CC BY
16
БЮЛЛЕТЕНЬ ВОЛГОГРАДСКОГО НАУЧНОГО ЦЕНТРА РАМН
3-2008
кой активностью. С использованием ИТ «Микрокосм» по трем стратегиям прогноза рассчитаны решающие правила для прогноза высокого уровня ДСЕ-ингибирующей активности, как наиболее интересного в практическом отношении. Прогностическая способность полученных QSДR-зависимо-стей оценивалась по обучающей выборке способами автопрогноза и скользящего контроля, а также способом независимого тестирования по выборке из 38 соединений, данные о которых не использовались при расчете решающих правил. Сопоставление полученных результатов и результатов из работы приведено в табл. 3.
Таблица 3
Сравнение точности прогноза известных QSAR-cиcтeм и ИТ «Микрокосм»
Метод R2, % Q2, % R2test. %
Cerius2 (2D) 76 68 47
HQSAR (2D) 84 72 30
CORINA (2.5D) 82 72 51
CoMFA (3D) 80 68 49
CoMSiA-basic (3D) 76 65 52
CoMSiA-extra (3D) 73 66 49
EVA (3D) 84 70 36
ИТ «Микрокосм» Fh auto. % F % Fh loocv, % Fh test. %
Консервативная стратегия 97 90 80
Нормальная стратегия 95 91 76
Рисковая стратегия 97 89 68
Примечание. F , , F . , F , ,— точность про-
1 h auto h loocv' h test 1
гноза в ИТ «Микрокосм» наличия/отсутствия высокого уровня ACE-ингибирующей активности по результатам автопрогноза, скользящего контроля и независимого тестирования.
Из табл. 3 видно, что во всех трех тестах по всем трем стратегиям ИТ «Микрокосм» превосходит по точности все семь известных 2D-, 2.5D- и 3D-QSAR-систем прогноза биологической активности.
Заключение: итоги тестирования 2D- и 3D-методов прогноза биологической активности показывают, что 2D-QSAR-системы позволяют получать не менее точные в сравнении с 3D-подходами результаты, более того, они часто превосходят по точности методы 3D-QSAR-анализа и докинга.
В отличие от 2D-подходов 3D-методы основаны на более сложных моделях, имеющих весьма жесткие допущения и ограничения; они намного более трудоемки, требуют значительно большего объема вычислений и времени; для их использования часто необходима дополнительная информация о структуре белков, не всегда достаточно достоверная и доступная; применение их для обработки больших массивов химико-биологической информации подчас бывает проблематичным.
Программные среды для поиска биологически активных веществ in silico методами молекулярного моделирования, докинга и 3D-QSAR являются дорогостоящими, что делает их недоступными для подавляющего большинства российских ученых.
В настоящее время наблюдается кризис 3D-мeтoдoв и «ренессанс» 2D-racTeM: во всем мире активно разрабатываются новые и модифицируются ранее созданные 2D-пoдxoды к прогнозу биологической активности химических соединений.
УДК 615.2:547.785.5
НАПРАВЛЕННЫЙ ПОИСК В ИТ «МИКРОКОСМ» НОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ
БЕНЗИМИДАЗОЛА И ИНДОЛА С ВЫСОКОЙ P2Y1-АНТИПУРИНЕРГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ
П. М. Васильев, А. Ю. Стуковпна, А. А. Спасов, В. А. Анисимова*
Волгоградский государственный медицинский университет, Волгоградский научный центр РАМН
и Администрации Волгоградской области, НИИ физической и органической химии Южного федерального университета *
С использованием ИТ «Микрокосм» проведен направленный поиск новых производных бензимида-зола и индола с высокой P2Y1-антипуринeргичecкoй активностью.
Ключевые слова: бензимидазол, индол, антипу-ринергическая активность.
В настоящей работе с применением ИТ «Микрокосм» проведен направленный поиск новых соединений среди конденсированных производных бензимидазола и индола, проявляющих высокую Р2У1-антагонистическую активность.
Первичный скрининг 56 конденсированных бензимидазолов был выполнен без использования компьютерных методов прогнозирования. Действие веществ на Р2У1-рецепторы оценивали по их влиянию в концентрации 1-10-6 М на степень АДФ-индуцированной (7-10-8 М) активации тромбоцитов в безкальциевой среде с использованием метода малоуглового светорассеяния. Препаратом сравнения был выбран селективный Р2У-анта-гонист Basilen Blue, подавляющий активацию тромбоцитов на 21,5 %. В результате кластерного анализа полученных данных выявлены три класса Р2У1-блокирующей активности: «высокая», «умеренная» и «низкая». В класс соединений с активностью «высокая» вошли 13 веществ; таким образом, точность некомпьютерного поиска составила 23,2%.
На первом этапе в ИТ «Микрокосм» по трем градациям уровня Р2У1-антагонистических свойств и трем стратегиям прогноза были рассчитаны 9 исходных решающих правил. По результатам тестирования на обучающей выборке три решающих правила для уровня активности «умеренная» были исключены из рассмотрения. Полученные 6 решающих правил для градаций активности «высокая» и «высокая или умеренная» были использованы для последующего прогноза. Наи-
3-2008
БЮЛЛЕТЕНЬ ВОЛГОГРАДСКОГО НАУЧНОГО ЦЕНТРА РАМН
более точной по результатам автотестов оказалась рисковая стратегия.
Для 1154 неиспытанных производных бензи-мидазола по трем стратегиям был выполнен прогноз двух градаций Р2У1-антагонистической активности; спектры первичных прогнозных оценок были проверены на непротиворечивость с помощью программы TestPrognResults. В результате найдены 22 соединения, имеющие по всем трем стратегиям прогнозную оценку активности «высокая», коэффициент соответствия спектра прогнозных оценок 1 и значение функции принадлежности к классу высокоактивных соединений по рисковой стратегии не менее 0,52. Для последующих испытаний отобрано 16 веществ, из них 8 проявили в эксперименте высокую Р2У1-блокирующую активность.
Таким образом, точность прогноза Р2У1-ан-тагонистической активности уровня «высокая» в классе конденсированных производных бензими-дазола составила 50 %, что в 2,16 раза превышает точность интуитивного прогноза.
На втором этапе была поставлена задача оценки возможности применения решающих правил, полученных для класса бензимидазолов, в прогнозе высокого уровня Р2У1-антипуринергичес-кой активности соединений другого класса — индолов. Рассчитанные 6 решающих правил были использованы для прогноза уровней Р2У1-антаго-нистической активности 20 новых производных индола, синтезированных в марте 2007 г. Результаты первичного прогноза, обработанные с помощью программы TestPrognResults, показали, что все 20 структур с достаточно высокими коэффициентами соответствия должны проявлять высокую или умеренную активность. Все вещества были испытаны, из них 10 показали в эксперименте высокий уровень Р2У1-блокирующей активности.
Таким образом, точность прогноза Р2У1-анта-гонистической активности уровня «высокая» в классе производных индола также составила 50 %, в 2,16 раза выше точности интуитивного прогноза.
Всего в двух сериях исследований с помощью ИТ «Микрокосм» наличие или отсутствие высокой Р2У:-блокирующей активности было спрогнозировано для 1174 неиспытанных соединений, из них экспериментально изучено 36 веществ, среди которых 18 показали высокую Р2У1-антипуринерги-ческую активность. 10 веществ оказались активнее препарата сравнения, еще 10 соединений имеют равную с ним активность. Соединение, проявившее наибольшую Р2У1-антагонистическую активность, в 2,22 раза превосходит препарат сравнения Basilen Blue.
Полученные результаты позволяют сделать следующие выводы.
1. Эффективность поиска в ИТ «Микрокосм» производных бензимидазола и индола с высоким
уровнем Р2У1-антагонистической активности в 2,16 раза превышает эффективность некомпьютерного поиска.
2. Решающие правила, рассчитанные для класса конденсированных производных бензими-дазола, могут быть с успехом использованы для прогноза высокого уровня Р2У1-блокирующей активности производных индола и, возможно, производных других азотосодержащих гетероциклов.
УДК 615.2:546.17:007:681.5
КОМПЬЮТЕРНЫЙ ПРОГНОЗ
И ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ПРОВЕРКА 5-НТ3-АНТИСЕРОТОНИНОВОЙ АКТИВНОСТИ НОВЫХ АЗОТОСОДЕРЖАЩИХ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ
П. М. Васильев, Д. С. Яковлев, А. А. Спасов, А. Н. Желтухина, В. А. Анисимова*
Волгоградский государственный медицинский университет, Волгоградский научный центр РАМН
и Администрации Волгоградской области,
НИИ физической и органической химии Южного федерального университета *
Проведен компьютерный прогноз и экспериментальная проверка 5-НТ3-антисеротониновой активности новых азотосодержащих гетероциклических соединений.
Ключевые слова: компьютерный прогноз, ан-тисеротониновая активность, гетероциклические соединения.
Целью работы является направленный поиск с помощью ИТ «Микрокосм» новых конденсированных производных бензимидазола с высокой 5-НТ3-антисеротониновой активностью.
Исследование выполнялось в несколько этапов.
1. Расчет в ИТ «Микрокосм» решающих правил для прогноза в ряду конденсированных бензи-мидазолов различных уровней 5-НТ3-анти-серото-ниновой активности и проверка их прогностической способности.
2. Прогноз с использованием достоверных решающих правил высокого уровня 5-НТ3-антисе-ротониновой активности неиспытанных структур.
3. Проверка на непротиворечивость спектра прогнозных оценок 5-НТ3-антисеротониновой активности неиспытанных соединений и выявление среди них наиболее перспективных для экспериментального изучения.
4. Экспериментальная проверка результатов прогноза.
Ранее без использования компьютерных методов был проведен экспериментальный скрининг 5-НТ3-антисеротониновой активности 98 веществ данного химического класса. С целью использования для прогноза в ИТ «Микрокосм» полученные данные были подвергнуты кластерному анализу. В результате выявлены 5 классов активности:
