CC BY
167
АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ
Мутации сердечных тропонинов, ассоциированные с кардиомиопатиями
Дупляков Д.В.1, 2, Чаулин А.М.1' 2
1 ГБУЗ «Самарский областной клинический кардиологический диспансер», Самара, Россия
2 ФГБОУ ВО «Самарский государственный медицинский университет» Минздрава России Самара, Россия
Благодаря молекулярно-генетическим методам исследования пациентов с кардиомиопатиями было обнаружено большое количество мутаций в генах, которые содержат информацию о саркомерных белках кардиомио-цитов, среди которых важное значение имеют белки тропонинового комплекса как регуляторы сократимости миокарда. В обзоре представлены данные о генных мутациях сердечных тропонинов, приводящих к развитию кардиомиопатий. На данный момент выявлено более 100 генетических аномалий во всех 3 субъединицах тропо-нина (Т, I, С) и продолжают открывать новые мутации. Нами также рассматриваются клинические особенности и патогенез кардиомиопатий. Обсуждается взаимосвязь определенных мутаций с клиническими особенностями (степенью тяжести). Представлены некоторые возможные молекулярные механизмы формирования фенотипа кардиомиопатий и перспективные мишени для лекарственного воздействия.
Для цитирования: Дупляков Д.В., Чаулин А.М. Мутации сердечных тропонинов, ассоциированные с кардиомиопатиями // Кардиология: новости, мнения, обучение. 2019. Т. 7, № 3. С. 8-17. ^к 10.24411/2309-1908-2019-13001 Статья поступила в редакцию 19.08.2019. Принята в печать 27.09.2019.
Mutations of heart troponines, associated with cardiomyopathies
Duplyakov D.V. 12, Chaulin A.M. 1 ■
1 Samara Regional Cardiology Dispensary, Samara, Russia
2 Samara State Medical University, Samara, Russia
Ключевые слова:
сердечные
тропонины X I, ^
кардиомиопатии,
гипертрофическая
кардиомиопатия,
рестриктивная
кардиомиопатия,
дилатационная
кардиомиопатия,
мутации сердечных
тропонинов, кальций
Thanks to molecular genetic research methods used in groups of patients with cardiomyopathies a large number of mutations were found in genes that contain information about sarcomeric proteins of cardiomyocytes, among which proteins of cardiac troponin complex play an important regulatory role in myocardial contraction. In the review data on cardiac troponins gene mutations that lead to cardiomyopathies development are represented. At the moment, more than 100 genetic abnormalities have been identified in all three subunits (troponin T, troponin I and troponin C) and new mutations continue to be found. In the article clinical features and pathogenesis of cardiomyopathies are also discussed. Association between certain mutations and clinical features (severity) is considered. Some possible molecular mechanisms of cardiomyopathies phenotype formation and promising targets for drug exposure are represented.
For citation: Duplyakov D.V., Chaulin A.M. Mutations of heart troponines, associated with cardiomyopathies. Kardiologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Cardiology: News, Opinions, Training]. 2019; 7 (3): 8-17. doi: 10.24411/2309-1908-2019-13001 (in Russian) Received 19.08.2019. Accepted for publication 27.09.2019.
Keywords:
cardiac troponins T, I, C,
cardiomyopathies,
hypertrophic
cardiomyopathy,
restrictive
cardiomyopathy,
dilated
cardiomyopathy, mutations of cardiac troponins, calcium
Кардиомиопатии - группа сложных и тяжелых заболеваний сердечной мышцы, связанных с сердечной недостаточностью и/или внезапной сердечной смертью (ВСС), которые в 1995 г. классифицированы Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) на 4 основные формы [1].
■ Гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП) характеризуется гипертрофией миокарда желудочков, особенно межжелудочковой перегородки, в результате чего объем камеры левого желудочка (ЛЖ) заметно редуцирован. При ГКМП из-за гипертрофии нарушается диастолическая функция ЛЖ, выявляются интер-стициальный фиброз и беспорядочное расположение миоцитов, в то же время систолическая функция нор-
мальная или уменьшена незначительно. Распространенность ГКМП составляет около 1:500, причем более 70% относят к семейным случаям [2].
■ Дилатационная кардиомиопатия (ДКМП) характеризуется аномальным увеличением ЛЖ или обоих желудочковых камер с нарушенной систолической функцией, плохим прогнозом из-за высокой частоты аритмий и внезапной смерти. Распространенность около 36,5 человек на 100 тыс., причем 2530% приходится на семейные случаи [3].
■ Рестриктивная (ограничительная) кардиомиопатия (РКМП) - редкая форма кардиомиопатии, характеризующаяся уменьшением желудочкового наполнения с нормальным или уменьшенным диастоли-
ческим объемом одного либо обоих желудочков и нормальной или почти нормальной систолической функцией и толщиной стенок [4].
■ Аритмогенная кардиомиопатия правого желудочка (АКМП ПЖ) характеризуется замещением исчерченной сердечной мышечной ткани на соединительную (фиброзно-жировую) ткань, что проявляется тахикардией, обмороком и внезапной смертью. Распространенность АКМП ПЖ составляет от 1:1000 до 1:5000, при этом 10% смертей происходят в молодом возрасте до 19 лет, а 50% - в возрасте до 35 лет [5].
Первое молекулярно-генетическое обследование пациентов, страдающих кардиомиопатиями, было проведено в 1990 г. A.A. Geisterfer-Lowrance и соавт., в результате чего обнаружена мутация в гене, кодирующем тяжелую цепь ß-миозина [6]. За этим исследованием последовали дальнейшие открытия, прояснившие причинно-следственную связь мутаций большинства саркомерных белков кар-диомиоцита (сердечные тропонины, а-тропомиозин, сердечный миозин-связывающий белок С и др.) и мутаций белков цитоскелета кардиомиоцита (дистрофин, десмин, таффазин, 5-саркогликан, ламин А/С и др.) с различными типами кардиомиопатий (ГКМП, ДКМП, РКМП).
Можно отметить, что до сих пор ни в одном генетическом исследовании не было показано, что АКМП ПЖ ассоциируется с мутациями в генах, кодирующих белки сар-комера. За ее развитие отвечают генетические аномалии более чем 8 других генов, кодирующих трансформирующий фактор роста ß3, рианодиновый рецептор 2, дес-моплакин, трансмембранный белок 43, соединительный плакоглобин (у-катенин) и др. [5].
В рамках настоящего обзора мы уделили внимание наследственным формам кардиомиопатий (ГКМП, ДКМП, РКМП), которые обусловлены мутациями сердечных тропо-нинов Т, I и С. На сегодняшний день обнаружено более 100 различных мутаций во всех 3 изоформах тропонина и число их продолжает расти, описывают новые случаи. Перспективным направлением считается изучение молекулярных механизмов для установления патогенетической связи между генотипом и формированием фенотипа (проявлений) кардиомиопатий. Таргетное воздействие на ключевые эф-фекторные молекулы позволит предотвращать/замедлять возникновение и прогрессирование кардиомиопатий.
МУТАЦИИ СЕРДЕЧНОГО ТРОПОНИНА Т, СВЯЗАННЫЕ С ГИПЕРТРОФИЧЕСКОЙ, ДИЛАТАЦИОННОЙ И РЕСТРИКТИВНОЙ КАРДИОМИОПАТИЕЙ
Молекула тропонина Т представляет собой пептид, состоящий из 288 аминокислот, и имеет молекулярную массу 35 кДа. В тропонине Т выделяют 2 функционально и структурно различающиеся области: Т1 (N-концевая область) и Т2 (С-концевая область). N-концевой регион прикрепляет тропониновый комплекс к тонкой нити посредством ее сильной связи с тропомиозином. С другой
стороны, С-концевая область взаимодействует с другими субъединицами тропонина (тропонином I и тропонином С) и тропомиозином [7, 8].
1_. ТЫеН'еЫег и соавт. впервые сообщили, что мутации гена тропонина Т являются причиной ГКМП. Исследователи описали 2 миссенс-мутации (179^ R92Q) [9].
Мутации гена сердечного тропонина Т (TNNT2) составляют приблизительно 15-30% всех случаев ГКМП и наследуются аутосомно-доминантным способом. Несмотря на то что мутации TNNT2, как правило, вызывают только легкую гипертрофию, они обычно приводят к плохому прогнозу и высокой частоте ВСС. Так, ряд мутаций (179^ R92W, R92Q и ДЕ160) имеет высокую пенетрантность и злокачественный клинический фенотип, при этом средняя продолжительность жизни пациентов составляет не более среднего возраста. Есть предположения, что степень тяжести мутации определяется ее локализацией. Так, наиболее критическими регионами считаются участки связывания тропонина Т с тропомиозином (аминокислотные остатки 79-170 и 272-288). Большинство мутаций при ГКМП локализуется именно в этих участках [9, 10].
Перспективным направлением является изучение молекулярных механизмов, которые связывают генетический дефект саркомерных белков, в том числе тропо-нинов, с сердечным фенотипом ГКМП, с особым акцентом на интерстициальный фиброз, гипертрофию и беспорядок (хаотичность) миоцитов. Показано, что альдостерон играет важную роль в патогенезе ГКМП. В миокарде людей, страдающих ГКМП, концентрация альдостерона была увеличена в 4,5 раза по сравнению с контролем, в то время как средние уровни сывороточного альдостерона у пациентов с ГКМП и здоровых людей достоверно не отличались. Предполагается, что у пациентов с ГКМП по мере прогрессирования сердечной недостаточности наблюдается повышение уровня альдостерона в миокарде, который проявляется рядом неблагоприятных эффектов. Патофизиологические эффекты альдостерона были изучены на трансгенной мышиной модели карди-ального мутантного тропонина Т - Q92, ответственного за ГКМП человека. Альдостерон вызывает экспрессию гипертрофических маркеров в кардиомиоцитах крыс путем активации (фосфорилирования) протеинкиназы Э (РКЭ). Профибротические эффекты альдостерона заключаются в усилении экспрессии коллагенов (С0ИА1, С0ИА2, С01.3А1) и трансформирующего фактора роста Р1 в фибробластах сердца крысы посредством активации фосфоинозитид-3-киназы (Р13К). Блокирование РКЭ и Р13К устраняло гипертрофические и профибротические эффекты альдостерона [11, 12].
Для нормального упорядоченного расположения кардиомиоцитов важное значение имеет образование комплексов р-катенин ^кадгерин. Внеклеточные домены кадгеринов образуют межклеточные связи между соседними миоцитами, а цитоплазматические домены связываются с актином цитоскелета через р-катенин и другие эффекторные белки. Данные взаимодействия образуют крепкие адгезивные соединения миоцитов, целостность которых обеспечивает правильную структура
миокарда. На мутантной модели ГКМП (гена тропонина Т - Q92) продемонстрировано, что повышенный уровень альдостерона сопровождается повышением фосфори-лирования ß-катенина и нарушением внутриклеточного распределения N-кадгерина (по данным конфокальной микроскопии), что в конечном итоге ведет к нарушению нормальной архитектоники миокарда и беспорядочному (хаотичному) расположению миоцитов. Концентрация альдостерона в мутантном миокарде с ГКМП также была выше по сравнению с контролем, в то время как в сыворотке уровни альдостерона достоверно не отличались. Введение спиронолактона, являющегося антагонистом ми-нералокортикоидных рецепторов и ингибитором альдосте-ронсинтетазы, обращало вспять интерстициальный фиброз и гипертрофию, уменьшало беспорядочность миоцитов и улучшало диастолическую функцию миокарда [12].
D.S. Lim и соавт. показали, что блокада ангиотензина II ослабляет интерстициальный фиброз. Авторы использовали трансгенную мышиную модель ГКМП человека (Q92). Для количественной оценки объемной доли коллагена использовался краситель сириус красный; экспрессию мРНК коллагена исследовали методом нозерн-блоттинга. Степень хаотичности миоцитов определяли количественно при гистологическом исследовании - перемежающиеся в различных направлениях пучки миоцитов. У мышей с ГКМП объемная доля коллагена по сравнению с нетрансген-ными (контрольными) животными была достоверно выше (9,8+6,8% vs 4,5+2,2%; p=0,028). Хаотичность миоцитов миокарда составила 27,6+10,6% у мышей c TnT-Q92, по сравнению с 3,9+2,3% у контрольных мышей (p<0,001). В группе мутантных мышей была сильная корреляция между объемной долей коллагена и степенью беспорядка миоцитов (r=0,81; p=0,001). Лечение лозартаном снизило степень ин-терстициального фиброза на 49% по сравнению с группой плацебо (4,9+2,9% vs 9,8+6,8%; р=0,040), однако не оказало никакого влияния на степень беспорядка миоцитов [13]. Молекулярные механизмы профибротического действия ангиотензина II полностью не раскрыты, предполагается, как прямой действие, так и опосредованное через активацию клубочковой зоны коркового вещества надпочечников, вырабатывающего альдостерон, патогенетическое действие которого показано в вышеописанном исследовании [12]. Таким образом, продемонстрировано весьма значимое участие компонентов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) в патогенезе наследственной ГКМП, обусловленной мутацией тропонина Т. Учитывая, что интерстициальный фиброз является основным предиктором внезапной смерти, изучение терапевтических агентов, его уменьшающих, бесспорно является наиважнейшей задачей.
A.J. Marian и соавт. изучали роль оскислительного стресса в модели мышей с ГКМП, обусловленной мутацией тропонина Т (Q92). Введение антиоксиданта N-ацетилцистеина снижает окислительный стресс и фиброз в миокарде при ГКМП [14, 15].
T. RipoLL-Vera и соавт. изучали клинические характеристики и прогноз пациентов с мутациями в гене тропонина Т (TNNT2). Из 180 генотипированных семей с кардиомио-патиями в 21 (11,7%) семье были обнаружены различные
мутации тропонина Т: R92Q (п=10), R286H (п=5), R278C (п=3), R92W (п=1), R94H (п=1) 1221Т (п=1). Общее количество генетических носителей в данных семьях составило 54 пациента (М=56%, средний возраст - 41+17 лет). Пенетрантность данных мутаций была довольно высокой и зарегистрировано 33 случая ГКМП, 9 случаев ДКМП и 1 случай некомпактной кардиомиопатии. Дисфункция желудочков присутствовала у 30% людей, а внезапная смерть в анамнезе - у 62%. Авторы отметили, что у носителей мутации R92Q наблюдали раннее развитие болезни, очень высокую пенетрантность, худший прогноз (высокий риск внезапной смерти), высокий уровень имплантации дефибриллятора. Кроме того, у пациентов с данной мутацией могла развиться как ГКМП, так и ДКМП [16].
С. Ferrantini и соавт. изучили патогенез ГКМП, обусловленный мутациями кардиального тропонина Т (E163R и R92Q). Авторы отметили значительное увеличение мио-филаментов к ионам кальция, повышение активности кальмодулинкиназы II, ослабление ответа на инотропное вмешательство. Эхокардиография показала гипертрофию ЛЖ, повышенную сократимость и диастолическую дисфункцию при этих 2 мутациях; однако эти фенотипы были более выражены у мышей R92Q [17].
Благодаря исследованиям на моделях трансгенных животных или на образцах миокарда человека с ГКМП было установлено, что внутриклеточная перегрузка кальцием является центральным механизмом, приводящим к формированию патологической гипертрофии. Современные методы лечения неэффективны в отношении предотвращения развития фенотипа (клинико-гистологических проявлений), связанных с ГКМП, ввиду чего продолжаются дальнейшие эксперименты с целью поиска новых молекулярных механизмов и мишеней для таргетного воздействия [18].
R. Сорр1'т и соавт. недавно сообщили, что ранолазин предотвращает развитие фенотипа ГКМП. В качестве объекта исследования авторы использовали трансгенных мышей с мутацией тропонина Т (R92Q), которая, как показали преды-дущие исследования, характеризуется высокой пене-трантностью и тяжестью течения. Терапия ранолазином противодействовала развитию электромеханических нарушений миокарда. В мутантных миоцитах ранолазин блокировал усиленный поздний ток натрия и уменьшал внутриклеточную концентрацию натрия и кальция в диастолическую фазу, в конечном итоге предотвращая патологическое повышение активности кальмодулинкиназы в опытной группе мышей. Авторы пришли к заключению, что фармакологические ингибиторы позднего натриевого тока являются многообещающими кандидатами для ранней профилактической терапии у молодых субъектов, имеющих мутации, сопряженные с высоким риском ГКМП, но пока еще отрицательным или слабовыраженным фенотипом [19, 20]. Предотвращение/замедления развития ГКМП позволит увеличить продолжительность жизни, а также увеличит шансы дожития пациентов до трансплантации в случае необходимости.
ДКМП, обусловленные мутацией в гене ГШ72, по сравнению с ГКМП встречаются несколько реже. Первая мутация ГММГ2 (ДК210), ведущая к ДКМП, описана 2000 г. [21]. Было
показано, что при данной мутации чувствительность мио-волокон сердечной мышцы к ионам кальция и АТФазная активность миофибрилл снижены, и это ведет к ослабленной генерации сокращений и объясняет падение систолической функции. Почти для всех впоследствии обнаруженных мутаций тропонина Т R141W, R205, ДК210, R205L, D270N и др.), ассоциированных с ДКМП, характерна десен-ситизация сердечных миоволокон к ионам кальция. Тем самым было убедительно доказано, что при ДКМП падение чувствительности сердечных волокон к ионам кальция является первичным звеном в патогенезе, в отличие от ГКМП, где при мутациях чаще возникает гиперсенситизация к ионам кальция. Однако все тонкости того, как одна аминокислотная мутация в тропонине (по типу замены или делеции) способна увеличивать или уменьшать чувствительность к ионам кальция, до сих пор не совсем ясны [22].
Группой японских исследователей под руководством К. №э обнаружено участие фермента тромбина в патогенезе ДКМП и изучены возможности ее лечения путем ингибирования тромбина. Внимание ученых к тромбину было вызвано исследованием, в котором показано, что пациенты с ДКМП имеют повышенную склонность к тром-бообразованию по сравнению со здоровыми людьми [23]. По современным представлениям, тромбин присутствует не только в крови, где является ключевым ферментом коагуляционного каскада, но и в ряде тканей: печени, стенки легочной артерии, сердце человека (в основном в кардиомиоцитах) [24]. Авторы исследовали экспрессию тромбина в ЛЖ 5 пациентов с ДКМП, перенесших операцию Батисты (иссечение стенки ЛЖ), и у 4 пациентов без заболевания сердца (группа контроля). Иммуногистохимический анализ выявил сильную экспрессию тромбина в миокардильной ткани больных ДКМП по сравнению с контрольными пациентами. В другом эксперименте авторы обнаружили значительную экспрессию тромбина в ткани миокарда мышей с деле-ционной мутацией тропонина Т (ДК210), которая вызывает ДКМП у человека. Введение прямого ингибитора тромбина - дабигатрана данным животным улучшило фракцию укорочения по данным эхокардиографии и выживаемость мышей с ДКМП. Тем самым авторы показали участие тромбина в патогенезе ДКМП и продемонстрировали полезность применения ингибиторов тромбина у данной категории пациентов. Однако все молекулярные
Локализация мутаций
ГКМП • •• •••••• ••••• • •
механизмы патогенетической роли тромбина при ДКМП пока на данный момент точно не раскрыты. Предполагается, что тромбин увеличивает апоптоз кардиомиоцитов при ДКМП за счет активации ферментов каспаз [25]. Учитывая недавно обнаруженную способность тромбина специфически расщеплять молекулу тропонина Т в кровотоке [26], мы предполагаем, что разрушение тропонина Т под действием тромбина также может происходить непосредственно в миокарде и играть определенную роль. Так, в перегруженном тромбином миокарде процессы катаболизма (распада) тропониновых белков будут преобладать над анаболическими из-за работы тромбина, что скажется на функционировании всего контрактильного аппарата кардиомиоцитов и в конечном итоге приведет к постепенно нарастающему падению сократительной способности миокарда. Дальнейшее изучение патогенетических механизмов прогрессирования кардиомиопатий представляется актуальной задачей, что позволит разрабатывать новые и совершенствовать старые лечебно-диагностические методы.
РКМП, связанная с мутацией тропонина Т, встречается намного реже ГКМП и ДКМП. Было обнаружено несколько мутаций в гене TNNT2 (I79N, AE96 и E136K), вызывающих РКМП. J.R. Pinto и соавт. выяснили, что при мутации AE96 мышечные волокна миокарда имеют повышенную чувствительность к ионам кальция, нарушается способность ингибировать АТФазу и расслаблять мышечные волокна. Все это объясняет развитие тяжелой диастолической дисфункции, наблюдаемой при РКМП [27, 28].
У педиатрических пациентов относительно недавно обнаружена мутация TNNT2 по типу двойной делеции аминокислот в положении 100 и 101 (AN100/AE101), при которой была повышена чувствительность кардиомиоцитов к ионам кальция и нарушены белок-белковые взаимодействия между миофиламентами. По электронной микроскопии эксплантированного сердца выявлены миофи-бриллярный беспорядок и легкий фиброз. Несмотря на то что РКМП встречается значительно реже ГКМП и ДКМП -на ее долю приходится только 3-5% всех детских кардиомиопатий, она имеет самый высокий неблагоприятный прогноз: средняя 2-летняя выживаемость после постановки диагноза <50% [29].
На рис. 1 представлены изученные мутации тропонина Т, сопровождающиеся ГКМП, ДКМП, РКМП.
•• •• ••• •
ДКМП . РКМП ♦
Т1
Т2
1 182 288
ГКМП : 36эр Р701' Р771' |7ЭМ' р303' ЕЗЗК' 036А' изги, Р92д, Р92|_, Р94|_, Р94С, К97Ы, А104У, ШОЬ
>110У, К124Ы, РИЗОС, ДЕ160, Е163а Е163К, 3179Р, Е2440, К247Р N2711, К273Е, 8278С, К278С, Н21&Р, Р286С
ДКМП : РИЗИ, Р134Э, Р141Щ, Р151С, Р!159д, А172Э, Р173д, Р2051_, Я205Щ, ДК210, Е2440,0270Ы
РКМП : 179Ы, ДЕ96, ЛМ100/ЛЕ101, Е136К
Рис. 1. Локализация мутаций в кардиальном тропонине Т при гипертрофической, дилатационной и рестриктивной кардиомиопатии Здесь и на рис. 2: буквы Э, Р, Р, О, А и др. - однобуквенный код аминокислот, цифры - позиция мутации. Расшифровка аббревиатур дана в тексте.
МУТАЦИИ СЕРДЕЧНОГО ТРОПОНИНА I, СВЯЗАННЫЕ С ГИПЕРТРОФИЧЕСКОЙ, ДИЛАТАЦИОННОЙ И РЕСТРИКТИВНОЙ КАРДИОМИОПАТИЕЙ
Сердечную изоформу тропонина I кодирует ген TNNI3. Этот ген состоит из 8 экзонов и 7 интронов и локализуется на 19-й хромосоме в позиции 19q13.4. Тропонин I является ключевым регуляторным белком в сокращении и расслаблении сердечной мышцы. Он состоит из нескольких функциональных доменов (областей): N-концевой участок, IT-плечо, ингибирующий домен, регуляторный домен (область переключения), С-терминальный мобильный домен [30].
A. Kimura и соавт. (1997) впервые установили, что мутации гена кардиального тропонина I причастны к возникновению ГКМП. Авторы обнаружили 6 мутаций в тро-понине I (R145G, R145Q, R162W, AK183, G203S, K206Q), ассоциированных с аутосомно-доминантным типом ГКМП. Примечательно, что все пациенты с мутацией G203S имели синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта (WPW) [31].
Н. Kokado и соавт. изучили клинические признаки и прогноз у пациентов с мутацией AK183. Всего было идентифицировано 25 человек в 7 семьях с данной мутацией. Пенетрантность заболевания у лиц старше 20 лет составила 88% по данным эхокардиографии и 96% по данным электрокардиографии. У 7 из 16 (43,8%) пациентов старше 40 лет была систолическая дисфункция ЛЖ. Внезапная сердечная смерть произошла у 7 человек из 4 семей в любом возрасте [32].
Y. Wen и соавт. изучили мутацию при ГКМП (R145G) на мышиной модели. По мнению авторов, фенотип ГКМП обусловлен компенсаторными механизмами сердечнососудистой системы: более высокими затратами энергии, замедленной релаксацией (диастолической дисфункцией), ослаблением блокирующей способности тропо-нина I даже в отсутствии кальция [33]. Тем не менее компенсаторные реакции не безграничны, что в конечном итоге приводит к избыточной гипертрофии и декомпенсации и гистологически проявляется интерстициальным склерозированием. К ускорению декомпенсирования (фиброзирования) может привести ряд дополнительных факторов, в частности занятие спортом, когда на фоне нагрузки возникает дополнительная энергетическая потребность, и она уже не в состоянии покрыться даже при напряжении всех резервных возможностей. Возникновение аритмий при ГКМП можно объяснить периодами недостаточного ингибирования тропомиозинового комплекса молекулой тропонина I. Так, на фоне идущей по плану диастолы возникают внеплановые сокращения. Эти механизмы объясняют высокую смертность среди спортсменов от ГКМП.
В проведенном крупном генетическом исследовании, включившем 748 семей с ГКМП, распространенность мутаций тропонина I составила 3,1%. Данные мутации
характеризовались разнообразием клинических проявлений как между разными семьями, так и внутри одной семьи; широким диапазоном толщины стенки миокарда и примерно 50% пенетрантностью [34, 35].
A. DooLan и соавт. провели генетическое тестирование в 120 австралийских семьях с ГКМП с целью изучения распространенности, клинической значимости и функциональных последствий мутаций тропонина I. Миссенс-мутации, вызывающие заболевание, были обнаружены в 4 семьях. 2 мутации находились в одном и том же ко-доне 7-го экзона (R162G, R162P) и 2 в разных кодонах 8-го экзона (L198P, R204H). Последующий семейный скрининг выявил в общей сложности 7 клинически затронутых членов в этих 4 семьях. Возраст данных пациентов был в диапазоне 15-68 лет, а средняя толщина перегородочной стенки составила 19,3+4,6 мм (диапазон - 7-33 мм). Во всех 4 семьях у одного из членов случалась внезапная сердечная смерть, включая предшествующую остановку сердца, что указывает на более злокачественную форму ГКМП. Для изучения функционального влияния выявленных мутаций на взаимодействия тропонинового комплекса каждую из них тестировали в двухгибридной системе млекопитающих. Результаты показали, что все 4 мутации значительно нарушали функциональные взаимодействия тропонина I с тропонином С и тропонином Т, и это может объяснять увеличение тяжести заболевания в этих семьях [36].
Обнаружение новых мутаций гена тропонина I, связанных с ГКМП, продолжается. Недавно была описана мутация TNNI3 (A161D) у 66-летней пациентки с хронической фибрилляцией предсердий, ГКМП и спиноцеребел-лярной атрофией [37].
Хелат гадолиния, вводимый внутривенно, является биологически инертным индикатором, обладает способностью свободно распределяться во внеклеточном пространстве, но он не может проникнуть через интактную клеточную мембрану. Из-за сочетания расширенного внеклеточного пространства (увеличенного объема распределения) при постинфарктных фиброзах, кар-диомиопатиях, инфильтративных и других заболеваниях миокарда наблюдается относительное накопление гадолиния по сравнению с нормальной тканью миокарда [38]. J.C. Moon и соавт. оценили гистологическую картину и данные сердечно-сосудистого магнитного резонанса (CardiovascuLar Magnetic Resonance - CMR) с поздним га-долиниевым усилением (Late Gadolinium Enhancement -LGE) у 28-летнего мужчины с ГКМП и сердечной недостаточностью, которому впоследствии была выполнена трансплантация сердца. Для гистологического исследования из эксплантированного сердца были приготовлены срезы, окрашенные специфическими красителями (сириус красный, трихромное окрашивание Массона) для количественного определения фиброза (коллагена) и беспорядка миоцитов. Результаты гистологического исследования сравнивали с данными CMR LGE in vivo, которое было проведено незадолго до трансплантации. В целом, фиброзом было поражено 19% миокарда, но количество коллагена на сегмент сильно варьировало
Локализация мутаций
ГКМП •
ДКМП - -
РКМП ♦
N - концевой участок
1
32
• м • и • •
♦ ♦ ♦ ♦
Ингибирующий домен
136
Регуляторный домен
148
С-терминальный домен
163
210
ГКМП : R21C, P82S, D127Y, Q130R, R141Q, L144P, R145G, R145Q, A157V, A161D, R162Q, R162W, R162P, S166F,
ДК177, АК178, К183Е, ДК183, R186Q, I195M, D196N, L198V, L198P, S199N, E202G, G203R, G203S, R204C, R204H, K206Q ДКМП : A2V, Р16Т, K36Q, N185K
РКМП : L144Q, R145W, А171Т, К178Е, D190G, R192H, D196H, R204H
Рис. 2. Локализация мутаций в кардиальном тропонине I при гипертрофической, дилатационной и рестриктивной кардиомиопатии
(SD±19, диапазон - от 0 до 71%). Исследователи отметили значительную связь между степенью LGE и фиброзом (кол-лагенозом) по данным микроскопии (r=0,7; p<0,0001). Сегменты, содержащие >15% коллагена, с большей вероятностью имели LGE. Движение регионарной стенки было обратно пропорционально степени миокардиального фиброза (р=0,0003) и LGE (p=0,04) [39].
В проспективном слепом когортном исследовании изучено влияние генотипа на LGE для выявления доклинической ГКМП. Изучаемая популяция (n=30) была генетически однородной (с мутациями гена TNNI3). Из них по данным эхокардиографии выделено 2 группы пациентов: 1) с гипертрофией ЛЖ (n=15, ГЛЖ+); 2) без гипертрофии ЛЖ (n=15, ГЛЖ-). LGE обнаружено у 12 из 15 (80%) пациентов с ГЛЖ+, но с различной степенью (в среднем 15%, диапазон 3-48%). В группе пациентов с ГЛЖ- LGE выявлено только у 2 из 15 (13%) пациентов, степень была ограничена (3,6%). Авторы отметили, что степень LGE положительно связана с клиническими маркерами риска ВСС (вероятность 21% с >2 факторами риска и 7% вероятность с <1 фактором риска, p=0,02), массой ЛЖ (r=0,56; p<0,001) и отрицательно коррелировала с фракцией выброса (r=-0,58; р<0,001). Тем самым продемонстрированы большие клинические перспективы использования CMR LGE для оценки степени фиброза, тяжести течения и риска ВСС у пациентов с ГКМП [40].
Важнейшая роль миокардиального фиброза в терминальной стадии сердечной недостаточности из-за ГКМП (что привело к смерти или трансплантации сердца) демонстрируется патогистологическими исследованиями A.M. Varnava и соавт. [41] и M.J. Davies и соавт. [42].
Для минимизации риска ВСС у спортсменов необходим спортивный предварительный скрининг, включающий электро- и эхокардиографические исследования. Однако их низкая чувствительность вызывает вопросы о необходимости применения более сложных методов, таких как CMR LGE. Особенно это касается спортсменов с положительной семейной или личной историей обмороков, сомнительными результатами электрокардиографии или эхо-кардиографии. S.I. Mavrogeni и соавт. считают, что таким лицам в обязательном порядке стоит проводить CMR [43].
F.I. Gambarin и соавт. описали клинический случай РКМП у молодой пациентки, которая попала под вни-
мание клиницистов ввиду внезапной смерти ее 18-летнего брата, спортсмена-любителя. Течение заболевания было бессимптомное и не сопровождалось морфофункцио-нальными нарушениями. В 16 лет у нее было зафиксировано умеренное расширение 2 предсердий на эхокардиографии. В течение следующих 2 лет у нее развилась РКМП, утяжелялась диастолическая сердечная недостаточность и потребовалась трансплантация. Проведенный молекулярно-генетический анализ выявил мутацию (R204H) в гене TNNI3 [44]. Примечательно, что данная мутация была изначально найдена у пациентов с ГКМП. Таким образом, мутация R204H может приводить как к ГКМП, так и к РКМП.
J. Mogensen и соавт. выявили 6 миссенс-мутаций (L144Q, R145W, A171T, K178E, D190G, R192H) в гене тропо-нина I (TNNI3) у пациентов с РКМП [45].
В исследовании F. Yumoto и соавт. показано, что мутации тропонина I при РКМП повышают чувствительность сердечных миофиламентов к ионам кальция. Эта патогенетическая особенность впервые была обнаружена для ГКМП и после этого исследования может считаться общей для ГКПМ и РКМП [46].
J.P. Kaski и соавт. изучали мутации в генах, кодирующих саркомерные белки у детей с идиопатической РКМП. Из 12 обследованных детей c установленной РКМП мутации в гене тропонина I были обнаружены у 2 [47].
M.P. Pantou и соавт. (2019) сообщили о новой мутации в гене TNNI3 (D196H) у пациентки с РКМП. Примечательно, что данная мутация наследуется по рецессивному типу, тогда как до этого считалось, что РКМП наследуется только аутосомно-доминантным способом. В результате чего мутация D196H стала впервые зарегистрированной для этой комбинации гена и заболевания [48].
До 2009 г. была найдена только 1 мутация тропонина I (A2V), которая вызывала ДКМП по аутосомно-рецессивному типу [49]. Затем S. CarbaLLo и соавт. (2009) обнаружили 2 новые миссенс-мутации тропонина I (K36Q, N185K), вызывающие тяжелую и раннюю семейную ДКМП (по аутосомно-доминантному типу) [50]. В 2010 г. японские исследователи C. Murakami и соавт. сообщили о новой мутации P16T у пациентов с ДКМП [51].
На рис. 2 представлены все обнаруженные мутации тропонина I, ассоциированные с ГКМП, ДКМП и РКМП.
МУТАЦИИ СЕРДЕЧНОГО ТРОПОНИНА С, СВЯЗАННЫЕ С ГИПЕРТРОФИЧЕСКОЙ, ДИЛАТАЦИОННОЙ И РЕСТРИКТИВНОЙ КАРДИОМИОПАТИЕЙ
Тропонин C (TnC) относится к суперсемейству EF-hand кальций-связывающих белков и является важным компонентом регуляторного комплекса тонких филаментов. Он состоит из двух расположенных на N- и С-концах молекулы глобулярных долей, которые посередине связаны а-спиралью. Каждая глобулярная доля содержит 2 кальций-связывающих участка, следовательно, на 1 молекулу приходится 4 кальций-связывающих сайта [52].
Впервые в 2004 г. J. Mogensen и соавт. сообщили, что мутация в гене сердечного тропонина C (G159D) приводит к развитию ДКМП. При этом она характеризуются тяжелым течением и 100% пенетрантностью [53].
C.C. Lim и соавт. (2008) обнаружили еще 2 мутации тропонина С (E59D, D75Y), обусловливающие развитие ДКМП. Эти мутации показали сниженную чувствительность миофиламентов к кальцию. Мутация D75Y нарушает
молекулярные движения, важные для связывания ионов кальция и сократимости кардиомиоцитов, что определяет ее злокачественность, тогда как функциональный дефект, вызванный E59D, является доброкачественным [54].
J.R. Pinto и соавт. обнаружили еще 3 новые мутации тропонина С (Y5H, M103I, I148V), приводящие к формированию ДКМП. Функциональные исследования показали, что при мутациях Y5H и M103I снижается чувствительность миофиламентов к ионам кальция, что приводит к падению сократительной способности [55].
По сравнению с тропонинами T и I количество обнаруженных мутаций в гене тропонина С, ответственных за формирование кардиомиопатий, гораздо меньше. На сегодняшний день в общей сложности выявлено по 6 мутаций тропонина С для ГКМП и ДКМП и 1 недавно обнаруженная мутация, характерная для РКМП. При мутациях тропонина С, ассоциированных с ГКМП, чувствительность контрактильного аппарата кардиомиоцита к ионам кальция значительно увеличивается, тогда как при мутациях тропонина С, вызывающих ДКМП наблюдается тенденция к десенситизации [56, 57].
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Дупляков Дмитрий Викторович (Duplyakov Dmitriy V.) - доктор медицинских наук, заместитель главного врача по медицинской части ГБУЗ «Самарский областной клинический кардиологический диспансер», профессор кафедры кардиологии и сердечно-сосудистой хирургии Института профессионального образования ФГБОУ ВО «Самарский государственный медицинский университет» Минздрава России, Самара, Россия E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0002-6453-2976
Чаулин Алексей Михайлович (Chaulin Aleksey M.) - врач клинической лабораторной диагностики клинико-
диагностической лаборатории ГБУЗ «Самарский областной клинический кардиологический диспансер», ассистент
кафедры гистологии и эмбриологии ФГБОУ ВО «Самарский государственный медицинский университет» Минздрава
России, Самара, Россия
E-mail: [email protected]
https://orcid.org/0000-0002-2712-0227
ЛИТЕРАТУРА
1. Richardson P., McKenna W., Bristow M., Maisch B. et al. Report of the 1995 World Health Organization/International Society and Federation of Cardiology Task Force on the Definition and Classification of cardiomyopathies // Circulation. 1996. Vol. 93, N 5. P. 841-842. doi: 10.1161/01.CIR.93.5.841.
2. Seidman C.E., Seidman J.G. Identifying sarcomere gene mutations in hypertrophic cardiomyopathy: a personal history // Circ. Res. 2011. Vol. 108, N 6. P. 743-750. doi: 10.1161/ CIRCRESAHA.110.223834.
3. Dec G.W., Fuster V. Idiopathic dilated cardiomyopathy // N. Engl. J. Med. 1994. Vol. 331, N 23. P. 1564-1575. doi: 10.1056/ NEJM199412083312307.
4. Rivenes S.M., Kearney D.L., Smith E.O., Towbin J.A. et al. Sudden death and cardiovascular collapse in children with restrictive cardiomyopathy // Circulation. 2000. Vol. 102, N 8. P. 876-882. URL: https://doi.org/10.1161/01.CIR.102.8.876.
5. Hamilton R.M. Arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy // Pacing Clin. Electrophysiol. 2009. Vol. 32, suppl. 2. S44-S51. doi: 10.1111/j.1540-8159.2009.02384.x.
6. Geisterfer-Lowrance A.A., Kass S., Tanigawa G., Vosberg H.P. et al. A molecular basis for familial hypertrophic cardiomyopathy: a beta cardiac myosin heavy chain gene missense mutation //
Cell. 1990. Vol. 62, N 5. P. 999-1006. URL: https://doi.org/10.1016/ 0092-8674(90)90274-I.
7. Kobayashi T., Solaro R.J. Calcium, thin filaments, and the integrative biology of cardiac contractility // Annu. Rev. Physiol. 2005. Vol. 67. P. 39-67. doi: 10.1146/annurev.physiol.67.040403.114025.
8. Franklin A.J., Baxley T., Kobayashi T., Chalovich J.M. The C-terminus of troponin T is essential for maintaining the inactive state of regulated actin // Biophys. J. 2012. Vol. 102, N 11. P. 25362544. doi: 10.1016/j.bpj.2012.04.037.
9. Thierfelder L., Watkins H., MacRae C., Lamas R. et al. Alpha-tropomyosin and cardiac troponin T mutations cause familial hypertrophic cardiomyopathy: a disease of the sarcomere // Cell. 1994. Vol. 77, N 5. P. 701-712. URL: https://doi.org/10.1016/0092-8674(94)90054-X
10. Pasquale F., Syrris P., Kaski J.P., Mogensen J. et al. Long-term outcomes in hypertrophic cardiomyopathy caused by mutations in the cardiac troponin T gene // Circ. Cardiovasc. Genet. 2012. Vol. 5, N 1. P. 10-17. doi: 10.1161/CIRCGENETICS.111.959973.
11. Oberst L., Zhao G., Park J.T., Brugada R. et al. Dominantnegative effect of a mutant cardiac troponin T on cardiac structure and function in transgenic mice // J. Clin. Invest. 1998. Vol. 102, N 8. P. 1498-1505. doi: 10.1172/JCI4088.
12. Tsybouleva N., Zhang L., Chen S., Patel R. et al. Aldosterone, through novel signaling proteins, is a fundamental molecular bridge between the genetic defect a nd the cardiac phenotype of hypertrophic cardiomyopathy // Circulation. 2004. Vol. 109, N 10. P. 1284-1291. doi: 10.1161/01.CIR.0000121426.43044.2B.
13. Lim D.S., Lutucuta S., Bachireddy P., Youker K. et al. Angiotensin II blockade reverses myocardial fibrosis in a transgenic mouse model of human hypertrophic cardiomyopathy // Circulation. 2001. Vol. 103, N 6. P. 789-791. doi: 10.1161/01.CIR.103.6.789.
14. Marian A.J., Braunwald E. Hypertrophic cardiomyopathy: genetics, pathogenesis, clinical manifestations, diagnosis, and therapy // Circ. Res. 2017. Vol. 121, N 7. P. 749-770. doi: 10.1161/ CIRCRESAHA.117.311059.
15. Marian A.J., Senthil V., Chen S.N., Lombardi R. Antifibrotic effects of antioxidant N-acetylcysteine in a mouse model of human hypertrophic cardiomyopathy mutation // J. Am. Coll. Cardiol. 2006. Vol. 47, N 4. P. 827-834. doi: 10.1016/j.jacc.2005.10.041.
16. Ripoll-Vera T., Gamez J.M., Govea N., Gomez Y. et al. Clinical and prognostic profiles of cardiomyopathies caused by mutations in the troponin T gene // Rev. Esp. Cardiol. (Engl. ed.). 2016. Vol. 69, N 2. P. 149-158. doi: 10.1016/j.rec.2015.06.025.
17. Ferrantini C., Coppini R., Pioner J.M., Gentile F. et al. Pathogenesis of hypertrophic cardiomyopathy is mutation rather than disease specific: a comparison of the cardiac troponin T E163R and R92Q mouse models // J. Am. Heart Assoc. 2017. Vol. 6, N 7. pii: e005407. doi: 10.1161/JAHA.116.005407.
18. Coppini R., Ferrantini C., Poggesi C., Mugelli A. et al. Molecular targets and novel pharmacological options to prevent myocardial hypertrophic remodeling // G. Ital. Cardiol. (Rome). 2016. Vol. 17, N 3. P. 189-196. doi: 10.1714/2190.23660.
19. Coppini R., Mazzoni L., Ferrantini C., Gentile F. et al. Ranolazine prevents phenotype development in a mouse model of hypertrophic cardiomyopathy // Circ. Heart Fail. 2017. Vol. 10, N 3. pii: e003565. doi: 10.1161/CIRCHEARTFAILURE.116.003565.
20. Smith G.L., Eisner D.A. Calcium buffering in the heart in health and disease // Circulation. 2019. Vol. 139, N 20. P. 23582371. doi: 10.1161/CIRCULATI0NAHA.118.039329.
21. Kamisago M., Sharma S.D., DePalma S.R., Solomon S. et al. Mutations in sarcomere protein genes as a cause of dilated cardiomyopathy // N. Engl. J. Med. 2000. Vol. 343, N 23. P. 16881696. doi: 10.1056/NEJM200012073432304.
22. Willott R.H., Gomes A.V., Chang A.N., Parvatiyar M.S. et al. Mutations in troponin that cause HCM, DCM AND RCM: what can we learn about thin filament function? // J. Mol. Cell. Cardiol. 2010. Vol. 48, N 5. P. 882-892. doi: 10.1016/j.yjmcc.2009.10.031.
23. Yamamoto K., Ikeda U., Furuhashi K., Irokawa M. et al. The coagulation system is activated in idiopathic cardiomyopathy // J. Am. Coll. Cardiol. 1995. Vol. 25, N 7. P. 1634-1640. doi: 10.1016/0735-1097(95)00049-A.
24. Ito K., Date T., Ikegami M., Hongo K. et al. An immunohistochemical analysis of tissue thrombin expression in the human atria // PLoS One. 2013. Vol. 8, N 6. Article ID e65817. doi: 10.1371/journal.pone.0065817.
25. Ito K., Hongo K., Date T., Ikegami M. et al. Tissue thrombin is associated with the pathogenesis of dilated cardiomyopathy // Int. J. Cardiol. 2017. Vol. 228. P. 821-827. doi: 10.1016/j. ijcard.2016.11.176.
26. Katrukha I.A., Kogan A. E., Vylegzhanina A.V., Serebryakova M.V. et al. Thrombin-mediated degradation of human cardiac troponin T // Clin. Chem. 2017. Vol. 63, N 6. P. 1094-1100. doi: 10.1373/clinchem.2016.266635.
27. Peddy S.B., Vricella L.A., Crosson J.E., Oswald G.L. et al. Infantile restrictive cardiomyopathy resulting from a mutation in the cardiac troponin T gene // Pediatrics. 2006. Vol. 117, N 5. P. 18301833. doi: 10.1542/peds.2005-2301.
28. Pinto J.R., Parvatiyar M.S., Jones M.A., Liang J. et al. A troponin T mutation that causes infantile restrictive cardiomyopathy increases Ca2+ sensitivity of force development and impairs the inhibitory properties of troponin // J. Biol. Chem. 2008. Vol. 283, N 4. P. 2156-2166. doi: 10.1074/jbc.M707066200.
29. Pinto J.R., Yang S.W., Hitz M.P., Parvatiyar M.S. et al. Fetal cardiac troponin isoforms rescue the increased Ca2+ sensitivity produced by a novel double deletion in cardiac troponin T linked
to restrictive cardiomyopathy: a clinical, genetic, and functional approach // J. Biol. Chem. 2011. Vol. 286, N 23. P. 20 901-20 912. doi: 10.1074/jbc.M111.234336.
30. Solaro R.J., Rosevear P., Kobayashi T. The unique functions of cardiac troponin I in the control of cardiac muscle contraction and relaxation // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2008. Vol. 369, N 1. P. 82-87. doi: 10.1016/j.bbrc.2007.12.114.
31. Kimura A., Harada H., Park J.E., Nishi H. et al. Mutations in the cardiac troponin I gene associated with hypertrophic cardiomyopathy // Nat. Genet. 1997. Vol. 16, N 4. P. 379-382. doi: 10.1038/ng0897-379.
32. Kokado H., Shimizu M., Yoshio H., Ino H. et al. Clinical features of hypertrophic cardiomyopathy caused by a Lys183 deletion mutation in the cardiac troponin I gene // Circulation. 2000. Vol. 102, N 6. P. 663-669. doi: 10.1161/01.CIR.102.6.663.
33. Wen Y., Pinto J.R., Gomes A.V., Xu Y. et al. Functional consequences of the human cardiac troponin I hypertrophic cardiomyopathy mutation R145G in transgenic mice // J. Biol. Chem. 2008. Vol. 283, N 29. P. 20 484-20 494. doi: 10.1074/jbc. M801661200.
34. Mogensen J., Murphy R.T., Kubo T., Bahl A. et al. Frequency and clinical expression of cardiac troponin I mutations in 748 consecutive families with hypertrophic cardiomyopathy // J. Am. Coll. Cardiol. 2004. Vol. 44, N 12. P. 2315-2325. doi: 10.1016/j. jacc.2004.05.088.
35. Ющенко М.В., Шляхто Е.В., Новик Г.А., Костарева А.А., Гудкова А.Я. Особенности течения кардиомиопатий, обусловленных мутациями гена тропонина I // Артериал. гипертензия. 2009. Т. 16, № 6. С. 648-651.
36. Doolan A., Tebo M., Ingles J., Nguyen L. et al. Cardiac troponin I mutations in Australian families with hypertrophic cardiomyopathy: clinical, genetic and functional consequences // J. Mol. Cell. Cardiol. 2005. Vol. 38, N 2. P. 387-393. doi: 10.1016/j.yjmcc.2004.12.006.
37. Kawai H., Morimoto S., Takakuwa Y., Ueda A. et al. Hypertrophic cardiomyopathy accompanied by spinocerebellar atrophy with a novel mutation in troponin I gene // Int. Heart J. 2016. Vol. 57, N 4. P. 507-510. doi: 10.1536/ihj. 15-444.
38. Flacke S.J., Fischer S.E., Lorenz C.H. Measurement of the gadopentetate dimeglumine partition coefficient in human myocardium in vivo: normal distribution and elevation in acute and chronic infarction // Radiology. 2001. Vol. 218, N 3. P. 703-710. doi: 10.1148/radiology.218.3.r01fe18703.
39. Moon J.C., Reed E., Sheppard M.N., Elkington A.G. et al. The histologic basis of late gadolinium enhancement cardiovascular magnetic resonance in hypertrophic cardiomyopathy // J. Am. Coll. Cardiol. 2004. Vol. 43, N 12. P. 2260-2264. doi: 10.1016/j. jacc.2004.03.035.
40. Moon J.C., Mogensen J., Elliott P.M., Smith G.C. et al. Myocardial late gadolinium enhancement cardiovascular magnetic resonance in hypertrophic cardiomyopathy caused by mutations in troponin I // Heart. 2005. Vol. 91, N 8. P. 1036-1040. doi: 10.1136/ hrt.2004.041384.
41. Varnava A.M., Elliott P.M., Sharma S., McKenna W.J. et al. Hypertrophic cardiomyopathy: the interrelation of disarray, fibrosis, and small vessel disease // Heart. 2000. Vol. 84, N 5. P. 476-482. doi: 10.1136/heart.84.5.476.
42. Davies M.J., McKenna W.J. Hypertrophic cardiomyopathy -pathology and pathogenesis // Histopathology. 1995. Vol. 26, N 6. P. 493-500. URL: https://doi.org/10.111Vj.1365-2559.1995. tb00267.x.
43. Mavrogeni S.I., Tsarouhas K., Spandidos D.A., Kanaka-Gantenbein C. et al. Sudden cardiac death in football players: towards a new pre-participation algorithm // Exp. Ther. Med. 2019. Vol. 17, N 2. P. 1143-1148. doi: 10.3892/etm.2018.7041.
44. Gambarin F.I., Tagliani M., Arbustini E. Pure restrictive cardiomyopathy associated with cardiac troponin I gene mutation: mismatch between the lack of hypertrophy and the presence of disarray // Heart. 2008. Vol. 94, N 10. P. 1257. doi: 10.1136/ hrt.2008.154203.
45. Mogensen J., Kubo T., Duque M., Uribe W. et al. Idiopathic restrictive cardiomyopathy is part of the clinical expression of cardiac troponin I mutations // J. Clin. Invest. 2003. Vol. 111, N 2. P. 209-216. doi: 10.1172/JCI200316336.
46. Yumoto F., Lu Q.W., Morimoto S., Tanaka H. et al. Drastic Ca2+ sensitization of myofilament associated with a small structural change in troponin I in inherited restrictive cardiomyopathy // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2005. Vol. 338, N 3. P. 15191526. doi: 10.1016/j.bbrc.2005.10.116.
47. Kaski J.P., Syrris P., Burch M., Tome-Esteban M.T. et al. Idiopathic restrictive cardiomyopathy in children is caused by mutations in cardiac sarcomere protein genes // Heart. 2008. Vol. 94, N 11. P. 1478-1484. doi: 10.1136/hrt.2007.134684.
48. Pantou M.P., Gourzi P., Gkouziouta A., Armenis I. et al. A case report of recessive restrictive cardiomyopathy caused by a novel mutation in cardiac troponin I (TNNI3) // BMC Med. Genet. 2019. Vol. 20, N 1. P. 61. doi: 10.1186/s12881-019-0793-z.
49. Murphy R.T., Mogensen J., Shaw A., Kubo T. et al. Novel mutation in cardiac troponin I in recessive idiopathic dilated cardiomyopathy // Lancet. 2004. Vol. 363, N 9406. P. 371-372. doi: 10.1016/S0140-6736(04)15468-8.
50. Carballo S., Robinson P., Otway R., Fatkin D. et al. Identification and functional characterization of cardiac troponin I as a novel disease gene in autosomal dominant dilated cardiomyopathy // Circ. Res. 2009. Vol. 105, N 4. P. 375-382. doi: 10.1161/ CIRCRESAHA.109.196055.
51. Murakami C., Nakamura S., Kobayashi M., Maeda K. et al. Analysis of the sarcomere protein gene mutation on cardiomyopathy -mutations in the cardiac troponin I gene // Leg. Med. (Tokyo). 2010. Vol. 12, N 6. P. 280-283. doi: 10.1016/j.legalmed.2010.07.002.
52. Takeda S., Yamashita A., Maeda K., Maeda Y. Structure of the core domain of human cardiac troponin in the Ca(2+)-saturated form // Nature. 2003. Vol. 424, N 6944. P. 35-41. doi: 10.1038/ nature01780.
53. Mogensen J., Murphy R.T., Shaw T., Bahl A. et al. Severe disease expression of cardiac troponin C and T mutations in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy // J. Am. Coll. Cardiol. 2004. Vol. 44, N 10. P. 2033-2040. doi: 10.1016/j.jacc.2004.08.027.
54. Lim C.C., Yang H., Yang M., Wang C.K. et al. A novel mutant cardiac troponin C disrupts molecular motions critical for calcium binding affinity and cardiomyocyte contractility // Biophys. J. 2008. Vol. 94, N 9. P. 3577-3589. doi: 10.1529/biophysj.107.112896.
55. Pinto J.R., Siegfried J.D., Parvatiyar M.S., Li D. et al. Functional characterization of TNNC1 rare variants identified in dilated cardiomyopathy // J. Biol. Chem. 2011. Vol. 286, N 39. P. 34 404-30 412. doi: 10.1074/jbc.M111.267211.
56. Kalyva A., Parthenakis F., Marketou M.E., Kontaraki J.E. et al. Biochemical characterisation of Troponin C mutations causing hypertrophic and dilated cardiomyopathies // J. Muscle Res. Cell Motil. 2014. Vol. 35, N 2. P. 161-178. doi: 10.1007/s10974-014-9382-0.
57. Ploski R., Rydzanicz M., Ksiazczyk T.M., Franaszczyk M. et al. Evidence for troponin C (TNNC1) as a gene for autosomal recessive restrictive cardiomyopathy with fatal outcome in infancy // Am. J. Med. Genet. A. 2016. Vol. 170, N 12. P. 3241-3248. doi: 10.1002/ ajmg.a.37860.
REFERENCES
1. Richardson P., McKenna W., Bristow M., Maisch B., et al. Report of the 1995 World Health Organization/International Society and Federation of Cardiology Task Force on the Definition and Classification of cardiomyopathies. Circulation. 1996; 93 (5): 841-2. doi: 10.1161/01. CIR.93.5.841.
2. Seidman C.E., Seidman J.G. Identifying sarcomere gene mutations in hypertrophic cardiomyopathy: a personal history. Circ Res. 2011; 108 (6): 743 - 50. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.110.223834.
3. Dec G.W., Fuster V. Idiopathic dilated cardiomyopathy. N Engl J Med. 1994; 331 (23): 1564-75. doi: 10.1056/ NEJM199412083312307.
4. Rivenes S.M., Kearney D.L., Smith E.O., Towbin J.A., et al. Sudden death and cardiovascular collapse in children with restrictive cardiomyopathy. Circulation. 2000; 102 (8): 876-82. URL: https://doi. org/10.1161/01.CIR.102.8.876.
5. Hamilton R.M. Arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy. Pacing Clin Electrophysiol. 2009; 32 (suppl 2): S44-51. doi: 10.1111/j.1540-8159.2009.02384.x.
6. Geisterfer-Lowrance A.A., Kass S., Tanigawa G., Vosberg H.P., et al. A molecular basis for familial hypertrophic cardiomyopathy: a beta cardiac myosin heavy chain gene missense mutation. Cell. 1990; 62 (5): 999-1006. URL: https://doi.org/10.1016/00 92-8 6 74(90)9 0274-I.
7. Kobayashi T., Solaro R.J. Calcium, thin filaments, and the integrative biology of cardiac contractility. Annu Rev Physiol. 2005; 67: 39-67. doi: 10.1146/annurev.physiol.67.040403.114025.
8. Franklin A.J., Baxley T., Kobayashi T., Chalovich J.M. The C-terminus of troponin T is essential for maintaining the inactive state of regulated actin. Biophys J. 2012; 102 (11): 2536-44. doi: 10.1016/j. bpj.2012.04.037.
9. Thierfelder L., Watkins H., MacRae C., Lamas R., et al. Alpha-tropomyosin and cardiac troponin T mutations cause familial hypertrophic cardiomyopathy: a disease of the sarcomere. Cell. 1994; 77 (5): 701-12. URL: https://doi.org/10.1016/0 0 9 2-86 74(94)9 0 0 54-X
10. Pasquale F., Syrris P., Kaski J.P., Mogensen J., et al. Long-term outcomes in hypertrophic cardiomyopathy caused by mutations in the cardiac troponin T gene. Circ Cardiovasc Genet. 2012; 5 (1): 10-7. doi: 10.1161/CIRCGENETICS.111.959973.
11. Oberst L., Zhao G., Park J.T., Brugada R., et al. Dominantnegative effect of a mutant cardiac troponin T on cardiac structure and function in transgenic mice. J Clin Invest. 1998; 102 (8): 1498-505. doi: 10.1172/JCI4088.
12. Tsybouleva N., Zhang L., Chen S., Patel R., et al. Aldosterone, through novel signaling proteins, is a fundamental molecular bridge between the genetic defect and the cardiac phenotype of hypertrophic cardiomyopathy. Circulation. 2004; 109 (10): 1284-91. doi: 10.1161/01.CIR.0000121426.43044.2B.
13. Lim D.S., Lutucuta S., Bachireddy P., Youker K., et al. Angiotensin II blockade reverses myocardial fibrosis in a transgenic mouse model of human hypertrophic cardiomyopathy. Circulation. 2001; 103 (6): 78991. doi: 10.1161/01.CIR.103.6.789.
14. Marian A.J., Braunwald E. Hypertrophic cardiomyopathy: genetics, pathogenesis, clinical manifestations, diagnosis, and therapy. Circ Res. 2017; 121 (7): 749-70. doi: 10.1161/ CIRCRESAHA.117.311059.
15. Marian A.J., Senthil V., Chen S.N., Lombardi R. Antifibrotic effects of antioxidant N-acetylcysteine in a mouse model of human hypertrophic cardiomyopathy mutation. J Am Coll Cardiol. 2006; 47 (4): 827-34. doi: 10.1016/j.jacc.2005.10.041.
16. Ripoll-Vera T., Gamez J.M., Govea N., Gomez Y., et al. Clinical and prognostic profiles of cardiomyopathies caused by mutations in the troponin T gene. Rev Esp Cardiol (Engl ed). 2016; 69 (2): 149-58. doi: 10.1016/j.rec.2015.06.025.
17. Ferrantini C., Coppini R., Pioner J.M., Gentile F., et al. Pathogenesis of hypertrophic cardiomyopathy is mutation rather than disease specific: a comparison of the cardiac troponin T E163R and R92Q mouse models. J Am Heart Assoc. 2017; 6 (7). pii: e005407. doi: 10.1161/JAHA.116.005407.
18. Coppini R., Ferrantini C., Poggesi C., Mugelli A., et al. Molecular targets and novel pharmacological options to prevent myocardial hypertrophic remodeling. G Ital Cardiol (Rome). 2016; 17 (3): 189-96. doi: 10.1714/2190.23660.
19. Coppini R., Mazzoni L., Ferrantini C., Gentile F., et al. Ranolazine prevents phenotype development in a mouse model of hypertrophic cardiomyopathy. Circ Heart Fail. 2017; 10 (3). pii: e003565. doi: 10.1161/CIRCHEARTFAILURE.116.003565.
20. Smith G.L., Eisner D.A. Calcium buffering in the heart in health and disease. Circulation. 2019; 139 (20): 2358-71. doi: 10.1161/ CIRCULATIONAHA.118.039329.
21. Kamisago M., Sharma S.D., DePalma S.R., Solomon S., et al. Mutations in sarcomere protein genes as a cause of dilated cardiomyopathy. N Engl J Med. 2000; 343 (23): 1688-96. doi: 10.1056/NEJM200012073432304.
22. Willott R.H., Gomes A.V., Chang A.N., Parvatiyar M.S., et al. Mutations in troponin that cause HCM, DCM AND RCM: what can we learn about thin filament function? J Mol Cell Cardiol. 2010; 48 (5): 882-92. doi: 10.1016/j.yjmcc.2009.10.031.
23. Yamamoto K., Ikeda U., Furuhashi K., Irokawa M., et al. The coagulation system is activated in idiopathic cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol. 1995; 25 (7): 1634-40. doi: 10.1016/0735-1097(95)00049-A.
24. Ito K., Date T., Ikegami M., Hongo K., et al. An immunohistochemical analysis of tissue thrombin expression in the human atria. PLoS One. 2013; 8 (6): e65817. doi: 10.1371/journal. pone.0065817.
25. Ito K., Hongo K., Date T., Ikegami M., et al. Tissue thrombin is associated with the pathogenesis of dilated cardiomyopathy. Int J Cardiol. 2017; 228: 821-7. doi: 10.1016/j.ijcard.2016.11.176.
26. Katrukha I.A., Kogan A. E., Vylegzhanina A.V., Serebryakova M.V., et al. Thrombin-mediated degradation of human cardiac troponin T. Clin Chem. 2017; 63 (6): 1094-100. doi: 10.1373/clinchem.2016.266635.
27. Peddy S.B., Vricella L.A., Crosson J.E., Oswald G.L., et al. Infantile restrictive cardiomyopathy resulting from a mutation in the cardiac troponin T gene. Pediatrics. 2006; 117 (5): 1830-3. doi: 10.1542/ peds.2005-2301.
28. Pinto J.R., Parvatiyar M.S., Jones M.A., Liang J., et al. A troponin T mutation that causes infantile restrictive cardiomyopathy increases Ca2+ sensitivity of force development and impairs the inhibitory properties of troponin. J Biol Chem. 2008; 283 (4): 2156-66. doi: 10.1074/jbc. M707066200.
29. Pinto J.R., Yang S.W., Hitz M.P., Parvatiyar M.S., et al. Fetal cardiac troponin isoforms rescue the increased Ca2+ sensitivity produced by a novel double deletion in cardiac troponin T linked to restrictive cardiomyopathy: a clinical, genetic, and functional approach. J Biol Chem. 2011; 286 (23): 20 901-12. doi: 10.1074/jbc.M111.234336.
30. Solaro R.J., Rosevear P., Kobayashi T. The unique functions of cardiac troponin I in the control of cardiac muscle contraction and relaxation. Biochem Biophys Res Commun. 2008; 369 (1): 82-7. doi: 10.1016/j.bbrc.2007.12.114.
31. Kimura A., Harada H., Park J.E., Nishi H., et al. Mutations in the cardiac troponin I gene associated with hypertrophic cardiomyopathy. Nat Genet. 1997; 16 (4): 379-82. doi: 10.1038/ng0897-379.
32. Kokado H., Shimizu M., Yoshio H., Ino H., et al. Clinical features of hypertrophic cardiomyopathy caused by a Lys183 deletion mutation in the cardiac troponin I gene. Circulation. 2000; 102 (6): 663-9. doi: 10.1161/01.CIR.102.6.663.
33. Wen Y., Pinto J.R., Gomes A.V., Xu Y., et al. Functional consequences of the human cardiac troponin I hypertrophic cardiomyopathy mutation R145G in transgenic mice. J Biol Chem. 2008; 283 (29): 20 484-94. doi: 10.1074/jbc.M801661200.
34. Mogensen J., Murphy R.T., Kubo T., Bahl A., et al. Frequency and clinical expression of cardiac troponin I mutations in 748 consecutive families with hypertrophic cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol. 2004; 44 (12): 2315-25. doi: 10.1016/j.jacc.2004.05.088.
35. Yuschenko M.V., Shlyakhto E.V., Novik G.A., Kostareva A.A., et al. Features of the course of cardiomyopathies caused by mutations of the troponin I gene. Arterial'naya gipertenziya [Arterial Hypertension]. 2009; 16 (6): 648-51. (in Russian)
36. Doolan A., Tebo M., Ingles J., Nguyen L., et al. Cardiac troponin I mutations in Australian families with hypertrophic cardiomyopathy: clinical, genetic and functional consequences. J Mol Cell Cardiol. 2005; 38 (2): 387-93. doi: 10.1016/j.yjmcc.2004.12.006.
37. Kawai H., Morimoto S., Takakuwa Y., Ueda A., et al. Hypertrophic cardiomyopathy accompanied by spinocerebellar atrophy with a novel mutation in troponin I gene. Int Heart J. 2016; 57 (4): 507-10. doi: 10.1536/ihj.15-444.
38. Flacke S.J., Fischer S.E., Lorenz C.H. Measurement of the gadopentetate dimeglumine partition coefficient in human myocardium in vivo: normal distribution and elevation in acute and chronic infarction. Radiology. 2001; 218 (3): 703-10. doi: 10.1148/ radiology.218.3.r01fe18703.
39. Moon J.C., Reed E., Sheppard M.N., Elkington A.G., et al. The histologic basis of late gadolinium enhancement cardiovascular magnetic resonance in hypertrophic cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol. 2004; 43 (12): 2260-4. doi: 10.1016/j.jacc.2004.03.035.
40. Moon J.C., Mogensen J., Elliott P.M., Smith G.C., et al. Myocardial late gadolinium enhancement cardiovascular magnetic resonance in hypertrophic cardiomyopathy caused by mutations in troponin I. Heart. 2005; 91 (8): 1036-40. doi: 10.1136/hrt.2004.041384.
41. Varnava A.M., Elliott P.M., Sharma S., McKenna W.J., et al. Hypertrophic cardiomyopathy: the interrelation of disarray, fibrosis, and small vessel disease. Heart. 2000; 84 (5): 476-82. doi: 10.1136/ heart.84.5.476.
42. Davies M.J., McKenna W.J. Hypertrophic cardiomyopathy -pathology and pathogenesis. Histopathology. 1995; 26 (6): 493-500. URL: https://doi.org/10.1111/j.1365-2559.1995.tb00267.x.
43. Mavrogeni S.I., Tsarouhas K., Spandidos D.A., Kanaka-Gantenbein C., et al. Sudden cardiac death in football players: towards a new pre-participation algorithm. Exp Ther Med. 2019; 17 (2): 1143-48. doi: 10.3892/etm.2018.7041.
44. Gambarin F.I., Tagliani M., Arbustini E. Pure restrictive cardiomyopathy associated with cardiac troponin I gene mutation: mismatch between the lack of hypertrophy and the presence of disarray. Heart. 2008; 94 (10): 1257. doi: 10.1136/hrt.2008.154203.
45. Mogensen J., Kubo T., Duque M., Uribe W., et al. Idiopathic restrictive cardiomyopathy is part of the clinical expression of cardiac troponin I mutations. J Clin Invest. 2003; 111 (2): 209-16. doi: 10.1172/JCI200316336.
46. Yumoto F., Lu Q.W., Morimoto S., Tanaka H., et al. Drastic Ca2+ sensitization of myofilament associated with a small structural change in troponin I in inherited restrictive cardiomyopathy. Biochem Biophys Res Commun. 2005; 338 (3): 1519-26. doi: 10.1016/j. bbrc.2005.10.116.
47. Kaski J.P., Syrris P., Burch M., Tome-Esteban M.T., et al. Idiopathic restrictive cardiomyopathy in children is caused by mutations in cardiac sarcomere protein genes. Heart. 2008; 94 (11): 1478-84. doi: 10.1136/hrt.2007.134684.
48. Pantou M.P., Gourzi P., Gkouziouta A., Armenis I., et al. A case report of recessive restrictive cardiomyopathy caused by a novel mutation in cardiac troponin I (TNNI3). BMC Med Genet. 2019; 20 (1): 61. doi: 10.1186/s12881-019-0793-z.
49. Murphy R.T., Mogensen J., Shaw A., Kubo T., et al. Novel mutation in cardiac troponin I in recessive idiopathic dilated cardiomyopathy. Lancet. 2004; 363 (9406): 371-2. doi: 10.1016/ S0140-6736(04)15468-8.
50. Carballo S., Robinson P., Otway R., Fatkin D., et al. Identification and functional characterization of cardiac troponin I as a novel disease gene in autosomal dominant dilated cardiomyopathy. Circ Res. 2009; 105 (4): 375-82. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.109.196055.
51. Murakami C., Nakamura S., Kobayashi M., Maeda K., et al. Analysis of the sarcomere protein gene mutation on cardiomyopathy -mutations in the cardiac troponin I gene. Leg Med (Tokyo). 2010; 12 (6): 280-3. doi: 10.1016/j.legalmed.2010.07.002.
52. Takeda S., Yamashita A., Maeda K., Maeda Y. Structure of the core domain of human cardiac troponin in the Ca(2+)-saturated form. Nature. 2003; 424 (6944): 35-41. doi: 10.1038/nature01780.
53. Mogensen J., Murphy R.T., Shaw T., Bahl A., et al. Severe disease expression of cardiac troponin C and T mutations in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol. 2004; 44 (10): 2033-40. doi: 10.1016/j.jacc.2004.08.027.
54. Lim C.C., Yang H., Yang M., Wang C.K., et al. A novel mutant cardiac troponin C disrupts molecular motions critical for calcium binding affinity and cardiomyocyte contractility. Biophys J. 2008; 94 (9): 3577-89. doi: 10.1529/biophysj.107.112896.
55. Pinto J.R., Siegfried J.D., Parvatiyar M.S., Li D., et al. Functional characterization of TNNC1 rare variants identified in dilated cardiomyopathy. J Biol Chem. 2011; 286 (39): 34 404-12. doi: 10.1074/jbc.M111.267211.
56. Kalyva A., Parthenakis F., Marketou M.E., Kontaraki J.E., et al. Biochemical characterisation of Troponin C mutations causing hypertrophic and dilated cardiomyopathies. J Muscle Res Cell Motil. 2014; 35 (2): 161-78. doi: 10.1007/s10974-014-93 82-0.
57. Ploski R., Rydzanicz M., Ksiazczyk T.M., Franaszczyk M., et al. Evidence for troponin C (TNNC1) as a gene for autosomal recessive restrictive cardiomyopathy with fatal outcome in infancy. Am J Med Genet A. 2016; 170 (12): 3241-8. doi: 10.1002/ajmg.a.37860.
