CC BY
57
УДК 616.65-006.04-06:616.64/69-085.357:577.175.6 DOI: 10.22141/2224-0721.13.5.2017.110030
Лучицький е.в.1-2, Лучицький В.е.1, Тронько М.Д12
1ДУ «1нститутендокринологита обмнуречовин 1м. В.П. Комсаренка НАМН Украни», м. Кив, Украна 2Нацюнальна академя п1слядипломно!' осв1ти ¡мен1 П.Л. Шупика, м. Кив, Украна
Чоловiчий ппогонадизм (частина 2)
For cite: Mezhdunarodnyi Endokrinologicheskii Zhurnal. 2017;13:386-93. doi: 10.22141/2224-0721.13.5.2017.110030
Резюме. Удругй частин лекцп наведенi сучасн дан щодо мето^в дагностики рiзних форм ппогонадиз-му, описано лкування найбльш поширених форм ще!патологи. Ключовi слова: ппогонадизм; тестостерон
0 ' gj ® Лекцiя
/Lecture/
International journal of endocrinology
Aiarnocwa
40A0Bi40r0 ппогонадизму
Дiагностика ппогонадизму (ГГ) у чоловЫв з його класичними формами не е складною, особливо у пащенпв на шзнк етапах пубертатного розвитку. Однак у чоловЫв старших вiкових груп дiагностика тестостероново! недостатностi (ТН) ускладнена, оскiльки симптоми й ознаки андроге-нодефiциту у них неспецифiчнi, вщсутш чiткi по-роговi рiвнi нижньо! границi концентраций тестостерону (Т). У дослщженнях, проведених у США, показник нижньо! границ нормальних коливань гормона в рiзних лабораторiях вiдрiзнявся в декшь-ка разiв.
Для дiагностики ГГ використовують:
— анамнестичш данi;
— фiзикальне обстеження;
— гормональш дослiдження;
— сперматологiчнi дослщження;
— бiохiмiчнi дослщження кровi;
— генетичш дослiдження;
— iнструментальнi дослщження (ультразвукове дослiдження (УЗД), рентгенографiя, комп'ютерна або магнiтно-резонансна томограф1я (МРТ));
— бюпсго яечок.
Мета дiагностики у пащенпв 13—14 рокiв з вщ-сутнiстю клiнiчних ознак статевого дозрiвання по-лягае у визначеннi характеру затримки пубертатного розвитку (конституцшна затримка розвитку чи ГГ) та рiвня ураження гшоталамо-гшофiзарно-статевоI системи (ГГСС). У хлопчиюв бiльш раннього вiку диференцшно^агностичш тести не дають повно! шформацп. В осiб постпубертатного вiку визнача-
ють тип ГГ та рiвень ураження ГГСС, а у чоловЫв старших вiкових груп — наявшсть синдрому ТН та можливiсть проведення л^вання.
Анамнестичнi данi збираються детально, з'ясо-вують родинний анамнез, перебя вагiтностi та по-логiв у матер^ наявнiсть перенесених захворювань у дитячому вщ, прийом гормональних препарапв в перiодi внутрiшньоутробного розвитку, в дитячому та дорослому вшд — травми або перекрути яечок, операцп на органах малого таза, наявшсть постпубертатного орхггу, професшних чинникiв ризику, негативних чинникiв довкшля (фiзичних i хiмiчних), хiмiотерапil та дц iонiзуючого випромiнювання, прийом препаратiв, що впливають на статеву систему, наркотиюв, наявнiсть скарг на нюх, слух, зiр.
Фiзикальне обстеження включае антропометрич-нi данi (зрют, маса тiла, ширина таза, ширина пле-чей, довжина ноги, розмах рук, вщношення верхньо1 частини тулуба до нижньо1), наявнiсть характерних ознак вроджених i спадкових захворювань, стигми дизембрюгенезу, розвиток вторинних статевих ознак (оволосшня на обличчi, у пахвовш ямцi, на лобку, тiлi), визначення розмiрiв зовнiшнiх статевих ор-гашв (довжина, окружнiсть статевого члена, гшо-/ епiспадiя, фiмоз, довжина i ширина або об'ем яечок, стан мошонки, придатюв яечок, наявшсть пнеко-мастп, стан передмiхуровоl залози). При оглядi звер-тають увагу на розвиток i будову зовнiшнiх статевих оргашв, оцiнюють 1х розвиток за шкалою Таннера. Ощнюють розмiр i консистенцго яечок (за орхвдоме-тром Прадера). Препубертатш яечка мають в об'емi
3—4 мл i в довжину 2 см, пубертатнi яечка — в об'емi
4—15 мл та понад 2 см в довжину i постпубертатш
© «Мiжнародний ендокринолопчний журнал», 2017 © «International Journal of Endocrinology», 2017
© Видавець Заславський О.Ю., 2017 © Publisher Zaslavsky O.Yu., 2017
Для кореспонденцп: Лучицький £.В., ДУ «1нститут ендокринологи та o6MiHy речовин iM. В.П. Комкаренка НАМН УкраТни», вул. Вишгородська, 69, м. КиТв, 04114, Украина; e-mail: [email protected]
For correspondence: State Institution "V.P. Komisarenko Institute of Endocrinology and Metabolism NAMS of Ukraine", Vyshgorodska st., 69, Kyiv, 04114, Ukraine; e-mail: [email protected]
яечка — в об'eмi 20—30 мл, довжиною 4,5—6,5 см, шириною 2,8—3,3 см. Консистенщя яечок — малi та шдльш у хворих iз гiпергонадотропним ГГ, малi та м'якi — при гшогонадотропному ГГ. Мошонка при ГГ нерозвинута, слабо шгментована, атонiчна.
Статевий член мае довжину в препубертатному перiодi 4—8 см, окружнiсть — менше 2 см у спо-кiйному станi, а у дорослих чоловтв довжина — 8—10 см, окружшсть — понад 3 см.
У хворих на ГГ пубертатного в^ окружшсть яечок не перевищуе 5 см, а у нелжованих чоловь кiв з ГГ окружшсть яечок менша вiд 9 см, довжина статевого члена — 4—6 см. Розмiри статевих органiв у практично здорових шдлитав пубертатного в^ наведенi в табл. 1 (Лучицький В.6., 2006).
Визначають статуру пащента з ГГ, яка може бути нормальною, евнухощною (порушення ращональ-ного сшввщношення м1ж верхньою та нижньою половинами тiла з переважанням нижньо'') або гшо-'¿дною (збшьшення розмiрiв таза вiдносно до зрос-ту). бвнухощшсть може спостерiгатися на ран-ньому етапi пубертатного перiоду, але вона зникае в 15—16^чному вщь У пiдлiткiв з порушенням про-цесiв статевого розвитку та ГГ евнухощшсть зали-шаеться. Пнощшсть (збшьшення розмiрiв таза вщ-носно до зросту) спостертаеться тiльки у тдлитав з ГГ i е проявом фемтзацп. Про порушення про-цеав статевого розвитку та ГГ свщчить наявнiсть iнфантильностi — зменшення поперечних розмiрiв тша вщносно зросту.
Морфотишчш ознаки визначають за морфогра-мами (Демченко А.Н., 2000):
шфантильтсть = (ЗР + 21) / 3—2ШТ, гто1'дтсть = 2ШТ — (ЗР + 21) / 3, евнухоЮтсть = 2ДН — (ЗР + 7) / 3,
де ЗР — зрют в см; ШТ — ширина таза в см; ДН — довжина шг в см.
У хворих на ГГ пубертатного вжу окружшсть яечок не перевищуе 5 см, а у нелжованих чоловтв з ГГ окружшсть яечок менша вщ 9 см, а довжина статевого члена становить 4—6 см.
Гормональт долдження. Визначають в кровi концентращю Т, естрадюлу, лютротну, фолиро-тну та пролактину. Рiвень гормошв визначають в ранш (8—11) години. Зважаючи на iмпульсну се-крещю гормонiв ГГСС, бажано забiр кровi проводи-ти двiчi з iнтервалом 20—30 хв. Низью рiвнi Т в кро-вi в поеднаннi зi зниженими рiвнями лютропiну та фолiтропiну вказують на гшогонадотропний ГГ, а в поеднанш з пщвищеними рiвнями гонадотро-шшв — на гiпергонадотропний ГГ. В табл. 2 наводиться iнтерпретацiя результата гормональних до-слiджень.
Якщо рiвнi гормонiв субнормальнi, необх1дно провести повторш аналiзи, визначити рiвень вшь-ного Т або використати функщональш тести. Визна-чення концентрацп Т в кровi — найбiльш доказовий дiагностичний показник. Лише 2 % Т циркулюють в кровi у вшьнш формi, але саме вони забезпечують бюлопчну дiю гормона.
Пдвищена концентрац1я естрадiолу в кровi може вказувати на вщносну недостатнiсть Т, особливо у лггнк чоловтв.
Пiдвищена концентрацiя пролактину в кровi вказуе на гiперпролактинемiчний ГГ.
При шдозрi на гшошту'таризм проводиться ви-значення базальних рiвнiв тиреотропного гормона, соматотропного гормона, адренокортикотропного гормона; за необхщнютю — проведення функщо-нальних стимуляцiйних тестiв.
Для уточнення дiагнозу в сумнiвних випадках, коли рiвнi Т субнормальнi, використовують функ-цiональнi динамiчнi тести. Тест з гонадолiберином: внутрiшньовенно вводять 100 мкг (2,5 мкг/кг маси тша) гонадолiберину i визначають рiвнi Т, лютротну та фолирошну до i через 15, 30, 45, 60, 90 i 120 хвилин
Таблиця 1. Розм'ри статевих органв у практично здорових тдлтюв пубертатного вку
BiK, poKiB Окружжсть яечок, см Довжина статевого члена, см
12-13 7-10 4-6
14-15 9-13 5-8
16-17 12-14 7-10
18 12-14 8-10
Стан Функцюнальний статус Т в кровi ЛГ i ФСГ в кровi
Первинний ГГ Пошкодження яечок Низький рiвень Пщвищеш рiвнi
Вторинний ГГ Дефект гiпоталамо-гiпофiзарноí системи Низький рiвень Зниженi або низьконормальнi
Андрогенорезистентнють Резистентнють оргашв-мшеней внаслщок мутацп або дисфункцп рецепторiв андрогешв Пiдвищений рiвень Пщвищеш рiвнi
Затримка пубертату Спектр вiд тимчасового до постмного гiпогонадотропного ГГ Низький рiвень Зниженi або низьконормальнi
Таблиця 2.1нтерпретац/я результатв гормональних досл'1джень при р'зних формах ГГ
пiсля його введення. У здорових чоловiкiв спостерь гаеться тдвищення концентрацп лютешзуючого гормона (ЛГ) в 3—6 разiв та фолiкулостимулюючого гормона (ФСГ) — на 20—50 % на 30-й i 45-й хвили-нах. При гшогонадотропному ГГ збшьшення рiвня гонадотропiнiв ослаблене, а при гшергонадотроп-ному ГГ — пщвищене.
Проба з введенням диферелiну: препарат вводять внутрiшньом'язово в дозi 100 мкг i через 4 год визна-чають концентрацiю ЛГ в кровь Якщо ГГ зумовле-ний патолопчним процесом у гiпофiзi, рiвень ЛГ не пщвищуеться, а при лок^заци процесу в гшотала-мус рiвень ЛГ значно збiльшуеться.
Тест з кломiфену цитратом: призначають кломь фену цитрат в дозi 100 мг/добу протягом 5—7 дшв. До i пiсля прийому препарату визначають рiвнi ЛГ та ФСГ в кровь У здорових чоловтв спостерта-еться пщвищення концентрацп ЛГ вдвiчi, а ФСГ — на 20—50 % порiвняно з початковим рiвнем гормона. При гiпогонадотропному ГГ реакцiя гонадотропних гормонiв ослаблена.
Тест з хорюшчним гонадотропiном (ХГ): вводять внутршньом'язово одноразово 5000 МО/мл препарату або по 1500 МО/мл щодня протягом трьох днiв i визначають рiвень Т в кровi до i через 72 години тсля введення препарату. У здорових чоловЫв рь вень Т в кровi пщвищуеться вдвiчi, при гшогонадо-тропному ГГ — вдвiчi та бшьше, а при гшергонадо-тропному ГГ — менше тж в 1,5 раза.
1нструментальш дослiдження включають ден-ситометрiю хребта або стегново'' юстки для визна-чення мшерально'' щшьносп, яка знижена при ГГ, а також ультрасонографго яечок, рентгенографiю кистей рук, МРТ гiпофiза, бiопсiю яечок.
Рентгенограма кистей рук дозволяе встановити юстковий вiк. УЗД яечок дозволяе ощнити розмь ри та структуру тестикулярно'' тканини i наявнiсть новоутворень. УЗД надниркових залоз, органiв че-ревно'' порожнини, нирок дозволяе виявити вади розвитку сечостатево'' системи. Селективна тести-кулярна венограф1я дозволяе уточнити вщсутшсть або наявнiсть яечок та мюце ''х розташування. Рент-генограма черепа, комп'ютерна томографiя/МРТ головного мозку дозволяють виявити пухлини та iншi органiчнi ураження центрально'' нервово'' системи. Лапароскопiя/лапаротомiя дозволяе уточнити мюце розташування яечок, виявити дисгенезш та злоякiснi новоутворення. Бiопсiя яечок дае змогу виявити наявнiсть сперматозощв при азоосперми або пiдтвердити "х вiдсутнiсть, а подальше патопс-толопчне дослiдження бiоптатiв дозволяе зробити висновок про стан гермшативного епiтелiю та на-явнiсть i вираженiсть його деструктивних уражень. Сперматологiчнi дослiдження — дослщження ци-томорфологiчних i бiохiмiчних показникiв сперми у чоловiкiв з ГГ та безплщдям. Генетичнi методи включають карютипування та визначення статевого хроматину.
В останшх рекомендац1ях бвропейсько'' асощацц урологiв [3] наводяться докази та рекомендаци для дiагностики ГГ. Дiагноз чоловiчого ГГ Грунтуеться
на ознаках i симптомах андрогенно! недостатностi разом i3 послiдовно низькими рiвнями Т в кровi. Рекомендовано обмежити дiагноз ТН чоловжам з по-стiйними симптомами, що передбачають ГГ.
Клiнiчнi симптоми та ознаки, що передбачають ан-дрогенну недостатнiсть [3]:
— затримка пубертацп;
— малiяечка;
— чоловiче безплiддя;
— знижене оволосiння на тш;
— гiнекомастiя;
— зниження пiсних жирових мас i сили м'язiв;
— вiсцеральне ожирiння;
— зниження мшерально! щiльностi кiсток (остео-пороз);
— зниженi статеве бажання та статева актившсть;
— еректильна дисфункцiя;
— рiдшi та ослаблеш нiчнi ерекцГ!;
— припливи жару;
— змГни настрою, втомлюванють, роздратова-нГСТЬ;
— порушення сну;
— метаболiчний синдром;
— iнсулiнорезистентнiсть i цукровий дiабет 2-го типу;
— знижена когштивна ФункцГя.
Слгд пам'ятати, що поеднання спектра ознак i симптомГв ТН у чоловтв залежить вГд вГку, в яко-му виник низький рiвень Т, тривалостi некомпен-совано! ТН та i"i тяжкостГ. Щ ж симптоми та ознаки можуть спостерГгатися у чоловГкГв Гз нормальними показниками рГвнГв Т, оскГльки спричинеш не ТН, а Гншими причинами.
Симптоми ТН у чоловЫв старших вжових груп можуть проявлятися не тГльки при рГвнях загально-го Т (зТ) нижче 8,0 нмоль/л, але також спостерГгатися при рГзних рГвнях зТ мгж 8—12 нмоль/л залежно вГд типу симптому ТН та шдивщуально! чутливостГ до Т кожного чоловжа [11, 22]. Мгжнародш органГ-зацГ! (ISA, ISSAM, ESU) рекомендують такГ порого-вГ рГвнГ Т в клГнГчнГй практищ [23]:
— рГвнГ зТ в кровГ < 8 нмоль/л (2,31 нг/мл) або вГльного Т (вТ) < 180 пмоль/л (52 пг/мл) е показан-ням для замюно! терапГ! тестостероном (ЗТТ);
— рГвш зТ > 12 нмоль/л (3,46 нг/мл) або вТ > 250 пмоль/л (72 пг/мл) не е показанням для ЗТТ;
— спроба ЗТТ може бути обговорена у чоловтв Гз симптомами ТН при рГвнях зТ в кровГ 8—12 нмоль/л.
За даними EMAS, найбГльш визначеними предикторами ТН у чоловЫв вжом 40—79 ро-юв е три сексуальш симптоми — зниження лГбь до та сексуальних думок, ослаблення спонтанних ерекцш, еректильна дисфункцгя, а також рь вень зТ < 8,0 нмоль/л або рГвень зТ в межах 8,0— 11,0 нмоль/л i вТ < 220,0 пмоль/л [3].
ВГдсутшсть чГтких дГагностичних критерГ!в чо-ловГчого ГГ зумовлена декГлькома обставинами [3]: рГзнГ симптоми розвиваються при рГзних порогових рГвнях, адже Гснують ГндивГдуальнГ варГацГ! нор-мальних рГвнГв зТ.
Попри велику кшькють дослiджень, до цього часу не встановлено чггко визначеного порогового рiвня Т, який би реально розрiзняв чоловiкiв, якi вiдповiдатимуть на лжування, в!д тих, як1 не вщпо-вщатимуть. Чiтке встановлення однорiдних поро-гових концентрацiй Т в кровi е необхiдним для осiб рiзного вжу, насамперед лiтнiх чоловiкiв, як пер-винний iнструмент дiагностики ТН.
В Настановах 6АУ [3] наводиться резюме дока-зiв i рекомендацш стосовно дiагностики ГГ у чоло-вiкiв:
— дiагноз чоловiчого ГГ Грунтуеться на по-казниках i симптомах андрогенно! недостатностi, пiдтверджених послщовно низькими рiвнями Т в кровц
— дiагноз ТН обмежуеться чоловжами з постiй-ними симптомами, що передбачають ГГ: визначен-ня рiвнiв Т проводиться зранку до 11 год, повторне дослщження рiвня зТ принаймш двiчi е вiрогiдним методом дiагностики; додатково визначають р1-вень вТ у чоловiкiв з рiвнем зТ 8,0—12,0 нмоль/л та з тдозрою на ненормальний рiвень ССЗГ; ощню-ють рiвень зТ у чоловЫв iз захворюваннями або пролiкованими, у яких ТН асоцiйована i котрим л1-кування може бути показане (цукровий дiабет 2-го типу, метаболiчний синдром, ожирiння, лiкованi радiоактивними препаратами при захворюваннях гiпофiза, гiпоталамусу; пащенти, якi тривалий час на гемодiалiзi; прийом кортикостерощв i опiатiв, що спричиняють пригнiчення секрец!! Т; помiрнi або тяжкi форми обстуктивних захворювань легень; безплщдя; остеопороз або переломи; В1Л-шфжоваш з саркопенiею).
Пiсля дiагностики ТН у лiтнiх чоловiкiв слщ iдентифiкувати внесок супутнiх захворювань, таких як цукровий дiабет (ЦД), ожиршня, атеросклероз, артерiальна гiпертензiя, ниркова/печiнкова недо-статнiсть, в розвиток ТН i призначити адекватне лiкування.
Лiкування
Мета л1кування ТН — вщновлення рiвнiв Т до фiзiологiчних меж, а також покращення якостi жит-тя, статево! функц!!, м'язово! сили i мшерально! щiльностi кютково! тканини (МЩКТ).
Показання для лшування препаратами тестостерону [3]:
— затримка пубертац!! (щюпатична, синдром Кальмана);
— синдром Клайнфельтера з ГГ;
— статева дисфункцiя i низький вмiст Т;
— низька кюткова маса при ГГ;
— доросл1 чоловiки з низьким вмютом Т та чи-сельними симптомами ГГ тсля безуспiшного л1ку-вання ожирiння та iнших супутшх станiв;
— гшошту!таризм;
— тестикулярний дисгенез i ГГ;
— ЦД 2-го типу з ГГ.
Завданням л1кування препубертатного ГГ е фор-мування вторинних статевих ознак, статевих орга-шв, чолов1чо! будови тiла, диференщацп скелета,
а в подальшому — призначення пщтримуючо! гормонально! терапп для забезпечення статево! функц!! та поведшки [13].
Гормональна терапiя ГГ носить замюний характер. Основна мета:
— стимуляцiя розвитку вторинних статевих ознак;
— стимуляцiя розвитку i росту зовнiшнiх та вну-трiшнiх статевих органiв;
— формування будови т!ла i фенотипу вщповщно до статi;
— забезпечення у постпубертатному перiодi статево! функц!!, психосощально! адаптац!1, а за мож-ливостi — фертильностi хворих;
— активацiя процесiв мшерал!защ! к!стково! тканини, профшактика остеопорозу.
У пщлигав з гiпергонадотропним ГГ лiкування призначаеться при досягненш к1сткового в1ку — у 13—13,5 року. Оптимальною розглядаеться андро-генозамюна терапiя, яка забезпечуе шдтримання р1вн1в Т, дигiдротестостерону та естрадюлу в межах ф1з1олог1чних коливань, що може забезпечити опти-мальну вiрилiзацiю та нормальну статеву функщю.
Препарати повинн1 вiдповiдати таким вимогам:
— бути ефективними i здатними призвести до вщновлення р1вня Т до його ф^зюлопчних зна-чень;
— не створювати супраф^зюлопчних р1вшв Т в кров1 та не пригшчувати продукц1ю гормон1в яечками;
— вщсутнють гепатотоксичного i гепатоканце-рогенного ефекпв на органiзм;
— мати повний спектр андрогенно! активностi;
— бути зручними для введення в оргашзм.
Здебiльшого призначаються пролонгованi препарати — сумш1 естерiв Т, яю вводяться внутр1шньо-м'язово 1 раз на мюяць. Початкова доза препарату становить 50 мг на мюяць у перший рж лiкуван-ня, збшьшуеться до 100 мг на другий рж лiкуван-ня i 200—250 мг — на третш р1к лiкування. Прийом андрогешв (протягом шести м1сяц1в) поеднують з прийомом анаболiчних препаратiв (ретаболiлу): по 50 мг на мюяць протягом трьох мюящв. В подальшому переходять на замiсну терапiю — 1 раз на 3—4 тижш (доза препарату залежить в!д ступеня андрогенно! недостатностi).
Тестостерону ундеканоат вводиться у доз1 1000 мг внутршньом'язово один раз на 12 тижшв. Препарат не створюе супрафiзiологiчних р1вшв Т у кров1, за-безпечуючи пiдтримання р1вн1в Т у кров1 в межах нормальних коливань протягом усього перюду д!!.
Замiсна терапя препаратами Т не в1дновлюе сперматогенез у пащенпв з г1пергонадотропним ГГ.
Окр1м препарат1в пролонговано! д!!, можна використовувати тестостерону ундеканоат перо-ральний, доза якого становить 80—160 мг на добу у 2 прийоми.
У молодих чоловЫв (< 50 роюв) з класичним ГГ, спричиненим вщомими захворюваннями г1потала-мусу, гшоф1за ! яечок, ЗТТ призводить до корисних позитивних ефект1в: розвиток вторинних статевих
ознак, покращення i пщтримка статево'' функцп, маси скелетних м'язiв i МЩКТ. ЗТТ у чоловЫв з класичними формами ГГ зазвичай довготривала. Слщ пщкреслити, що довготривалi дослщження пщтвердили безпеку прийому препаратiв Т.
Побiчнi ефекти ЗТТ у молодих чоловЫв з ГГ нечаст i включають пiдвищення гематокриту, виник-нення акне, маслянистостi шкiри, пнекомасти.
Лiкування препубертатних форм вторинного ГГ розпочинають з 13—14^чного вiку, застосову-ючи андрогенозамiсну терапiю препаратами Т для шщацп розвитку та пiдтримання вторинних стате-вих ознак. Однак ЗТТ не призводить до збшьшення розмiрiв яечок i вiдновлення фертильность Тому можливе призначення стимулюючо' гормонально' терапи препаратами гонадотропних гормошв або пульсуюче введення препаратiв гонадотрошн-риль зинг-гормона. Така терапя передбачае збшьшення розмiрiв яечок у пацiентiв, якщо об'ем яечок до початку лжування становив понад 4 мл.
Препарати хорю^чного гонадотропiну вводить внутршньом'язово в дозi 1000—1500 МО двiчi на тиждень протягом 1,5—2 мюящв i через 1 мюяць проводять повторний курс. При недостат-ньому ефектi лiкування через 6 мюящв дозу препарату збшьшують до 2000—3000 МО. Лжування тривае 1—2 роки. У перервах мж курсами лжування препаратами ХГ можливе застосування ЗТТ. Пiсля досягнення 17—18^чного вiку застосовують ЗТТ.
Препарати ХГ чоловжам з вторинним ГГ при-значають у випадках, коли виникае потреба у вщ-новленнi та пiдтриманнi сперматогенезу, для досягнення ваптносп партнершею, 5000 МО 1 раз на тиждень протягом двох мюящв, декшька курав з перервами 2 мюящ Додатково призначають препарати ФСГ в дозi 75—150 МО внутршньом'язово 2—3 рази на тиждень протягом 3—6—12 мюящв.
У пщлитав iз гiпоталамiчною формою ГГ (синдром Кальмана) ефективним е iмпульсне введення аналогiв ЛГ-РГ. Препарат вводиться за допомогою спещально'' помпи-дозатора [24]. Проводиться мо-нiторинг iз щомiсячним визначенням рiвнiв Т i го-надотропiнiв у кровi пащенпв, а коли об'ем яечок досягае 8,0 мл, регулярно дослщжують сперму. При застосуванш препаратiв гонадолiберину спостерь гаеться бшьш виражений рiст яечок i необх1дний менш тривалий перюд для досягнення сперматогенезу, н1ж при лiкуваннi препаратами гонадотропiнiв.
Для лжування гшогонадотропного ГГ з уражен-ням iнших тропних функцiй аденогiпофiза необ-хiдно призначати замiсну тератю препаратами надниркових залоз i щитоподiбноi залози, гормона росту.
Лiкування крипторхiзму рекомендують прово-дити у дiтей вжом вiд шести мiсяцiв до двох роюв. У той же час необхвдно пам'ятати, що в 70 % хлопчи-кiв iз крипторхiзмом яечко може самостiйно опус-катися в мошонку у вщ до одного року. У клтчнш практищ зазвичай застосовуються дози ХГ вщ 500 до 1500 МО/м2, залежно вщ вiку дитини. Лiкування препаратами ХГ проводиться одним-двома курсами
в рiк пщ спостереженням ендокринологiв. Препарати призначають внутршньом'язово двiчi на тиждень протягом 5—6 тижшв. Вiдповiдно до протоко-лiв застосування ХГ, при лжуганн крипторхiзму пацiентам до чотирьох роюв призначаеться доза, за-галом не перевищуюча 8000 МО, хлопчикам старше чотирьох роюв — 12 000 МО.
Л^вання синтетичним препаратом гонадоль берину (гонадорелiн) розпочинають пiсля першого року життя дитини у добовш дозi 1,2 мг штраназаль-но тричi на день протягом чотирьох тижшв. Через 3 мюящ курс л^вання можна повторити.
Призначаючи тератю препаратами Т, необхщно враховувати протипоказання.
Протипоказання для лжування препаратами Т:
— рак передмкурово'' залози;
— рак молочних залоз;
— тяжка форма апное увi сш;
— чоловiче безплщдя — активне бажання мати дггей;
— гематокрiт > 0,54 %;
— тяжка форма симптомiв нижшх сечових шля-хiв, зумовлена доброякюною гiперплазiею передмi-хурово' залози;
— тяжка хрошчна серцева недостатнiсть/клас IV Нью-Йорксько'' асощацц кардiологiв.
У лiтнiх чоловiкiв iз субнормальними рiвнями Т у кровi вiдзначаеться несприятливий метабо-лiчний профшь i розподш жиру — вищi маса тша, окружнiсть тали (ОТ), маса жиру i тотальна абдо-мiнальна жирова тканина, вищi рiвнi глюкози та iнсулiну в кров^ показники 1Р. Лiкування Т в основному впливае на композищю тша, знижуючи жи-ровi маси, шдекс маси тша i ОТ, пщвищуючи пiснi жировi маси, м'язову масу та силу, покращуе лшщ-ний i глiкемiчний контроль, настрш та пiзнання [1, 25, 26], знижуе показники смертностi у чоловь кiв [27]. Вважають, що прийом Т може вщгравати антиатерогенну роль, призводячи до збереження цiлiсностi ендотелiальних клiтин i клiтин гладеньких м'язiв. Однак для нормалiзащi метаболiчного профiлю необхщне бiльш тривале i ранне лiкування. Пацiент повинен бути прошформований стосовно експериментально'' природи ЗТТ, оскшьки вщсутня доказово пщтверджена iнформацiя стосовно вщнос-но довготривалих ризиюв i вигоди, до того ж немае специфiчних рекомендацiй з використання терапи препаратами Т.
При оцiнцi результатiв л^вання Т необхщ-но взяти до уваги, що навиъ плацебо-лiкування ТН може призводити до статистично вiрогiдних ефекпв. Т не може бути виписаний для лiкування симптомiв, що не е специфiчними для ТН i можуть бути спричиненi шшими захворюваннями — вюце-рально-абдомiнальним ожиршням, ЦД 2-го типу, метаболiчним станом, депреаею, оскiльки низький Т асощйований з цими станами. Призначаючи таку терапiю, необхiдно брати до уваги шдивщуальш показники рiвнiв Т, думку пащента при виборi препарату Т, а також щну препарату, зручнють та користь лжування [30].
У л1тн1х чоловЫв !з ТН та вюцерально-абдомь нальним ожиршням ! п1двищеними р1внями естра-д1олу в кров1 можна використовувати !нг1б1тори аро-матази — летрозол або анастрозол, як1 нормал1зують р1вш естрад1олу ! пщвищують р1вн1 Т в кров1, покра-щуючи л1б1до, м'язову силу, к!льк1сть тсно! жиро-во! маси ! працездатн1сть.
Покращення симптом1в можна оц1нити через декшька м1сяц1в терап!! Т. Якщо пащент не по-в1домляе про користь в1д л1кування, необх1дно його припинити ! встановити !нш1 причини на-явних симптом1в. Мон1торинг включае перев1рку гормон1в ппоф1зарно-статево! системи ! гемато-криту, гемоглоб1ну ! простатоспециф1чного антигена (ПСА) кров! та ректальне дослщження перед-м1хурово! залози кожш 3 м1сяц1 протягом одного року лжування та кожн1 6 мгсящв щор1чно в по-дальшому [3]. Поб1чш ефекти терап!! Т у лигах чолов1к1в включають еритроцитоз, обструктивне апное ув1 сн1, г1некомаст1ю, потенцшно пщвище-ний ризик пог1ршення захворювань передм1хуро-во! залози ! можливе зростання р1вн1в ПСА, акне, подразнення шюри. Зважаючи на можлив1сть роз-витку поб1чних ефект1в, бажано починати тера-п1ю Т з призначення короткодшчих препарат1в, що дае можливють перервати л1кування при появ1 поб1чних ефект1в [28]. Якщо гематокрит перебу-вае на р1вн1 верхньо! меж1 референтних значень, знижують дозу препарапв Т, якщо п1двищений — припиняють тератю ! в1дновлюють з меншими дозами Т тсля його нормал!защ!. Детальний ме-таанал1з рандом1зованих плацебо-контрольованих дослщжень не п1дтвердив несприятливого впливу терап!! Т на серцево-судинн1 захворювання [29]. Б1льш1сть досл1джень пов1домляють про зменшен-ня частоти серцево-судинних подш у популяц!! чолов1к1в !з високим ризиком, зумовленим мета-бол1чними станами. Однак необхщно уважно спо-стер1гати за пац1ентами, як1 приймають тератю Т, якщо хротчш серцев1 захворювання були д1агнос-тован1 до !! початку.
Перспективними препаратами для л1кування ТН у лггшх чолов1к1в е селективн! модулятори ан-дрогенових рецептор1в, один з яких (енобосарм) проходить другу фазу клтчних дослщжень.
Оптимальна тривал1сть л1кування ТН у чоловь к1в старших вжових груп нараз1 не з'ясована, тому необхвдш контрольован1, довготривал! дослщження для виршення ще! проблеми.
Нами були проведен! дослщження ефективност! терап!! ш'екцшним препаратом тривало! д!1 тестостерону ундеканоатом у чоловтв з класичними формами ГГ та у л!гн!х чолов1к1в з ЦД 2-го типу ! ТН.
Через 3 мгсящ п1сля введення препарату вщзна-чалося в1рогщне пщвищення концентрац!! зТ в кро-в1 (табл. 3), причому спостер1галося значне коливан-ня показника — в1д середньонормальних значень до таких, що перебували у межах нижньо! границ! нормальних значень Т в кров! у здорових чоловЫв. Б!льш виражене в1рог1дне пщвищення середньо-го р1вня зТ в кров! у пащенпв спостер1галося через 6 мюящв п1сля введення препарату. Середня кон-центрац1я Т зросла вдв1ч1 пор1вняно !з середн1м по-чатковим показником ! наблизилася до середнього показника в кров! у чоловЫв контрольно! групи, в1-ропдно не вщр1зняючись вщ нього (табл. 3).
Проведене визначення вщсотка пщвищення р1в-н1в Т в кров! обстежених по закшченш л1кування пор1вняно з початковими показниками показало, що середнш вщсоток приросту р1вня Т у пащенпв становив 99,3 ± 9,8 %. При цьому спостер1галися значш !ндив1дуальн1 коливання показника — в1д 66,0 до 138,7 %. Тобто концентрац1я Т в окремих пащенпв !з ЦД 2-го типу та андрогенодефщитом через 6 мюящв п1сля введення препарату зросла б!льше н!ж втрич1, причому б!льший прир1ст вм1сту Т спо-стер1гався у пац1ент1в !з нижчими початковими р1в-нями гормона.
Середн1й р1вень ЛГ в кров! пащенпв через 6 м1-сящв п1сля введення препарату знизився приблизно на 25 % пор1вняно з показником контрольно! групи, але в1рогщно не в1др1знявся в1д нього (табл. 3).
Таблиця 3. Функц'юнальний стан гiпофiзарно-статевоi системи у чоловЫв з класичними формами ГГ в динамц лкування препаратом тестостерону ундеканоат
Показник
Група пащенлв Стат. показник зТ, нмоль/л ЛГ, МО/л
До лшування Пюля лшування До лшування Пюля лшування
M 6,6 15,2 17,0 15,8
Первинний ГГ m 0,3 2,1 2,0 1,9
(n = 10) Р < 0,001 > 0,1 < 0,001 < 0,001
Р1 < 0,01 > 0,2
M 4,0 14,4 0,7 0,2
Вторинний ГГ m 0,4 0,8 0,1 0,02
(n = 17) Р < 0,001 > 0,1 < 0,001 < 0,001
Р1 < 0,001 < 0,001
Контроль М 19,9 4,2
(n = 40) m 1,8 0,5
Примтки: Р — порiвняно з контрольною групою; Р1 — порiвняно з групою до лкування.
Результати проведених нами дослщжень пщ-твердили ефективнiсть та безпеку прийому цього препарату Т як у молодих чоловiкiв з класичними формами ГГ, так i у лггнк чоловiкiв з ТН. При цьо-му у них спостерк'алися рiвнi гормона, наближенi до середньонормальних показникiв.
Оскгльки у бiльшостi лгтнгх чоловiкiв ТН асо-цiйована з коморбщними станами, необх1дною умовою устшного лiкування е модифiкацiя стилю життя, зменшення маси тша та лжування супутнiх захворювань.
Для пiдлiткiв i молодих чоловЫв актуальною проблемою залишаеться своечасна дiагностика та призначення адекватно! терат!, результатом чого е успiшне завершення пубертатного розвитку, за-безпечення статево! та репродуктивно! (при мож-ливосп) функщ! в подальшому та якосп життя. Для лiтнiх пацiентiв тератя Т може призводити до по-кращення метаболiчних параметрiв, пiдтримання статево! функщ! та якостГ життя.
Конфлжт штересш. Автори заявляють про вщ-сутнГсть конФлГкту iнтересiв при щдготовщ дано! статтi.
References
1. Bhasin S, Cunningham GR, Hayes FJ, et al. Testosterone therapy in men with androgen deficiency syndromes: an Endocrine Society Clinical Practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2010 Jun;95(6):2536-59. doi: 10.1210/jc.2009-2354.
2. Nieschlag E, Behre HM, Nieschlag S, editors. Andrology: male reproductive health and dysfunction. 3th ed. Berlin: Springer-Verlag Berlin Heidelberg; 2010. 629p. doi: 10.1007/978-3540-78355-8.
3. Dohle GR, Arver S, Bettocchi C, et al. EAU Guidelines on Male Hypogonadism. EAU2016. 26p. Available from: http://uroweb.org/ wp-content/uploads/18-Male-HypogonadismLR1.pdf
4. Brinkman AO. Molecular mechanisms of androgen action — a historical perspective. Methods Mol Biol. 2011;776:3-24. doi: 10.1007/978-1-61779-243-4 1.
5. de Ronde W, de Jong FH. Aromatase inhibitors in men: effects and therapeutic options. Reprod Biol Endocrinol. 2011;9:93 doi: 10.1186/1477-7827-9-93.
6. Trinick TR, Feneley MR, Welford H, Carruthers M. International web survey shows high prevalence of symptomatic testosterone deficiency in men. Aging Male. 2011 Mar;14(1):10-5. doi: 10.3109/13685538.2010.511325.
7. Hall SA, Esche GR, Araujo AB, et al. Correlates of low testosterone and symptomatic androgen deficiency in a population-based sample. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(10):3870-7. doi: 10.1210/jc.2008-0021.
8. Sykiotis GP, Hoang X-H, Avbelj M. et al. Congenital idiopathic hypogonadotropic hypogonadism: evidence of defects in the hypothalamus, pituitary, and testes. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95(6):3019-27. doi: 10.1210/jc.2009-2582.
9. Araujo AB, Esche GR, Kupelian V, et al. Prevalence of symptomatic androgen deficiency in men. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92(11):4241-7. doi: 10.1210/jc.2007-1245.
10. Huhtaniemi I, Alevizaki M. Gonadotrophin resistance. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2006 Dec;20(4):561-76. doi: 10.1016/j.beem.2006.09.003.
11. Zitzmann M, Faber S, Nieshlag E. Assotiation of specific symptoms and metabolic risks with serum testosterone in older men. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91(11):4335-43. doi: 10.1210/jc.2006-0401.
12. Dreval AV, Red'kin YuA. Age-related hypogonadism: basic principles of diagnostics and treatment. Med aspekty zdorovia muzhchiny. 2016;3:73-76. (in Russian)
13. Luchytskyy EV, Luchytskyy VE, Tronko MD. Male hypogonadism (part 1). Mezhdunarodnyi Endokrino-logicheskii Zhurnal. 2017;13(4):281-9. doi: 10.22141/2224-0721.13.4.2017.106658(in Ukrainian).
14. Tüttelmann F, Gromoll J. Novel genetic aspects of Kline-felter's syndrome. Mol Hum Reprod. 2010 Jun;16(6):386-95. doi: 10.1093/molehr/gaq019.
15. Pühse G, Secker A, Kemper S, Hertle L, Kliesch S.Testosterone deficiency in testicular germ-cell cancer patients is not influenced by oncological treatment. Int J Androl. 2011 Oct;34(5Pt2):e351-7. doi: 10.1111/j.1365-2605.2010.01123.x.
16. Rosner W, Vesper H. Toward excellence in testosterone testing: a consensus statement. J Clin Endocr Metab. 2010;95(10):4542-8. doi: 10.1210/jc.2010-1314. doi: 10.1210/ jc.2010-1314.
17. Jääskeläinen J. Molecular biology of androgen insensi-tivity. Mol Cell Endocrinol. 2012 Apr 16;352(1-2):4-12. doi: 10.1016/j.mce.2011.08.006.
18. Tajar A, Huhtaniemi IT, O'Neill TW, et al. EMAS Group. Characteristics of androgen deficiency in late-onset hypogonadism: results from the European Male Aging Study (EMAS). J Clin Endocrinol Metab. 2012 May;97(5):1508-16. doi: 10.1210/jc.2011-2513.
19. Lawrence KL, Stewart F, Larson BM. Approaches to male hypogonadism in primary care. The Nurse Pract. 2017;42(2):32-7. doi: 10.1097/01.NPR.0000511774.51873.da.
20. Wu FC, Tajar A, Beynon JM, et al. Identification of late-onset hypogonadism in middle-aged and elderly men. N Engl J Med. 2010 Jul 8;363(2):123-35. doi: 10.1056/NEJ-Moa0911101.
21. Morgentaler A, Zitzman M, Traish AM, et al. Fundamental Concepts Regarding Testosterone Deficiency and Treatment: International Expert Consensus Resolutions. Mayo Clin Proc. 2016;91(7):881-96. doi: 10.1016/j.mayocp.2016.04.007.
22. Lunenfeld B, Arver S, Moncada I, Rees DA, Schulte HM. How to help the aging male? Current approaches to hypogonadism in primary care. The Aging Male. 2015;15(4):187-97. doi: 10.3109/13685538.2012.729110.
23. Tajar A, Mcbeth J, Lee DM, et al. Elevated levels of gonadotrophins but not sex steroids are associated with musculoskeletal pain in middle-aged and older european men. Pain. 2011;152(7):1495-501. doi: 10.1016/j.pain.2011.01.048.
24. Sykiotis GP, Hoang XN, Avbelj M, et al. Congenital id-iopatic hypogonadotropic hypogonadism: evidence of defects in the hypothalamus, pituitary, and testes. J Clin Endocrinol Me-tabol. 2010;95(6):3019-27. doi: 10.1210/jc.2009-2582.
25. Traish AM, Haider A, Doros G, Saad F. Long-term testosterone therapy in hypogonadal men ameliorates elements of the metabolic syndrome: an observational, long-term registry study. Int J Clin Pract. 2014;68(3):314-329. doi: 10.1111/ ijcp.12319.
26. Aversa A, Bruzziches R, Francomano D, et al. Effects of testosterone undecanoate on cardiovascular risk factors and atherosclerosis in middle-aged men with late-onset hypogonad-
ism and metabolic syndrome: results from a 24-month randomized , double-blind, placebo-controlled study. J Sex Med. 2010 0ct;7(10):3495-503. doi: 10.UU/j.1743-6109.2010.0193Lx.
27. Araujo AB, Dixon JM, Suarez EA, MuradMH, Guey LT, Wittert GA. Clinical review: Endogenous testosterone and mortality in men: a systematic review and meta-analysis. J Clin Endocrinol Metab. 2011 0ct;96(10):3007-19. doi: 10.1210/jc.2011-1137.
28. Parsons JK, Carter HB, Platz EA, Wright EJ, Landis P, Metter EJ. Serum testosterone and the risk of prostate cancer: potential implications for testosterone therapy. Cancer Epide-
miol Biomarkers Rev. 2005;14(9):2257-60. doi: 10.1158/1055-9965.EPI-04-0715.
29. Corona G, Maseroli E, Rastrelli G, et al. Cardiovascular risk associated with testosterone-boosting medications: a systematic review and meta-analysis. Expert Opin Drug Saf. 2014 0ct;13(10):1327-51. doi: 10.1517/14740338.2014.950653.
30. Thirumalai A, Berkseth KE, Amory JH. Treatment of Hypogonadism: Current and Future Therapies. F1000Research. 2017;6:1-10doi: 10.12688/f1000research.10102.1. eCollection 2017.
OTpuMaHO 07.08.2017 ■
Лучицкий Е.В.1,2, Лучицкий В.Е.1, Тронько Н.Д.1,2
1ГУ «Институт эндокринологии и обмена веществ им. В.П. Комиссаренко НАМН Украины», г. Киев, Украина Национальная медицинская академия последипломного образования имени П.Л. Шупика, г. Киев, Украина
Мужской гипогонадизм (часть 2)
Pезюме. Во второй части лекции приведены современные данные о методах диагностики различных форм гипо-гонадизма, описано лечение наиболее распространенных форм этой патологии.
Ключевые слова: гипогонадизм; тестостерон
Ye.V. Luchytskyy12, V.Ye. Luchytskyy1, M.D. Tronko1 2
1SI "V.P. Komisarenko Institute of Endocrinology and Metabolism NAMS of Ukraine", Kyiv, Ukraine
2Shupyk National Medical Academy of Postgraduate Education, Kyiv, Ukraine
Male hypogonadism (part 2)
Abstract. The second part of the review shows the current approaches to the methods of diagnosis and treatment of various forms of hypogonadism in men. Keywords: hypogonadism; testosterone
