CC BY
2873
МУТАЦИЯ ГЕНА MTHFR C677T И СИНДРОМ РЕПРОДУКТИВНЫХ ПОТЕРЬ
З.С. Ходжаева, С.Л. Блинецкая
Федеральное государственное учреждение «Научный центр акушерства гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи» ул. Академика Опарина, 4, Москва, Россия, 117997
Изолированная одиночная гетерозиготная мутация гена MTHFR C677T не влияет на репродуктивные исходы и течение беременности. В то же время гомозиготная мутация гена MTHFR C677T является фактором риска невынашивания и осложнений беременности, в том числе тромбо-тических. Умеренная гипергомоцистеинемия больше связана с дисфункцией эндотелия, чем с мутацией гена MTHFR C677T.
В последние годы активно исследуются вопросы, связанные с ролью наследственных дефектов гемостаза при привычной потере беременности. Среди последних активно изучается мутация термолабильного фермента метилентетрагид-рофолатредуктазы (MTHFR С677Т), которую связывают с повышением уровня гомоцистеина в плазме крови [1, 3]. Многие исследователи считают, что скринин-гового исследования на данный вид мутации проводить не следует, так как назначение фолиевой кислоты для профилактики пороков нервной трубки у плода и добавление ее в рацион снижает уровень гомоцистеина [2, 4]. Вместе с тем связь мутации гена MTHFR С677Т с репродуктивными потерями в зависимости от типа наследования, сочетания с другими видами наследственных или приобретенных тромбофилий, с уровнем гомоцистеина в плазме крови требуют уточнения.
Цель исследования. Определение возможной связи типа наследования мутации гена MTHFR с репродуктивными потерями, осложнениями беременности и гипергомоцистеинемией.
Материал и методы. Обследовано 34 пациентки с синдромом привычной потери беременности и мутацией гена MTHFR С677Т. Использованы общеклинические и специальные методы исследования.
Результаты и обсуждение. У 11 женщин (32,4%) имела место гомозиготная и у 23-х (67,8%) — гетерозиготная мутация гена MTHFR С677Т. Возраст женщин в группе с гомозиготной мутацией составил 33,2 ± 4,80, а у женщин с гетерозиготной мутацией MTHFR С677Т — 34,3 ± 4,6 лет.
Анализ анамнестических данных выявил, что у 3 женщин с гомозиготной мутацией MTHFR С677Т родственники первой линии родства имели в анамнезе острые нарушения мозгового кровообращения в молодом возрасте, острые тромбозы и тромбофлебиты вен нижних конечностей. Тромбоэмболические осложнения в анамнезе имели место у 3 из 11 пациенток данной когорты. Таким образом, при гомозиготной мутации гена MTHFR С677Т почти у каждой четвертой (27,3%) в анамнезе у пациенток отмечались различные тромбоэмболические осложнения.
При гетерозиготной мутации тромбоэмболические осложнения отмечались в 2 случаях: в одном — тромбоз нижней конечности после оперативного родораз-решения с импликацией нижней полой вены, в другом случае — тромбоз вен голени в 8 недель беременности, купированный консервативно, остановка развития данной беременности имела место в 9 недель. Указанные тромбоэмболические осложнения у носительниц гетерозиготной мутации гена MTHFR C677T имели место при сочетании с приобретенными тромбофилическими состояниями.
Анализ репродуктивных потерь среди женщин с гомозиготной мутацией гена MTHFR C677T выявил их вариабельность (от 2 до 8 потерь беременности). Причем у 8 женщин (72,7%) это были потери только I триместра. У остальных 3 женщин потери беременности были во всех трех триместрах.
Все женщины — носительницы гомозиготной мутации гена MTHFR C677T обратились для предгестационной подготовки. При обследовании у них была выявлена активация внутрисосудистого свертывания крови. Двум женщинам проведен курс среднеобъемного лечебного плазмафереза (3 процедуры).
По данным УЗИ внутриматочные синехии были выявлены у одной пациентки. Остальным 10 женщинам после коррекции выявленных нарушений в инфекционном, гемостазиологическом статусах на фоне приема НМГ и фолатов была разрешена беременность. В связи с высоким числом потерь в анамнезе 4 женщины были госпитализированы в ранние сроки беременности для подбора и коррекции терапии. Одна женщина была также госпитализирована в сроке 10 недель в связи с многоплодной беременностью (тройня) для редукции третьего эмбриона.
Несмотря на проводимую терапию, у 2 из 10 женщин была констатирована остановка развития беременности в 6—7 недель, причем у одной женщины данная потеря была 7-й по счету.
Во II триместре все женщины продолжали получать НМГ. Две пациентки потеряли беременность: у одной повторно беременной (данная беременность — 8-я) в сроке 14—15 недель произошла антенатальная гибель плода, у второй, несмотря на проведенную хирургическую коррекцию, в 22 недели произошло изли-тие околоплодных вод и прерывание беременности. Данная репродуктивная потеря, по-видимому, была связана с произведенной ранее высокой ампутацией шейки матки по Штурмдорфу. У одной из пациенток в связи с выраженной активацией внутрисосудистого свертывания крови был проведен курс среднеобъемного лечебного плазмафереза и продолжена терапия НМГ.
В III триместре беременности 4 из 6 беременных с гомозиготной мутацией гена MTHFR продолжали получать терапию НМГ, 3 беременные длительное время находились на стационарном лечении в связи с преэклампсией средней степени тяжести (две пациентки), угрозой прерывания беременности инфекционного ге-неза (активация урогенитальной инфекции по данным бактериологических посевов) — одна пациентка.
Только у 6 из 10 (60%) женщин с гомозиготной мутацией гена MTHFR C677T беременность завершилась успешно. Кесарево сечение по различным показаниям было произведено в 5 случаях, в том числе в трех — в связи с произведенной ра-
нее операцией. Неразвивающаяся беременность, несмотря на предгестационную подготовку и постоянный контроль гемостаза, имела место у 4 из 10 (40%) женщин с гомозиготной мутацией гена MTHFR C677T.
23 женщин с гетерозиготной мутацией гена MTHFR C677T в анамнезе имели от двух до пяти беременностей (табл. 1). При этом у 16 из их числа (69,6%) отмечались ранние потери беременности (в I триместре). Потери в I и II триместрах беременности имели место у 3 из 23 пациенток, при этом у одной женщины в сочетании с приобретенной тромбофилией имели место 2 антенатальные гибели плода. Потери в I и III триместрах беременности имели остальные 4 из 23 женщин (17,4%): антенатальная гибель плода в 31 нед беременности — у одной, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты в 32 нед беременности и ранняя неонатальная смерть — у второй, интранатальная гибель плода при своевременных родах — у третьей и антенатальная гибель плода в 38 недель беременности — у четвертой пациентки, у которой также был выявлен кофактор-зависимый АФС.
Таблица 1
Сравнительные клинико-анамнестические показатели пациенток с различным типом наследования мутации МТИРР С677Т
Показатель Мутация MTHFR С677Т (п = 34)
Гомозиготная +/+ (п = 11) Гетерозиготная +/-(п = 23)
Возраст, лет 33,2 ± 4,80 34,3 ± 4,6.
Количество потерь 5,0 ± 1,1* 2,6 ± 1,0
Срок беременности при потерях, нед. 9,34 ± 3,82 7,2 ± 3,1
Комбинация с АФС 5 (45,5%)* 4 (17,1%)
Гипергомоцистинемия 1 (9%)** 7 (30,4%)
Преэклампсия в анамнезе 2 (18,2%) 1 (4,3%)
Тромбоэмболические осложнения в анамнезе 3 (27,3%) 2 (8,7%)
Примечание: *р <0,05; **р < 0,001
Как видно из представленных в таблице данных, количество репродуктивных потерь среди пациенток с гомозиготной мутацией гена MTHFR С677Т было в 1,5 раза больше, достоверно чаще имело место сочетание с приобретенной тром-бофилией АФС (р < 0,05). В то же время умеренная гипергомоцистеинемия среди этой когорты женщин встречалась достоверно реже (р < 0,001), чем среди пациенток с гетерозиготным типом наследования мутации гена MTHFR С677Т.
Относительный риск возможных последующих репродуктивных потерь при гомозиготной мутации гена MTHFR C677T составил 1,38 при 95% доверительном интервале (О) в пределах 1,97—3,75 ДО 1,38 (95% О 1,97—3,75].
Относительный риск развития гестационных осложнений при гомозиготной мутации гена MTHFR C677T составил 1,8 при 95% доверительном интервале (а) в пределах 1,008—3,75 ДО 1,8 (95% О 1,008—3,75].
Всем женщинам (n = 23) с гетерозиготным типом наследования мутации гена MTHFR C677T на этапе подготовки к беременности было проведено комплексное обследование и коррекция реологических, иммунологических нарушений, лечение инфекционно-воспалительных процессов. Следует отметить, что ни одна женщина не нуждалась в проведении противотромботической терапии НМГ при подготовке к беременности.
21 (91,3%) из 23 женщин получили разрешение на беременность, а 2 женщины отказались от дальнейших попыток реализации генеративной функции.
Исходы беременности для 21 женщины с гетерозиготной мутацией MTHFR C677T были следующими. Своевременные роды произошли у 14 женщин, в том числе у пациентки с антенатальной гибелью плода из двойни. Самопроизвольные роды были у 6 из их числа. Оперативное родоразрешение путем кесарева сечения было проведено остальным 8 пациенткам. Преждевременные роды и оперативное родоразрешение имело место у трех женщин. Своевременные роды, — у двух — повторные кесарева сечения. У одной женщины, как указывалось выше, произошла антенатальная гибель плода в 27 недель беременности. К моменту написания данной работы беременность у трех женщин пролонгируется.
Таким образом, анализ течения беременности при гетерозиготном типе наследования мутации гена MTHFR С677Т показал, что при изолированной мутации у данной когорты женщин показатели гемостаза колебались в допустимых пределах, не требовавших лечения, в то время как при сочетании с АФС происходила активация внутрисосудистого тромбогенеза, требующая антитромботи-чесакой терапии НМГ и нередко сопровождавшаяся повышенным риском развития осложнений беременности и послеродового периода.
Заключение. Согласно полученным данным, изолированная одиночная гетерозиготная мутация гена MTHFR C677T не влияет на репродуктивные исходы и течение беременности. В то же время гомозиготная мутация гена MTHFR C677T является фактором риска невынашивания и осложнений беременности, в том числе тромботических. Умеренная гипергомоцистеинемия больше связана с дисфункцией эндотелия, чем с мутацией гена MTHFR C677T.
ЛИТЕРАТУРА
[1] Lockwood C.J. Inherited thrombophilias in pregnant patients: detection and treatment paradigm // Obstetrics and Hynecology. — 2002. — Vol. 99 — P. 333—341.
[2] Ray J.G., Shmorgun D., Chan W.S. Common C677T polymorphism of the methylenetetrahy-drofolate reductase gene and the risk of venous thromboembolism: meta-analysis of 31 studies // Pathophysiol Haemost Thromb. — 2002. — 32. — P. 51.
[3] Unfried G., Griesmacher A., Weismuller W., Nagele F., Huber J.C., Tempfer C.B. The C677T Polymorphism of the Methylenetetrahydrofolate Reductase Gene and Idiopathic Recurrent Miscarriage // Obstetrics & Gynecology. — 2002. — 99. — P. 614—619.
[4] Altomare I., Adler A., Aledort L.M. 5,10 methylentetrahydrofolate reductase C677T mutation and risk of fetal loss: a case series and review of the literature // Thrombosis Journal. — 2007. — 5. — P. 17.
THE MUTATION OF GENE MTHFR C677T AND SYNDROME OF REPRODUCTIVE LOSSES
Z.S. Khodjaeva, S.L. Blinetskaya
Research Centre of Obstetrics, Gynecology&Perinatology named after V.I. Kulakov, Moscow, Russian Federation acad. Oparina str., 4, Moscow, Russia, 117997
Isolated single heterozygous mutation of MTHFR C677T gene has no influence on reproductive outcomes and gestational process. At the same time the homozygous mutation of this gene is the risk factor of pregnancy loss and gestational complications including thrombosis. Mild hyperhomocys-teinemia is rather associated with endothelial disfunction than with MTHFR C677T gene mutation.
