CC BY
409
Мужское бесплодие и окислительный стресс: роль диеты, образа жизни и пищевых добавок
Steven A. Brody
Передовой институт фертильности, Сан-Диего, Калифорния, США Контакты: Steven A. Brody [email protected] Автор перевода: Елена Алексеевна Рудакова
В настоящее время почти каждая пятая пара страдает бесплодием или субфертильностью; снижение количества сперматозоидов в анализах спермы наблюдается по всему миру. Негативное влияние на процесс сперматогенеза могут оказывать факторы внешней среды, изменения в образе жизни и питании. У большинства пациентов мужское бесплодие и снижение числа сперматозоидов в сперме носят идиопатический характер. Общими характеристиками этих случаев, по-видимому, являются усиление окислительного стресса и нарушение метаболической функции. Они могут главным образом затрагивать незрелые сперматозоиды и лейкоциты. Высокое содержание в мембране сперматозоидов полиненасыщенных жирных кислот, связанных с фосфолипидами, делает их более чувствительными к перекисному повреждению. В результате разрыва или повреждения мембраны страдает функция сперматозоида. Этот процесс приводит к нарушению функции спермы, изменению показателей анализа спермы, фрагментации ДНК и функциональным расстройствам, влияющим на способность сперматозоидов к пенетрации и взаимодействию с ооцитом. По данным исследований, примечательно, что антиоксиданты и другие схожие микронутриенты способны снижать окислительный стресс и тем самым улучшать функцию спермы. Оптимизированные пищевые добавки для улучшения качества спермы следует рекомендовать во всех случаях мужской субфертильности, а также бесплодия неустановленной этиологии.
Ключевые слова: мужское бесплодие, окислительный стресс, нарушение функции спермы
Male factor infertility and oxidative stress: role of diet, lifestyle and nutritional supplements
Steven A. Brody
Advanced Fertility Institute, San Diego, California, USA
Nearly one in 5 couples are thought to be infertile or subfertile. Worldwide sperm counts are declining. Environmental factors, lifestyle changes and dietary status may negatively impact spermatogenesis, most cases of male factor infertility and low sperm counts are idiopathic. The common denominator appears to be increases in oxidative stress and abnormalities of metabolic function. This may be localized primarily in immature sperm cells and white blood cells. The large content of phospholipid bound polyunsaturated fatty acids in the sperm membrane makes it more susceptible to peroxidative damage. Breakdown or disturbance of the membrane leads to functional impairment of sperm cell. This process leads to sperm dysfunction, abnormal parameters on semen analysis, DNA fragmentation and functional disorders affecting sperm penetration and oocyte interaction. Remarkably, studies have shown that antioxidants and other related micronutrients can reduce oxidative stress and thereby enhance sperm function. An optimized sperm supplement should be recommended in all cases of male subfertility as well as unexplained infertility.
Key words: male infertility, oxidative stress, dysfunction of sperm
Введение
В рутинной клинической практике для оценки мужской репродуктивной функции используется анализ спермы. Базовый анализ включает определение концентрации спермы, подвижности и морфологии сперматозоидов, наличия (и объема) или отсутствия лейкоцитов. К сожалению, изменения в результатах анализа спермы являются лишь косвенным показателем репродуктивной функции [1].
Очень низкое число подвижных сперматозоидов обычно свидетельствует о снижении фертильности.
Тем не менее очевидно, что проблема заключается не только в их численности, так как даже одного сперматозоида достаточно для оплодотворения яйцеклетки, ежемесячно созревающей в организме женщины-партнера.
Низкое число сперматозоидов и другие изменения в анализе спермы в действительности свидетельствуют о более глубоких нарушениях ее функции. Эти нарушения включают фрагментацию ДНК, метаболические изменения, влияющие на сперматогенез, и негативное воздействие свободных радикалов [2].
Е га Е
Сперматозоиды осуществляют интенсивные движения при помощи хвоста. Из всех клеток человеческого тела они обладают самой высокой подвижностью. Продвижение сперматозоидов вперед необходимо для преодоления ими женских половых путей. Кроме того, сперматозоиды должны обладать функциональной способностью пенетрировать ооциты. Эти процессы требуют высокого уровня окислительного метаболизма. В результате продуцируются активные формы кислорода (АФК), одноатомные молекулы, называемые свободными радикалами. Присутствие АФК является патофизиологическим признаком окислительного стресса. Образование свободных радикалов приводит к нарушению функции спермы [3].
Значение снижения окислительного стресса
Низкие уровни АФК, продуцируемые внутри сперматозоидов, участвуют в регуляции приобретения спермой оплодотворяющей способности. Однако избыточное формирование свободных радикалов может приводить к повреждению сперматозоидов. При высоких уровнях АФК наблюдается снижение подвижности сперматозоидов и повреждение их ядерной ДНК. Состояние окислительного стресса возникает вследствие одной из двух причин: 1) повышенной продукции свободных радикалов; 2) недостаточной анти-оксидантной активности для их нейтрализации.
Если снижения окислительного стресса не происходит, это потенциально может приводить к развитию широкого ряда нарушений, влияющих на репродуктивные процессы у мужчин. Одним из главных патофизиологических эффектов свободных радикалов является повреждение клеточной мембраны сперматозоидов путем перекисного окисления липидов.
Смысл использования антиоксидантов — предотвратить вредное влияние избыточного образования свободных радикалов на функции спермы. Применение антиоксидантов способно улучшать функции и параметры спермы, такие как численность, морфология и подвижность сперматозоидов [4].
Обзор М^. Showell е! а1., посвященный роли антиоксидантов в репродуктивной функции, подтверждает увеличение подвижности сперматозоидов у мужчин с субфертильностью, а также демонстрирует поразительный рост частоты наступления беременности и родов [5].
Было обнаружено, что помимо антиоксидантов другие пищевые добавки также оказывают влияние на продукцию спермы, метаболизм тестостерона, перенос энергии и подвижность клеток. Эти микро-нутриенты действуют совместно с антиоксидантами, улучшая функции спермы в целом и увеличивая репродуктивный потенциал [6]. Изменение образа жизни также может способствовать снижению окислительного стресса.
Патофизиология влияния окислительного стресса на репродуктивную функцию мужчины
Окислительный метаболизм крайне важен для нормального сперматогенеза. Избыток прооксидантов может приводить к формированию свободных радикалов. Окислительный стресс возникает, если продукция свободных радикалов начинает превышать способность антиоксидантов к их нейтрализации. Приблизительно у 25 % мужчин с субфертильностью в анализе спермы обнаруживается повышение уровня свободных радикалов, мерой которого служат АФК [7].
Потенциального снижения уровня АФК и окислительного стресса можно достигнуть при помощи диеты и изменения образа жизни. Усилить антиокси-дантную систему также позволяют диета и прием антиоксидантов.
Повышенная чувствительность сперматозоидов к активным формам кислорода может объясняться высоким содержанием в их мембранах жирных кислот [8], окисление которых способно вызвать повреждение сперматозоидов за счет нарушения целостности и проницаемости их мембран [9]. Апоптоз клеток и повреждение ДНК могут возникать в сперматидах и предшественниках сперматозоидов на ранних стадиях сперматогенеза и спермиогенеза [10]. Это может приводить к снижению в анализе спермы всех трех показателей: численности, подвижности и морфологии.
В примордиальных половых клетках АФК способны подавлять сперматогенез и индуцировать апоптоз [11]. В зрелых сперматозоидах АФК могут вызывать нарушение их основных функций, включая акросо-мальную реакцию и пенетрацию ооцита. Они также могут повреждать митохондриальную энергетическую систему клетки.
Патофизиологические эффекты окислительного стресса можно рассмотреть последовательно (рисунок).
Акросома
Ядро
Центриоли
Митохондриальная спираль
Микротрубочки
Окислительный стресс
Прооксидантный метаболизм:
1) избыток свободных радикалов и/или недостаточный антиоксидантный статус;
2) повреждение ДНК, липидов и белков приморди-альных половых клеток;
3) изменение показателей анализа спермы (численности, подвижности, морфологии);
4) снижение функции спермы с нарушением акросо-мальной реакции и капацитации;
5) мужское бесплодие.
Снижение показателя численности сперматозоидов по всему миру
Нельзя недооценивать важность изменения питания и образа жизни, а также приема пищевых добавок для мужчин, желающих восстановить фертильность. Снижение качества и концентрации спермы в западных странах в последние несколько десятилетий носит характер эпидемии [12]. В Национальном институте экологической медицины (The National Institute of Environmental Medicine) проанализировано 62 исследования, проведенных на протяжении 52 лет (до 1990 г.). Было обнаружено, что в США и других западных странах показатель численности сперматозоидов в анализах спермы ежегодно снижается на 1,5 млн/мл. В Европе ситуация еще более катастрофичная, там снижение показателя численности сперматозоидов составляет 3 млн/мл в год. Эти данные были подтверждены 20-летним исследованием, окончившимся в 1995 г. и опубликованным в New England Journal of Medicine [13]. Также наблюдается снижение объема семенной жидкости.
У мужчин с субфертильностью или бесплодием наблюдаются те же факторы, которые вызывают снижение функции спермы по всему миру. Вот некоторые из общих причин:
1) сахар и питание, вызывающее гипергликемию;
2) растительные масла;
3) транс-жиры и полуфабрикаты;
4) ксенобиотики в продуктах питания: пестициды, гербициды и фунгициды, неферментированная соя;
5) ксенобиотики из окружающей среды: газы, токсины, чистящие средства, кремы;
6) гормоны, алкоголь и сигареты;
7) избыточный вес с центральным ожирением воспалительного типа;
8) стресс, бессонница и отсутствие физической активности.
Коррекция образа жизни
для улучшения репродуктивной функции у мужчин
В научной и медицинской литературе можно найти достаточно подтверждений тому, что изменение образа жизни и питания способно положительно по-
влиять на фертильность. Вне зависимости от наличия или отсутствия изменений в анализе спермы коррекция образа жизни может оказать огромное влияние на репродуктивный потенциал мужчины. Общий механизм, лежащий в основе этого положительного эффекта, по-видимому, заключается в снижении окислительного стресса, уменьшении воспаления и увеличении стабильности липидных мембран. Улучшение энергетического метаболизма и показателей эндогенных микронутриентов также играет определенную роль.
Очень важен стиль питания. Сбалансированная диета способна привести к снижению воспаления, образования свободных радикалов и, потенциально, генетического полиморфизма. Целью диеты является употребление тех продуктов, которые не вызывают воспаления. Они должны иметь низкий гликемиче-ский индекс, соответствующий низким уровням инсулина. Жиры, способствующие воспалению, следует исключить [14]. Фрукты и овощи обеспечивают нас крайне важными питательными веществами, противодействующими окислительному стрессу. Достаточное потребление воды благоприятно влияет на внутриклеточную и межклеточную среды. Кофеин следует ограничить одной чашкой кофе или двумя чашками чая в день. Зеленый чай, содержащий кофеин, может оказывать благотворное воздействие.
Физические упражнения способствуют снижению воспалительного ответа организма. Они вызывают улучшение кровотока, функции эндотелия и эластичности сосудов. Мужчина должен посвящать интервальным тренировкам хотя бы 30 мин через день, чередуя их с растяжками и силовыми нагрузками.
Курение приводит к снижению численности сперматозоидов, нарушению их подвижности и морфологии [15]. Увеличение окислительного стресса в сперме может вызвать повреждение ДНК сперматозоидов с ее последующей фрагментацией и снижением функциональной способности [16].
Функцию спермы нарушает неумеренное употребление алкоголя, распространенное во многих странах мира. Этот эффект может быть пропорционален количеству потребляемого алкоголя. Если речь идет о крепком алкоголе, допускается употребление только одной порции в день.
Сексуальную активность следует соотносить с ова-риальным циклом партнерши. Есть сообщения о наступлении беременности за 5 или 6 дней до овуляции. Однако приблизительно через 16 ч после овуляции возможность оплодотворения яйцеклетки внезапно пропадает. Наиболее подходящим временем является 3-й день после овуляции. С помощью простых безрецептурных наборов для прогнозирования овуляции или измерения базальной температуры можно вычислить момент выброса лютеинизирующего гормона. День этого выброса, а также один день до и после него
т а т
Е га Е
составляют самое благоприятное время для зачатия. Мужчине нет необходимости воздерживаться от сексуального контакта в целях увеличения численности сперматозоидов. Исследования частоты половых контактов показали, что частые сексуальные отношения не оказывают существенного влияния на фертиль-ность. Некоторые искусственные смазки могут быть токсичны для спермы [17].
Вредное влияние окружающей среды часто трудно отследить и определить. К типичным вредоносным факторам относятся гербициды, фунгициды, органические газы, радиация и растворители [18]. Способность нарушать продукцию спермы была также обнаружена у ряда лекарств [19]. Выраженное действие оказывают тестостерон, дегидроэпиандростерон и другие андрогены, включая анаболические стероиды. Хотя эти соединения увеличивают выраженность вторичных мужских половых признаков, они напрямую участвуют в подавлении секреции гонадотропина. В результате этого происходит снижение сперматогенеза.
На показатели спермы может влиять перегревание. Яички естественным образом располагаются в более прохладной среде. Такое расположение способствует продукции спермы. Следует избегать источников тепла, включая узкие сиденья велосипедов, джакузи, а также работу в зоне с высокой температурой, длительных приемов ванны и ношения тугого или стесняющего нижнего белья [20].
Пищевые добавки при окислительном стрессе и нарушении функции спермы
Для улучшения функции спермы мужчины могут принимать пищевые добавки. Было обнаружено, что эти препараты положительно влияют на структуру ДНК, функцию и показатели анализа спермы. Применять можно различные микронутриенты.
Существуют безрецептурные препараты, подвергающиеся лишь незначительному регулированию со стороны многочисленных органов по контролю за продуктами питания и лекарствами. Микронутриенты могут способствовать снижению воспаления, ослаблению аутоиммунных процессов, улучшению промежуточного обмена, активации ядерно-цитоплазмати-ческого транспорта и восстановлению целостности мембран сперматозоидов. Наиболее эффективным и важным классом пищевых добавок являются антиокси-данты. Это обусловлено тем, что образование свободных радикалов при окислительном стрессе играет подтвержденную роль в нарушении функции спермы.
Метаболические антиоксиданты: витамины, минералы, аминокислоты, кофакторы
Ферментные системы организма участвуют в снижении окислительного стресса. Кроме того, разноо-
бразные витамины, минералы, аминокислоты и кофакторы оказывают на мужскую фертильность не менее значимое влияние. Научные исследования дают количественную оценку роли этих веществ в патофизиологии мужской субфертильности и мужского бесплодия. Пероральный прием пищевых добавок может играть непосредственную роль в улучшении параметров спермы, восстановлении ее функции и в действительности в увеличении частоты наступления беременности у женщин-партнеров.
Ортомолекулярная медицина представляет собой применение пищевых добавок в целях сохранения здоровья и преодоления болезненных процессов. Ее концепция состоит в том, что болезни могут возникать из-за недостатка микронутриентов. Следовательно, прием добавок может предотвратить заболевание или при определенных обстоятельствах излечить его. Термин был введен L. Pauling — дважды обладателем Нобелевской премии.
Использование пищевых добавок в целях улучшения функции спермы и восстановления мужской фертильности изучалось во многих исследованиях. Некоторые из них имели ограничения в виде недостаточного числа участников, непостоянных критериев включения в исследование, неподходящей группы контроля или неопределенных результатов. Другие не были рандомизированными или проводились без плацебо-контроля и с использованием различных препаратов. Анализ M.G. Showell et al., в котором эти ограничения были учтены, показал, что прием пищевых добавок улучшает параметры репродуктивной функции у мужчин [5].
Витамины
Важную роль в антиоксидантных системах организма играют витамины. Они являются органическими соединениями; однако не все органические соединения являются витаминами. В сущности, витамины не синтезируются в количествах, достаточных для нормального функционирования организма. Например, витамин С не синтезируется в организме человека. А у большинства млекопитающих, способных его синтезировать, он не является витамином. Таким образом, особенностью витаминов является то, что их прием с пищей обязателен.
Витамин А получают из каротиноидов, обнаруживаемых в желтых, красных и оранжевых овощах. Ка-ротиноиды в пищеварительном тракте превращаются в ретиналь, который затем преобразуется в ретинол — основной компонент витамина. Он является антиок-сидантом и участвует в регуляции роста эпителиальных клеток. Функции витамина А в мужской половой системе заключаются в стабилизации мембран сперматозоидов, участии в регуляции сперматогенеза и увеличении подвижности сперматозоидов [21].
Витамины группы В составляют самую обширную группу отдельных витаминов. Они выполняют роль кофакторов, участвующих в работе ферментов; способствуют переносу метильных, метиленовых и фор-мильных групп в клетку. Такие витамины группы В, как фолиевая кислота, незаменимы для синтеза ДНК и, следовательно, способствуют усилению сперматогенеза и увеличению стабильности сперматозоидов, снижая фрагментацию ДНК. При низких уровнях фо-лиевой кислоты наблюдается снижение численности и подвижности сперматозоидов [22]. Пиридоксин (витамин В6) оказывает синергичное действие в процессе метаболизации избыточного гомоцистеина.
Витамин С является наиболее важным водорастворимым антиоксидантом в организме человека. Как правило, высокие уровни витамина С коррелируют с улучшением подвижности сперматозоидов [23]. Содержание витамина С в сперме в 10 раз превышает таковое в плазме. Он защищает ДНК сперматозоидов от повреждения свободными радикалами [24]. Уже более 10 лет исследования демонстрируют способность витамина С увеличивать численность сперматозоидов наряду с улучшением других параметров анализа спермы, включая подвижность и морфологию.
Витамин D является не просто витамином, он обладает гормоноподобным действием и влияет на рост клеток, дифференцировку ткани и метаболизм минеральных веществ. Он оказывает положительный эффект на функцию мышц и укрепляет иммунную систему. Была обнаружена связь между развитием некоторых видов рака и недостаточностью витамина D. Он важен для осуществления нормальных репродуктивных процессов у мужчин [25]. Мужчины с нормальными уровнями витамина D по результатам анализов имели более высокую подвижность сперматозоидов по сравнению с мужчинами, страдавшими дефицитом этого витамина [26].
Витамин Е является основным жирорастворимым витамином в организме человека. Учитывая, что мембрана сперматозоидов состоит из липидов, витамин Е играет ключевую роль в снижении перекисного окисления липидов под действием АФК [6]. В некотором смысле витамины С и Е действуют в тандеме, улучшая функцию спермы. Витамин С является основным водорастворимым антиоксидантом, а витамин Е — главным жирорастворимым антиоксидантом [9]. Исследования, проведенные у мужчин с низкими показателями оплодотворения in vitro, показали значительные улучшения после приема добавок с витамином Е в течение 3 мес [27]. Пероральный прием витамина вызывает заметное увеличение подвижности сперматозоидов за счет снижения перекисного окисления липидов [28]. Кроме того, имеются данные о росте общей частоты наступления беременности при приеме добавок с витамином Е [9].
Минералы и кофакторы
Селен является микроэлементом, способным снижать окислительный стресс. В его отсутствие процесс сперматогенеза нарушается за счет атрофии спермато-генного эпителия. Патологические изменения сперматозоида, по-видимому, преимущественно локализуются в средней части и головке клетки. Селен необходим для созревания сперматозоидов и нормального развития яичек [29]. Было показано, что прием добавок с селеном способствует увеличению подвижности сперматозоидов и снижению их повреждения свободными радикалами.
Цинк — еще один микроэлемент, необходимый для формирования сперматозоидов, влияющий на их подвижность, а также метаболизм тестостерона. Он входит в состав более чем 200 ферментов, участвующих в делении клетки, синтезе белков и метаболизме нуклеиновых кислот. Его уровни в сперме коррелируют с качеством сперматозоидов [30]. Имеются четкие указания на способность добавок с цинком вызывать увеличение численности и подвижности сперматозоидов, а также уровня тестостерона [31].
Коэнзим Q10 обрел большую популярность в неспециализированной прессе, преимущественно вследствие того наблюдения, что его показатели снижаются у пациентов, принимающих статины. Он является антиоксидантом, играющим ключевую роль в переносе энергетических субстратов и продукции энергии в клетке. В небольших количествах он содержится в некоторых продуктах питания. Максимальные уровни коэнзима Q10 обнаруживаются у человека до 20 лет, после чего начинают с возрастом снижаться. Серьезные исследования показали, что коэнзим Q10 способен улучшать все три параметра анализа спермы: концентрацию, подвижность и морфологию [32]. В некоторых случаях для увеличения подвижности сперматозоидов требуется не менее 6 мес приема добавок [33].
Бетаина гидрохлорид, или триметилглицерин, является важным кофактором и может выступать в качестве донора метильных групп. Следовательно, он способен оказывать влияние практически на любую клетку в организме человека. Он играет важную роль в репродуктивной функции. Бетаина гидрохлорид способствует увеличению процента подвижных сперматозоидов после процедур замораживания—оттаивания. При добавлении к питательной среде он благотворно влияет на развитие эмбриона in vitro. Транспорт бетаина активируется при оплодотворении. Перенос ме-тильных групп способствует синтезу мелатонина, ней-ротрансмиттеров, таких как допамин и серотонин, а также коэнзима Q10.
Аминокислоты
Глутатион представляет собой трипептид. Он является одним из наиболее мощных антиоксидантов в ор-
т а т
т а т
ганизме человека. Его антиоксидантное действие заключается в восполнении тиольных групп, подвергшихся секвестрации под действием окислительного стресса [34]. Глутатион стабилизирует среднюю часть сперматозоида и защищает мембрану клетки от перекисного окисления липидов [35]. Даже у мужчин с варикоцеле при приеме добавки с глутатионом может отмечаться значительное улучшение параметров спермы.
L-карнитин — производное аминокислоты — одна из самых первых и эффективных пищевых добавок, использующихся у мужчин с изменениями в показателях спермы. Помимо того, что он играет важную роль в переносе энергии и энергетическом метаболизме, в частности осуществляет транспорт жиров, которые затем расщепляются с выделением энергии, не вызывает сомнений тот факт, что карнитин также обладает антиоксидантными свойствами. В целом значительные дозы карнитина способны повышать подвижность сперматозоидов, преимущественно обеспечивая увеличение энергии клеток [35]. Ацетил^-карнитин часто может быть полезен в качестве вспомогательного средства, улучшающего относительный метаболизм и биодоступность этих веществ.
L-метионин является серосодержащей незаменимой аминокислотой, активизирующей образование белка. За счет своих промежуточных производных он выступает в роли донора метильных групп, а также стимулятора синтеза карнитина. Он способствует синтезу фосфатидилхолина и других фосфолипидов, важных для поддержания целостности мембраны сперматозоида. При сравнении с контрольной группой было обнаружено, что он предотвращает развитие нарушений акросомальной реакции и способствует сохранению целостности мембраны сперматозоида.
L-аргинин является очень важной аминокислотой, он играет ключевую роль в улучшении процессов кровообращения. Он является предшественником оксида азота, сильнодействующего гормона, синтезирующегося локально и вызывающего расширение сосудов, улучшение циркуляции и до некоторой степени акро-сомальных реакций. Кроме того, аргинин обладает иммуномодулирующим действием, заключающимся в уменьшении воспалительного ответа и потенциальном снижении миграции лимфоцитов и цитокинов.
Лечение с использованием основных добавок для улучшения качества спермы (basic sperm supplement)
Некоторые микронутриенты при индивидуальном назначении в супрафизиологических дозах способны улучшать функцию спермы. Логично, что, когда этот эффект был обнаружен, стали разрабатываться комбинированные добавки, обеспечивающие синергетиче-ские эффекты [36]. Эти добавки способствуют поддержанию и улучшению показателей спермы, а также мужской фертильности в целом. Многокомпонентные
препараты избавляют от необходимости принимать несколько разных таблеток и капсул.
Основные добавки для улучшения качества спермы представляют собой препараты, в состав которых входит ограниченное число витаминов, минералов и ферментов. Было выявлено, что они способны улучшать показатели спермы. Обычно основная добавка для улучшения качества спермы имеет в составе 2 витамина, 3 кофактора и 3 аминокислоты. Содержание их варьирует, однако оно часто сравнимо с тем количеством, которое использовалось в исследованиях, подтверждающих эффективность добавки.
Научные исследования применения основных добавок для улучшения качества спермы показали положительные результаты. Было проанализировано 17 исследований, в которых приняли участие 665 мужчин, страдающих бесплодием, принимавших пероральные антиоксиданты или плацебо. Улучшение качества спермы наблюдалось в 14 из 17 исследований. Подвижность сперматозоидов увеличилась на 17 %, а концентрация спермы — на 33 % [37]. В 6 исследованиях отмечалось увеличение частоты наступления беременности. Также наблюдалось положительное влияние на целостность структуры ДНК и общие показатели окислительного стресса спермы [38]. Наиболее значимой работой является обзор М^. Showell е! а1., в котором были проанализированы случаи 2867 пар, участвовавших в 34 исследованиях [5]. Было обнаружено статистически значимое увеличение частоты наступления беременности и рождения живых детей у суб-фертильных пар.
Добавки также могут быть полезны пациентам, прибегающим к вспомогательным репродуктивным технологиям. В одном исследовании оценивалась эффективность добавки с антиоксидантами в улучшении функции спермы у пациентов, планирующих прибегнуть к экстракорпоральному оплодотворению (ЭКО). Забор анализов производился исходно и через 12 мес — перед применением вспомогательных репродуктивных технологий. Образцы спермы были получены от 147 пациентов. Результаты анализа показали резкое увеличение показателей подвижности и общей численности сперматозоидов у пациентов с олигоастенотерато-зооспермией. Добавки с антиоксидантами оказывают выраженный положительный эффект у пациентов, планирующих ЭКО и имеющих изменения в показателях спермы.
Положительное влияние на сперматозоиды может оказать добавление антиоксидантов в питательную среду в процессе проведения ЭКО. Было показано, что эта процедура снижает окислительный стресс, возникающий вследствие физических манипуляций со сперматозоидами или криоконсервирования. Применение антиоксидантов может предотвратить повреждение хроматина спермы. Степень окислительного стресса
в образцах спермы обратно пропорциональна частоте оплодотворения после ЭКО [39]. Поэтому добавление антиоксидантов к питательной среде может стать полезным приемом [40].
Результаты применения запатентованной оптимизированной добавки для улучшения качества спермы (OSS - optimized sperm supplement)
OSS под названием Proceptin MX разрабатывалась для мужчин с нарушением репродуктивной функции и изменениями в показателях спермы. Это запатентованный препарат, представляющий собой нутрицевтик направленного действия. В его состав входят жиро-и водорастворимые антиоксиданты, аминокислоты и метаболические кофакторы. Целью его создания было обеспечение физиологической поддержки мужской репродуктивной функции (таблица). Эффективность этого препарата при снижении показателей наступления беременности и мужской субфертильности была оценена в научном исследовании.
В качестве контрольной группы выступали сами пациенты. Результаты, полученные после приема OSS, сравнивались с исходными данными. В исследование вошли 2 группы пациентов: 1) мужчины с высоким индексом (превышающим 30 %) фрагментации ДНК (n = 45); 2) мужчины, имеющие в анализе спермы хотя бы один измененный параметр (n = 62). В 1-й группе проводилось ретроспективное исследование, а во 2-й группе — проспективное. Все участники имели субфертиль-ность неустановленной этиологии или необъяснимые изменения показателей анализа спермы. Все мужчи-
Сравнение состава Proceptin MX и basic sperm supplement
Proceptin MX Basic sperm supplement
L-карнитин — 220 мг L-карнитин — 220 мг
L-аргинин — 125 мг L-аргинин — 125 мг
Коэнзим Q10 — 7,5 мг Коэнзим Q10 — 7,5 мг
Витамин Е - 75 МЕ Витамин Е — 60 МЕ
Цинк — 20 мг Цинк — 20 мг
Фолиевая кислота — 300 мкг Фолиевая кислота — 400 мкг
Глутатион — 40 мкг Глутатион — 40 мкг
Селен — 30 мкг Селен — 30 мкг
Витамин А — 100 МЕ
Витамин С — 25 мг
Витамин D3 — 200 МЕ
Витамин В6 — 1 мг
L-метионин — 2,5 мг
Бетаина гидрохлорид — 2,5 мг
ны, у которых причины нарушения репродуктивной функции были очевидны, исключались из исследования.
В качестве референтных значений использовались нормы Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ). Для точного определения морфологии применялась оценка Крюгера.
Для выявления поверхностных антител использовался прямой иммуногранулотест. В качестве маркера повреждения ДНК сперматозоида использовался индекс фрагментации ДНК, определявшийся при помощи анализа структуры хроматина сперматозоидов.
Доза препарата составляла 1 капсулу в день при умеренных изменениях спермы и 2 капсулы при более выраженных отклонениях от нормы. Лечение продолжалось не менее 3 мес. Такая продолжительность была выбрана исходя из длительности цикла сперматогенеза, периода, составляющего приблизительно 100 дней, требующихся для завершения этого процесса.
Результаты 1-й группы были весьма показательными. За 90 дней произошло улучшение показателя индекса фрагментации ДНК на 10,2 %. При последующем наблюдении было обнаружено увеличение численности сперматозоидов на 70 % и подвижности — на 85 %.
Во 2-й группе были получены следующие результаты:
1) средний возраст составлял 38,0 года;
2) концентрация спермы выросла с 22,4 до 38,3 млн/мл, что соответствует увеличению на 71 %;
3) подвижность сперматозоидов выросла с 32 до 46 %, что соответствует увеличению на 43,8 %;
4) объем эякулята вырос с 2,6 до 4,3 мл, что соответствует увеличению на 39,5 %;
5) значимых изменений в результатах иммунограну-лотеста не наблюдалось;
6) показатели морфологии сперматозоидов выросли с 31,2 до 43,4 % по критериям ВОЗ и с 6,1 до 8,6 % по точным критериям Крюгера. Эти результаты не были статистически значимыми, однако обнаружена закономерная связь между приемом OSS и улучшением морфологии;
7) клиническая беременность была диагностирована в 37 % случаев среди проходивших ЭКО;
8) клиническая беременность была диагностирована в 18 % случаев, в которых вспомогательные репродуктивные технологии не применялись.
Оценка результатов
Наблюдалась значимая корреляция между показателями выбранных биомаркеров в образцах спермы и приемом добавок с микронутриентами. Полученные результаты подтверждают эффективность OSS в улучшении параметров анализа спермы и сокращении фрагментации ДНК.
т а т
Выводы
Мужская субфертильность, бесплодие и отклонение показателей спермы от нормы — довольно распространенные явления. Окислительный стресс, как было обнаружено, является значимым причинным фактором в нарушении функции спермы, он оказывает негативное влияние на сперматозоиды, приводя к ряду нарушений репродуктивной функции; повреждению клеточной мембраны и ДНК; избытку АФК; при низких уровнях сохраняется способность к оплодотворению, однако это может приводить к нарушениям после оплодотворения
Было показано, что препарат, содержащий OSS, оказывает значимый эффект на репродуктивную функцию мужчины. При его применении наблюдалось улучшение функции спермы и снижение окислительного повреждения ДНК. Более того, клиническое исследование показало значительное улучшение показателей спермы и общей репродуктивной функции.
Использование пищевых добавок является логичным направлением в лечении наряду с изменением диеты, образа жизни и условий внешней среды. Они не имеют побочных эффектов и противопоказаний. Ком-плаентность пациентов увеличивается благодаря тому, что все микронутриенты заключены в одну капсулу.
Целью разработки OSS является максимальное улучшение функции спермы. Прием OSS следует рекомендовать всем мужчинам с изменениями в показателях спермы или бесплодием неясной этиологии. Также имеет смысл использовать пищевые добавки в тех случаях, когда бесплодие предполагается у женщины. Это объясняется тем, что даже при нормальных показателях анализа спермы в ней могут иметься не-выявленные дефекты, такие как фрагментация ДНК.
Прием пищевых добавок необходимо продолжать не менее 3 мес, а предпочтительнее — вплоть до наступления беременности у женщины-партнера. Оценка изменений в анализе спермы также предоставляет уникальную возможность проанализировать состояние здоровья мужчины в целом.
Продолжающие поступать клинические данные подтверждают выводы о том, что всем мужчинам, в том числе и не страдающим субфертильностью, следует принимать OSS. Такой подход позволит улучшить не только параметры репродуктивности, но и общие показатели наступления беременности и рождаемости. Для оптимизации данных по общей эффективности пищевых добавок для улучшения качества спермы требуется проведение продолжительных исследований.
ЛИТЕРАТУРА
т а т
1. Aitken R.J. The Amoroso Lecture. The human spermatozoon — a cell in crisis?
J Reprod Fertil 1999;115(1):1-7.
2. Zini A., San Gabriel M.,
Baazeem A. Antioxidants and sperm DNA damage: a clinical perspective. J Assist Reprod Genet 2009;26(8):427-32.
3. Agarwal A., Allamaneni S. S., Nallella K.P. et al. Correlation of reactive oxygen species levels with the fertilization rate after in vitro fertilization: a qualified meta-analysis. Fertil Steril 2005; 84(1):228—31.
4. Agarwal A., Sekhon L.H. The role of antioxidant therapy in the treatment of male infertility. Hum Fertil (Camb) 2010;13(4):217-25.
5. Showell M.G., Brown J., Yazdani A. et al. Antioxidants for male subfertility. Cochrane Database Syst Rev 2011(1):CD007411.
6. Bolle P., Evandri M.G., Saso L. The controversial efficacy of vitamin E for human male infertility. Contraception 2002;65(4):313-5.
7. Smith R., Vantman D., Ponce J. et al. Total antioxidant capacity of human seminal plasma. Hum Reprod 1996;11(8):1655-60.
8. Lewis S.E., Sterling E.S., Young I.S., Thompson W. Comparison of individual antioxidants of sperm and seminal plasma
in fertile and infertile men. Fertil Steril 1997;67(1):142-7.
9. Suleiman S.A., Ali M.E., Zaki Z.M. et al. Lipid peroxidation and human sperm motility: protective role of vitamin E.
J Androl 1996;17(5):530-7.
10. Fisher H.M., Aitken R.J. Comparative analysis of the ability of precursor germ cells and epididymal spermatozoa to generate reactive oxygen metabolites. J Exp Zool 1997;277(5):390-400.
11. Sanocka D., Miesel R., Jedrzejczak P., Kurpisz M.K. Oxidative stress and male infertility. J Androl 1996;17(4):449-54.
12. Carlsen E., Giwercman A., Keiding N., Skakkebaek N.E. Evidence for decreasing quality of semen during past 50 years. BMJ 1992;305(6854):609-13.
13. Auger J., Kunstmann J.M., Czyglik F., Jouannet P. Decline in semen quality among fertile men in Paris during the past 20 years. N Engl J Med 1995;332(5):281-5.
14. Park S., Park N.Y., Valacchi G., Lim Y. Calorie restriction with a high-fat diet effectively attenuated inflammatory response and oxidative stress-related markers in obese tissues of the high diet fed rats. Mediators Inflamm 2012;2012:984643.
15. Potts R.J., Notarianni L.J., Jefferies T.M. Seminal plasma reduces exogenous oxidative
damage to human sperm, determined by the measurement of DNA strand breaks and lipid peroxidation. Mutat Res 2000;447(2):249-56.
16. Dawson E.B., Harris W.A., Teter M.C., Powell L.C. Effect of ascorbic acid supplementation on the sperm quality
of smokers. Fertil Steril 1992;58(5):1034-9.
17. Lenzi A., Lombardo F., Salacone P. et al. Stress, sexual dysfunctions, and male infertility. J Endocrinol Invest 2003;
26(3 Suppl):72-6.
18. Lahdetie J. Occupation- and exposure-related studies on human sperm. J Occup Environ Med 1995;37(8):922-30.
19. De Celis R., Pedron-Nuevo N., Feria-Velasco A. Toxicology of male reproduction in animals and humans. Arch Androl 1996;37(3):201-18.
20. Thonneau P., Bujan L., Multigner L., Mieusset R. Occupational heat exposure and male fertility: a review. Hum Reprod 1998;13(8):2122-5.
21. Hogarth C.A., Griswold M.D. The key role of vitamin A in spermatogenesis. J Clin Invest 2010;120(4):956-62.
22. Wong W.Y., Merkus H.M., Thomas C.M. et al. Effects of folic acid and zinc sulfate
on male factor subfertility: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Fertil Steril 2002;77(3):491-8.
23. Akmal M., Qadri J.Q., Al-Waili N.S.
et al. Improvement in human semen quality after oral supplementation of vitamin C. J Med Food 2006;9(3):440-2.
24. Fraga C.G., Motchnik P.A., Shigenaga M.K. et al. Ascorbic acid protects against endogenous oxidative DNA damage in human sperm. Proc Natl Acad Sci USA 1991;88(24):11003-6.
25. Lerchbaum E., Obermayer-Pietsch B. Vitamin D and fertility: a systematic review. Eur J Endocrinol 2012;166(5):765-78.
26. Blomberg Jensen M., Bjerrum P.J., Jessen T.E. et al. Vitamin D is positively associated with sperm motility and increases intracellular calcium in human spermatozoa. Hum Reprod 2011;26(6):1307-17.
27. Geva E., Bartoov B., Zabludovsky N. et al. The effect of antioxidant treatment
on human spermatozoa and fertilization rate in an in vitro fertilization program. Fertil Steril 1996;66(3):430-4.
28. Kessopoulou E., Powers H.J., Sharma K.K. et al. A double-blind randomized placebo cross-over controlled trial using the antioxidant vitamin E to treat
reactive oxygen species associated male infertility. Fertil Steril 1995;64(4):825-31.
29. Keskes-Ammar L., Feki-Chakroun N., Rebai T. et al. Sperm oxidative stress and the effect of an oral vitamin E and selenium supplement on semen quality in infertile men. Arch Androl 2003;49(2):83-94.
30. Colagar A.H., Marzony E.T., Chaichi M.J. Zinc levels in seminal plasma are associated with sperm quality in fertile and infertile men. Nutr Res 2009;29(2):82-8.
31. Hunt C.D., Johnson P.E., Herbel J., Mullen L. K. Effects of dietary zinc depletion on seminal volume and zinc loss, serum testosterone concentrations, and sperm morphology in young men. Am J Clin Nutr 1992;56(1):148-57.
32. Safarinejad M.R. The effect of coenzyme Q10 supplementation on partner pregnancy rate in infertile men with idiopathic oligoastheno-teratozoospermia: an open-label prospective study. Int Urol Nephrol 2012;44(3):689-700.
33. Safarinejad M.R., Safarinejad S.
The roles of omega-3 and omega-6 fatty acids in idiopathic male infertility. Asian J Androl 2012;14(4):514-5.
34. Irvine D.S. Epidemiology and aetiology of male infertility. Hum Reprod 1998;
13 Suppl 1:33-44.
35. Lenzi A., Picardo M., Gandini L. et al. Glutathione treatment of dyspermia: effect on the lipoperoxidation process. Hum Reprod 1994;9(11):2044-50.
36. Gharagozloo P., Aitken R.J. The role of sperm oxidative stress in male infertility and the significance of oral antioxidant therapy. Hum Reprod 2011;26(7):1628-40.
37. Ross C., Morriss A., Khairy M. et al. A systematic review of the effect of oral antioxidants on male infertility. Reprod Biomed Online 2010;20(6):711-23.
38. Zini A., Al-Hathal N. Antioxidant therapy in male infertility: fact or fiction? Asian J Androl 2011;13(3):374-81.
39. Yeung C.H., Cooper T.G., De Geyter M. et al. Studies on the origin of redox enzymes in seminal plasma and their relationship with results of in-vitro fertilization. Mol Hum Reprod 1998;4(9):835-9.
40. Griveau J.F., Le Lannou D. Effects of antioxidants on human sperm preparation techniques. Int J Androl 1994;17(5):225-31.
E
W
E
