5 PMID: 30026507.
7. Orazov M.R., Mikhaleva L.M., Khamoshina M.B., Barinova A.K., Tsaregorodt-seva M.V., Besman I.V., et al. Receptivity of the endometrium in infertility associated
with adenomyosis. Meditsinskiy sovet [Medical Council], 2023; (13): 206-11. DOI: https://doi.org/10.21518/ms2023-197 (in Russian)
8. Orazov M.R., Mikhaleva L.M., Khamoshina M.B., Tsaregorodtseva M.V., Besman I.V., et al. Adenomiosis as a cause of infertility: real or imaginary connection? Akusherstvo i ginekoiogiya: novosti, mneniya, obuchenie [Obstetrics and Gynecology: News, Opinions, Training]. 2023; (11 suppl): 132-8. DOI: https://doi. org/10.33029/2303-9698-2023-ll-suppl-132-138 (in Russian)
9. Marquardt R.M., Kim Т.Н., Shin J.H., Jeong J.W. Progesterone and estrogen signaling in the endometrium: what goes wrong in endometriosis? Int J Mol Sci. 2019; 20 (15): 3822. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms20153822 PMID: 31387263; PMCID: PMC6695957.
10. Pirtea P., Cicinelli E., De Nola R., de Ziegler D., Ayoubi J.M. Endometrial causes of recurrent pregnancy losses: endometriosis, adenomyosis, and chronic endometritis. Fertil Steril. 2021; 115 (3): 546-60. DOI: https://doi.Org/10.1016/j. fertnstert.2020.12.010
11. Habets D.HJ.,SchifferV.M.M.M., Kraneburg L.P.A., deKrom F.J.W., GQrtekin I., van Bree B.E., et al. Preconceptional evaluation of women with recurrent pregnancy loss: the additional value of assessing vascular and metabolic status. BMC Pregnancy Childbirth. 2022; 22 (1): 75. DOI: https://doi.org/10.1186/sl2884-021-04365-5 PMID: 35086506; PMCID: PMC8796451.
12. Gomaa I.A., Sabry A., Allam I.S.E., Ashoush S., Reda A. Endometrial progesterone and estrogen receptors in relation to hormonal levels in women with unexplained recurrent miscarriage. Rev Bras Ginecol Obstet. 2023; 45 (11): e676-82. DOI:
https://doi.org/10.1055/s-0043-1776030 Epub 2023 Nov 29. PMID: 38029769; PMCID: PMC10686759.
13. Duane M„ Schliep K., Porucznik C.A., Najmabadi S., Stanford J.B. Does a short luteal phase correlate with an increased risk of miscarriage? A cohort study. BMC Pregnancy Childbirth. 2022; 22 (1): 922. DOI: https://doi.org/10.1186/sl2884-022-05195-9 PMID: 36482355; PMCID: PMC9733331.
14. Boje A.D., Egerup P., Westergaard D„ Bertelsen M.M.F., Nyegaard M„ Hart-well D„ et al. Endometriosis is associated with pregnancy loss: a nationwide historical cohort study. Fertil Steril. 2023; 119 (5): 826-35. DOI: https://doi.Org/10.1016/j. fertnstert.2022.12.042 Epub 2023 Jan 3. PMID: 36608920.
15. Farland L.V., Prescott J., Sasamoto N„ Tobias D.K., Gaskins A.J., Stuart J J., et al. Endometriosis and risk of adverse pregnancy outcomes. Obstet Gynecol. 2019; 134 (3): 527-36. DOI: https://doi.org/10.1097/AOG.0000000000003410 PMID: 31403584; PMCID: PMC6922084.
16. Bourdon M„ Santulli P., Marcellin L, Maignien C„ Maitrot-Mantelet L, Bordonne C„ et al. Adenomyosis: an update regarding its diagnosis and clinical features. J Gynecol Obstet Hum Reprod. 2021; 50 (10): 102228. DOI: https://doi. org/10.1016/j.jogoh.2021.102228 Epub 2021 Sep 11. PMID: 34520877.
17. Parisi F„ Fenizia C., Introini A., Zavatta A., Scaccabarozzi C., Biasin M„ et al. The pathophysiological role of estrogens in the initial stages of pregnancy: molecular mechanisms and clinical implications for pregnancy outcome from the periconceptional period to end of the first trimester. Hum Reprod Update. 2023; 29 (6): 699-720. DOI: https:// doi.org/10.1093/humupd/dmad016 PMID: 37353909; PMCID: PMC10628507.
18. Cope D.I., Monsivais D. Progesterone receptor signaling in the uterus is essential for pregnancy success. Cells. 2022; 11 (9): 1474. DOI: https://doi. org/10.3390/cellsll091474 PMID: 35563781; PMCID: PMC9104461.
19. Coomarasamy A., Harb H.M., Devall A.J., Cheed V., Roberts T.E., Goranitis I., et al. Progesterone to prevent miscarriage in women with early pregnancy bleeding: the PRISM RCT. Health Technol Assess. 2020; 24 (33): 1-70. DOI: https://doi. org/10.3310/hta24330 PMID: 32609084; PMCID: PMC7355406.
20. Devall A.J., Papadopoulou A., Podesek M„ Haas D.M., Price M.J., Coomarasamy A., et al. Progestogens for preventing miscarriage: a network metaanalysis. Cochrane Database Syst Rev. 2021; 4 (4): CD013792. DOI: https:// doi.org/10.1002/14651858.CD013792.pub2 PMID: 33872382; PMCID: PMC 8406671.
21. Saraswat L., Ayansina D.T., Cooper K.G., Bhattacharya S., Miligkos D„ Hörne A.W., et al. Pregnancy outcomes in women with endometriosis: a national record linkage study. BJOG. 2017; 124 (3): 444-52. DOI: https://doi.org/10.llll/1471-0528.13920 Epub 2016 Feb 16. PMID: 26887349.
22. Holzer I., Ott J., Kurz C„ Hofstetter G., Hager M„ Kuessei L, et al. Is chronic endometritis associated with tubal infertility? a prospective cohort study. J Minim Invasive Gynecol. 2021; 28 (11): 1876-81. DOI: https://doi.org/10.1016/j-jmig.2021.04.011 Epub 2021 Apr 21. PMID: 33892185.
23. Cicinelli E., Trojano G., Mastromauro M„ Vimercati A., Marinaccio M„ Mi-tola P.C., et al. Higher prevalence of chronic endometritis in women with endometriosis: a possible etiopathogenetic link. Fertil Steril. 2017; 108 (2): 289-95.el. DOI: https://doi.Org/10.1016/j.fertnstert.2017.05.016
24. Khan K.N., Fujishita A., Muto H„ Masumoto H„ Ogawa K„ Koshiba A., et al. Levofloxacin or gonadotropin releasing hormone agonist treatment decreases intrauterine microbial colonization in human endometriosis. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2021; 264: 103-16. DOI: https://doi.Org/10.1016/j.ejogrb.2021.07.014 Epub 2021 Jul 9. PMID: 34298448.
25. Pantelis A., Machairiotis N„ Lapatsanis D.P. The formidable yet unresolved interplay between endometriosis and obesity. ScientificWorldJournal. 2021; 2021: 6653677. DOI: https://doi.org/10.1155/2021/6653677. PMID: 33986637; PMCID: PMC8079185.
26. Bahia W„ Finan R.R., Al-Mutawa M„ Haddad A., Soua A., Janhani F., et al. Genetic variation in the progesterone receptor gene and susceptibility to recurrent pregnancy loss: a case-control study. BJOG. 2018; 125 (6): 729-35. DOI: https://doi. org/10.1111/1471-0528.14949
