CC BY
45
ПЕРЕДОВАЯ
© Коллектив авторов, 2007
Н.Ю. Каширская, В.Д. Толстова, Н.И. Капранов
МУКОВИСЦИДОЗ - НАЦИОНАЛЬНАЯ ПРИОРИТЕТНАЯ ПРОГРАММА
В РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
ГУ «Медико-генетический научный центр РАМН», Москва
Муковисцидоз (МВ) - наиболее частое моногенное заболевание, являющееся важной медико-социальной проблемой.
Раннее описание болезни было сделано еще в 1930-х годах. МВ, естественно, был и до этого, но оставался недиагностируемым, так как его клиника сходна с другими заболеваниями, такими как пневмония, бронхоэктатическая болезнь, бронхиальная астма, гипотрофия, целиакия и др. До сих пор отсутствие у клиницистов настороженности в отношении МВ ведет к тому, что он не включается в круг дифференциального диагноза.
МВ чаще всего наблюдается у представителей белой расы в Европе, Северной Америке, Австралии. В последние 20 лет растет количество диагностируемых больных в Латинской Америке, на Среднем и Ближнем Востоке, среди выходцев с индийского субконтинента, эмигрантов в Западную Европу, наряду с возросшей диагностикой МВ среди индусов и пакистанцев в их родных странах. Сообщается также о случаях выявления МВ у лиц чисто африканского происхождения.
В Российском центре МВ на учете состоят 1860 больных, а предполагаемое их число в стране -около 12 000. Средняя продолжительность жизни этих больных в развитых странах равнялась в 1969 г. 14 годам, в 1990 г. - 28 годам, в 1996 г. -31 году, в 2000 г. - 32 годам, а в 2006 г. - 37 годам. В РФ в 1997 г. она составляла 16 лет, в 2001 г. - 24 года, в 2005 г. - 27 лет [1-3].
Во всем мире в последние годы отмечается рост числа больных МВ подросткового, юношеского возраста и взрослых, что свидетельствует о постепенной его трансформации из безусловно фатального заболевания детского возраста в хроническую патологию взрослых. Так, по данным J. Dodge, средняя ожидаемая продолжительность жизни больных МВ для рожденных в 2000 г. в Великобритании превысит 50 лет [4].
При выборе заболеваний для неонатального скрининга, в соответствии с рекомендациями ВОЗ, учитываются такие факторы, как тяжесть проявления заболеваний, частота их распространения, а также простота и достоверность применя-
емых методов диагностики, наличие доступных и эффективных средств лечения. Несмотря на то что МВ не полностью отвечает этим требованиям, в большинстве развитых стран он включен в число наследственных болезней, подлежащих неона-тальному скринингу.
Программа обязательного скрининга новорожденных на ряд наиболее тяжелых наследственно обусловленных заболеваний требует больших финансовых затрат, которые компенсируются за счет уменьшения инвалидизации, а в перспективе - за счет уменьшения количества больных. Несмотря на 5-10-кратную экономическую выгоду, определенную по результатам многочисленных исследований, массовое обследование новорожденных детей доступно только в странах с развитым здравоохранением.
Частота МВ в европейских странах составляет примерно 1 случай на 3000 новорожденных, причем в разных регионах в зависимости от этнической принадлежности населения и географической зоны отмечаются значительные колебания частоты и гетерогенность по наиболее часто встречающимся мутациям гена МВТР [5].
У больных МВ в неонатальном периоде течение заболевания нередко бывает малосимптом-ным или бессимптомным. В связи с этим обнаруженное в 70-е годы повышение уровня иммуноре-активного трипсина (ИРТ) в плазме крови больных МВ послужило толчком к началу массового скрининга новорожденных на данное заболевание [6]. Первым этапом во всех протоколах является определение ИРТ в высушенном пятне крови новорожденного. Повышение в 1-ю неделю жизни в крови ИРТ является весьма чувствительным (85-90%), но не специфичным признаком. Поэтому обязательно нужен второй этап обследования (повторный тест на ИРТ на 3-4-й неделе жизни), позволяющий исключить здоровых детей [7]. Практически во всех протоколах неонатального скрининга в качестве основного этапа используется потовая проба - золотой стандарт прижизненной диагностики МВ. Особое значение потовый тест приобретает в случае неинформативности ДНК-диагностики [8].
В России 2006-2007-е годы, безусловно, войдут в историю значимыми государственными решениями вопросов ранней диагностики и лекарственного обеспечения больных МВ всех возрастов.
Беспрецедентное решение Правительства РФ и соответствующий Приказ МЗ и СР РФ №185 о включении МВ в перечень наследственных заболеваний, подлежащих обязательному скринингу новорожденных, следует признать поворотным пунктом в кардинальном решении ранней диагностики МВ.
Закон «О внесении изменений в Федеральный закон № 238-Ф3 «О Федеральном бюджете на 2007 год» с последующим распоряжением Правительства РФ № 1328-р утвердил дорназу альфа (Пуль-мозим, «Ф. Хоффман-Ля Рош Лтд.», Швейцария) как препарат, централизованно закупаемый за счет средств федерального бюджета лекарственных средств, предназначенных для лечения больных МВ на 2008-2009 гг. Т.е. наиболее дорогостоящий препарат дорназа альфа будет предоставляться всем больным при наличии диагноза МВ вне зависимости от наличия инвалидности. В совокупности с продолжением действия национальной программы дополнительного лекарственного обеспечения жизненно важными медикаментами для больных МВ создается реальная возможность значительного повышения не только качества, но и средней продолжительности их жизни.
С 2006 г. в ряде регионов, а с первого января 2007 г. во всех субъектах РФ в рамках национального приоритетного проекта «Здоровье» был внедрен массовый скрининг новорожденных на МВ. Как правило, скрининг на МВ интегрируется в уже существующие скрининговые программы. Так, и в нашей стране МВ наряду с фенилкетону-рией, галактоземией, гипотиреозом и адреногени-тальным синдромом был включен в перечень наследственных заболеваний, подлежащих обязательному неонатальному скринингу. Протокол скрининга на МВ в России включает 4 этапа: ИРТ, повторный ИРТ, потовый тест и ДНК-диагности-
АНАЛИЗ КРОВИ НА ИРТ (доношенные — 4-5-й день, недоношенные — 7-8-й день)
РЕТЕСТ ИРТ - 21-28-й день
--------»- ИРТ<70 нг/мл - норма
ИРТ >70 нг/мл
-ИРТ<40 нг/мл - норма
ИРТ >40 нг/мл
Отрицательная _ <60 ммоль/л
Наблюдение по м/ж, консультация в 1 год
Нет мутаций
ПОТОВАЯ ПРОБА
Пограничная 60-80 ммоль/л
ДНК - АНАЛИЗ
Положительная >80 ммоль/л Nanoduct, Мас^иЫ
' 2 мутации
^ 1 мутация /
ч мв /
Наблюдение в центре МВ, ~------''
эластаза 1, повторные потовые пробы
Рис. 1. Алгоритм неонатального скрининга на муковисци-доз в России.
ку, причем только первые три являются обязательными (рис. 1).
Потовая проба - ключевой компонент протокола скрининга на МВ
В настоящее время в большинстве европейских центров для подтверждения диагноза используют определение концентрации хлоридов в поте биохимическим методом (Гибсон-Кук, 1959), который до сих пор считается золотым стандартом прижизненной диагностики МВ. Тест позволяет количественно определить концентрацию хлора и натрия в потовой жидкости. У большинства здоровых детей концентрации натрия и хлора в поте не превышают 40 ммоль/л, а нередко не достигают и 20 ммоль/л. В случае пограничных значений (40-60 ммоль/л) требуется повторное проведение потовой пробы. Диагностическими считаются значения, превышающие 60 ммоль/л, хотя у большинства детей, больных МВ, концентрация хлора оказывается выше 80 ммоль/л.
Особенностью классического теста является его четырехэтапность и достаточная навеска пота, используемая для расчетов. Она должна быть не менее 100 мг. При навесках от 50 до 100 мг увеличивается вероятность получения ложноположи-тельных результатов, поэтому потовую пробу рекомендуется повторить. Навеска обязательно должна быть отражена в записи результатов потового теста. При соблюдении необходимых условий данный тест позволяет получить точные результаты. Ошибки обычно связаны с такими техническими погрешностями, как недостаточная очистка кожных покровов, неаккуратность при сборе пота, транспортировке и взвешивании фильтров, определении концентрации электролитов. Во избежание ошибок и как следствие - гипо- (до 30%) и гипердиагностики (до 50%) МВ потовую пробу необходимо проводить в медицинских центрах и лабораториях, в которых накоплен достаточный опыт регулярного проведения таких исследований (не менее 3-4 анализов в неделю).
В последние годы разработаны аппараты, которые позволяют унифицировать методику, упростить и удешевить ее проведение, уменьшить количество пота, необходимое для проведения теста, время его постановки.
В РФ зарегистрированы и успешно применяются две системы для анализа проводимости пота. Система для сбора и анализа пота Макродакт в комплексе с потовым анализатором Sweat-Chek фирмы Вескор (США) позволяет провести потовую пробу вне лаборатории, время сбора пота составляет 30 мин, успешно применяется у детей первых месяцев жизни. Специально для обследования новорожденных фирмой Вескор был разработан аппарат «Нано-дакт», объединяющий в себе систему для стимуляции потоотделения путем электрофореза 0,1% пилокарпина и анализатор проводимости пота.
Благодаря минимальному количеству необходимой для теста потовой жидкости (всего 3-6 мкл) этот аппарат незаменим при обследовании новорожденных в рамках массового скрининга. Важно помнить, что проводимость пота определяется совокупностью всех ионов, присутствующих в потовой жидкости (калий, натрий, хлор, бикарбонат, аммоний и др.), и полученный результат превышает истинную концентрацию хлоридов натрия и калия примерно на 15-20 ммоль/л. Таким образом, положительными считаются результаты выше 80 ммоль/л, а показатели 60-80 ммоль/л - пограничными, менее 60 ммоль/л - отрицательными.
При отрицательном результате потовой пробы (менее 40 ммоль/л при классическом методе Гиб-сона-Кука и/или 60 ммоль/л при работе с потовыми анализаторами) ребенок в течение первого года жизни наблюдается по месту жительства с диагнозом неонатальная гипертрипсиногенемия для исключения случаев гиподиагностики. В случае пограничных результатов потового теста (40-60 ммоль/л - метод Гибсона-Кука и 60-80 ммоль/л -потовые анализаторы) потовую пробу следует повторить 2-3 раза. Кроме того, целесообразна ДНК-диагностика. При положительном результате потовой пробы, а также при обнаружении мутаций гена МВТР (при пограничном результате потовой пробы) ребенку ставится диагноз МВ. В сомнительных случаях могут помочь дополнительные методы обследования (анализ кала на панкреатическую эластазу 1, микроскопическое копрологи-ческое исследование, компьютерная томография или рентгенография органов грудной клетки, посев мазка из зева на микрофлору).
Генетическое обследование в РФ в настоящее время осуществляется лишь в ряде регионов. По данным ДНК-анализа у больных МВ в г. Москве и Московской области число неидентифицирован-ных мутаций составляет 17,6%, что существенно ниже, чем в целом по России (25%). ДНК-анализ на 23 мутации гена МВТР, встречающихся у больных МВ России, стоит 2500-3000 руб. Доступность его ограничена еще и высокой стоимостью.
Постановка диагноза МВ, равно как и приглашение семьи для проведения потовой пробы после положительных тестов на ИРТ, является большой психологической проблемой для родителей, особенно когда это касается новорожденных без клинических проявлений заболевания. В странах, где скрининг новорожденных проводится в течение нескольких лет, процедура сообщения результатов обследования родителям отработана до мелочей. Мы считаем эту тактику оправданной и рекомендуем ее внедрение в региональных центрах МВ.
Как подчеркивается в Европейском консенсусе по диагностике и лечению МВ, подробные и щадящие объяснения диагноза следует давать в присутствии обоих родителей, акцентируя внимание на существенное улучшение прогноза, успешных
разработках новых методов лечения, необходимости длительного активного диспансерного наблюдения у специалистов регионального (межрегионального) центра МВ [9]. Кроме того, не рекомендуется сообщать о подтверждении диагноза МВ семье накануне выходных или праздничных дней. Следует предоставить номера телефонов, по которым можно обратиться родителям при их беспокойстве и/или в экстренных случаях. В течение первых дней с момента установления диагноза ребенок должен быть детально обследован для оценки общего состояния и тяжести заболевания, после чего необходимо назначить лечение и дать заключение об инвалидности. Особое внимание нужно уделить образованию членов семьи больного МВ, в том числе с помощью информационной литературы, видеоматериалов. Образовательная программа должна начинаться с подробного обсуждения заболевания, включая патофизиологию вовлеченных органов, осложнения, обоснование терапии, генетические механизмы и прогноз в аспекте возможных вариантов течения и выживаемости. Для получения дополнительной информации следует сообщить родителям адреса соответствующих интернет-сайтов, одновременно заверив их, что специалисты будут готовы и в будущем ответить на любые вопросы. Очень важно подчеркивать готовность сотрудников центра МВ прийти на помощь и их доступность. Стратегию терапии нужно объяснять в оптимистичной манере, подчеркивая успех в предотвращении или, как минимум, замедлении развития осложнений. Также необходимо обсудить в доступной форме текущие и будущие направления научных исследований, что помогает повысить мотивацию и вселяет надежду. В ряде случаев родителям может потребоваться консультация психолога. Членам семей больных МВ следует предложить обратиться в генетическую службу. Показано проведение потовых проб у сибсов.
По данным МЗ и СР РФ, с 1 января по 31 октября 2007 г. обследовано 1 035 604 новорожденных. По данным, полученным из всех регионов РФ, выявлено 105 случаев МВ. Предварительная частота заболевания по России составляет 1:9863 новорожденных. Следует отметить, что еще не всем детям с повторными высокими значениями
Таблица
Частота муковисцидоза по данным неонатального скрининга в РФ в 2006—2007 гг.
Регионы Частота встречаемости на количество новорожденных
Москва, Московская область 1: 9000-1: 10 000
Алтайский край 1:10123
г. Воронеж 1: 4700
г. Владивосток 1: 6000
г. Тамбов 1: 4890
г. Томск 1: 2374
ИРТ проведены потовые пробы, так как по разным причинам родители отказываются от данного исследования. Следовательно, истинная частота МВ в России будет выше, и эта частота будет варьировать по регионам (см. таблицу).
Европейской ассоциацией МВ создана рабочая группа по неонатальному скринингу, в 2007 г. в нее вошла и Россия. Задачей этой группы является анализ данных разных стран и регионов Европы и оптимизация программ по скринингу.
Результаты скрининга на МВ в России могут быть оценены только через несколько лет. В странах, где скрининг проводится уже около 20 лет (Италия, Франция, Англия), удалось снизить среднюю частоту МВ на 30-50% [10].
Для контроля за состоянием больного МВ, в том числе за новорожденными без клинических проявлений заболевания, необходимо регулярное наблюдение специалистами центра МВ (рис. 2). По нашему мнению, осмотры должны проводиться каждые 2 недели до 3 месяцев жизни ребенка, далее ежемесячно до полугода, каждые 2 месяца с полугода до 1 года и далее ежеквартально. При условии полного комплексного обследования ребенка в условиях специализированного стационара или регионального центра МВ сразу после подтверждения диагноза в течение последующих месяцев особенно важно динамическое наблюдение за при-
Госпитализация (не позже 7 дней после диагноза) или амбулаторное обследование (анализ крови биохимический и клинический, эластаза 1 в стуле, копрограмма, рентгенограмма грудной клетки, посев мазка из ротоглотки на микрофлору)
С клиническими и/или лабораторными изменениями
• Кинезитерапия
• Муколитическая терапия
(дорназа алвфа)
• Панкреатические фермешы
• Витаминотерапия
• Хлоридв1 калия и натрия
• Антимикробная терапия
• Вакцинопрофилактика
• Лечение осложнений
Рис. 2. Схема ведения больных МВ, выявленных по неона-тальному скринингу.
бавкой массы тела, результатами копрологическо-го исследования (не менее 1 раза в месяц до 1 года), показателями панкреатической эластазы 1 в стуле (каждые полгода при изначальных нормальных значениях), результатами исследования микрофлоры в посеве мазка из ротоглотки и клиническими анализами крови (1 раз в 3 месяца). В случае развития обострения бронхолегочного процесса или отсутствия желаемого контроля над симптомами заболевания может потребоваться и дополнительное обследование (рентгенографичес-
Без клинических и лабораторных изменений
• Кинезитерапия
• Дорназа алвфа
• Вакцинопрофилактика
Осмотры и обследование
■ Каждвш 2 недели в мерные 3 месяца жизни
■ Каждвш месяц в возрасте 3—6 месяцев
■ Каждвш 2 месяца в возрасте 6—12 месяцев
■ Каждвш 3 месяца в возрасте после года
кое исследование легких или компьютерная томография, липидограмма кала, биохимический анализ крови, протеинограмма и др.).
Классический МВ характеризуется прогресси-рованием бронхолегочных изменений, панкреатической дисфункцией, увеличением хлоридов пота и мужским бесплодием. До 20% новорожденных с МВ имеют мекониальный илеус. В других случаях диагностируются иные проявления МВ, начиная от периода новорожденности и до взрослого состояния.
Известно, что бронхолегочные изменения варьируют как по времени начальных проявлений, так и по их тяжести даже у больных с одинаковым генотипом. Модифицирующее действие могут оказывать как гены, продукты которых влияют на экспрессию, функцию и утилизацию белка СFTR, так и гены, продукты которых участвуют в процессах, задействованных в патогенезе клинических проявлений МВ. Особое внимание уделяется генам, ответственным за иммунную защиту и воспаление. Не следует исключать влияние и средовых факторов, например таких, как загрязнение окружающей среды, курение, а также экономическое состояние семьи.
Панкреатический статус также варьирует. Подавляющее большинство больных МВ страдает в разной степени от панкреатической недостаточности, но около 15% сохраняют панкреатическую функцию, позволяющую почти нормально переваривать пищу.
У небольшой группы больных с нерезко выраженной, но типичной симптоматикой МВ отмечаются пограничные или даже нормальные хлориды пота, что находит отражение в названии «атипичный муковисцидоз».
Вариации касаются и мужского бесплодия. Абсолютное большинство мужчин страдают бесплодием из-за двустороннего отсутствия семявы-носящего протока, однако имеются сообщения и о фертильных мужчинах с МВ.
Лечение МВ представляет сложную задачу и постоянно совершенствуется. Хорошо известно об универсальном поражении всех жизненно важных органов и систем больного при этой патологии. Тем не менее около 95% неблагоприятных исходов при МВ связаны с нарушениями бронхолегочного аппарата. Поэтому неудивительно, что в перечне новых терапевтических средств, разработанных и предлагаемых для клинических исследований, доминируют препараты, направленные на инфекцию, воспаление и обструкцию дыхательных путей.
По мнению J. Littlewood (Великобритания), ученым потребуется еще около 5 лет, чтобы окончательно разработать и предложить для широкой медицинской практики генотерапию МВ, которая встретила ряд сложностей, в частности, дозозави-симую воспалительную и иммунологическую реакцию больного на вводимые вирусные векторы [11].
Есть два пути преодоления возникших трудностей: подавление иммунологического ответа макроорганизма и поиск новых векторов, лишен-
ных вышеуказанных недостатков. Надо отметить определенные успехи отечественных генетиков, разработавших и успешно апробировавших в эксперименте в качестве векторов синтетические микросферы. Эта работа была отмечена почетными премиями, однако вскоре свернута по финансовым соображениям.
В условиях значительных трудностей, возникших при разработке генотерапии МВ, клиницисты больше внимания уделяют традиционной комплексной терапии. При этом очень важны меры по предупреждению хронической колонизации инфекции, прежде всего Ps. aeruginosa. Необходима интенсивная, вплоть до «агрессивной» (термин не всеми клиницистами, микробиологами и клиническими фармакологами принимается у нас в стране), антибиотикотерапия на этапе начальной и/или интермиттирующей инфекции. При этом хорошо, если есть возможность динамического серологического исследования, подтверждающего клинико-функциональную эффективность проводимого антибактериального лечения. Полезно исследование маркеров воспаления: TNFa, ИЛ4, 6, 8, 10, нейтрофильной эластазы и др.
Наши клинические исследования и многолетние катамнестические наблюдения свидетельствуют о сохранении эффективности цефтазидима в комбинации чаще с аминогликозидами при сине-гнойной инфекции. При развитии резистентности и/или его неэффективности хорошо зарекомендовали себя фторхинолоны (их также целесообразно применять в комбинации с аминогликозидами и/или цефалоспоринами III и IV поколения, так как их использование в виде монотерапии быстро ведет к развитию резистентности), цефепим (мак-сипим) - цефалоспориновый антибиотик IV поколения (также наиболее эффективный в комбинации), тикарциллин, тиментин, имипенем, меро-нем [2]. Говоря о постоянном совершенствовании лечения МВ, нельзя не сказать и о предложениях новых антибактериальных препаратов для ингаляционного введения, в частности тобрамицина и колимицина, положительный опыт применения которых имеется и в нашей стране [12, 13].
Как показывает клиническая практика при МВ одной (пусть и адекватной, и эффективной на определенном этапе развития хронического брон-холегочного процесса) антибиотикотерапии недостаточно. Это связано с особенностями микробно-воспалительного процесса, когда наблюдаются чрезмерный выброс нейтрофилов в легкие и выраженный воспалительный и оксидативный стресс, которые требуют применения противовоспалительных средств. В первую очередь, это корти-костероиды (системного и местного применения), а также макролиды. Последние, как известно, обладают многонаправленным действием. Противовоспалительный эффект объясняется уменьшением внутрилегочного выброса нейтрофилов, сниже-
нием продукции провоспалительных цитокинов, образования иммунокомплекса антиген/антитело на поверхности эпителиальных клеток в дыхательных путях, где в качестве антигена выступает биофильм, образующий защиту микроколоний синегнойной палочки. Макролиды снижают в эксперименте обмен между фенотипами мукоидных и немукоидных штаммов синегнойной палочки, усиливают действие фторхинолонов на синегной-ную палочку, что связано с антиальгинатным их действием, а это позволяет снизить дозу антибиотиков хинолонового ряда. Макролиды значительно снижают вязкость мокроты и затрудняют адгезию синегнойной палочки к слизистой оболочке бронхов. Еще не все положительные свойства макроли-дов изучены, но уже в настоящее время рекомендуется их включение в стандарты для длительного использования в субингибирующих дозах у больных МВ [14, 15]. Наш опыт длительного (>3 лет) применения кларитромицина (14-членный) и азитроми-цина (15-членный) у детей, больных МВ, убеждает нас в выраженной их клинико-функциональной эффективности (стабилизация или повышение показателей ФВД и, прежде всего, ФЖЕЛ и ОФВ1, динамика маркеров воспаления) [16].
Общеизвестно, что при МВ в развитии «порочного круга» обструкция-воспаление-инфекция большую роль играет именно бронхообструкция, патогенез которой сложен. Прежде всего это гиперпродукция чрезмерно вязкого бронхиального секрета, который, прилипая к стенке мелких бронхов, сужает их просвет. Безусловно, важна и роль инфекции, которая легко развивается в условиях обструкции. Следует отметить, что у больных МВ прослеживается определенная последовательность заселения микробными агентами дыхательных путей: St. aureus, H. influenzae и, наконец, присоединение синегнойной инфекции.
До сих пор идет дискуссия о первичности компонентов «порочного круга» воспаления из-за генетического дефекта при МВ или инфекции. Воспаление сопровождается морфофункциональными изменениями вплоть до деструкции стенки бронхов, что, естественно, вносит существенный вклад в обструктивный синдром. И, наконец, аллергический компонент в виде манифестной бронхиальной астмы (по данным Ch. Rolles, 1998: сочетание МВ и бронхиальной астмы наблюдается у 48% больных в Англии) или гиперреактивности бронхов.
Терапия обструктивного синдрома при МВ включает применение бронхорасширяющих средств и му-колитиков с обязательной кинезитерапией, а также противовоспалительные препараты, в том числе антибиотики, стероидные и нестероидные средства, макролиды и др.
Кинезитерапия, основной целью которой является очищение бронхиального дерева от вязкой мокроты, блокирующей бронхи и предрасполагающей к инфекционному поражению легких, являет-
ся одним из малозатратных, но важных и сложных компонентов терапии при МВ. Регулярная кинези-терапия помогает не только лечить обострения хронического бронхолегочного процесса, но и предупреждать их. Данные литературы и наши собственные клинические наблюдения свидетельствуют о том, что следует поощрять физическую активность больных МВ, так как физические упражнения и спорт (разумно дозируемый и контролируемый) способствуют наращиванию не только мышечной массы, но и физической работоспособности, что положительно влияет на показатели функции внешнего дыхания, нутритивный и эмоциональный статус, а, следовательно, на качество жизни [1, 17].
Эффективность туалета бронхиального дерева возрастает при комбинации кинезитерапии с брон-холитиками и муколитическими средствами. Среди последних, безусловно, лидером является дорна-за альфа (Пульмозим), которая обладает мощным муколитическим действием, а также противовоспалительными и противомикробными свойствами. Следует подчеркнуть, что Пульмозим назначается больным МВ по установлению диагноза, в том числе и после неонатального скрининга. Наш собственный клинический опыт и данные литературы свидетельствуют о его большей эффективности у детей раннего возраста [18, 19]. По мнению М. Hodson, Пульмозим будет широко использоваться и при ге-нотерапии МВ для предварительного очищения слизистой оболочки бронхов [18].
Для терапии обструктивного синдрома при МВ используются бронхорасширяющие препараты трех основных классов лекарственных средств: Р2-агонисты, антихолинергические препараты и теофиллины. Стандартные бронходилататоры назначаются больным МВ по той же схеме, которая используется при терапии бронхиальной астмы.
Одним из важных вопросов комплексной терапии больных МВ является заместительная ферментная терапия высокоэффективными микросферическими с рН-чувствительной оболочкой препаратами. Нужно отметить, что большинство больных МВ отстают в массе и росте от своих сверстников. В меньшей мере это относится к детям, диагноз которым поставлен в результате неонатального скрининга и своевременно начато лечение микросферическими ферментами с рН-чувствитель-ной оболочкой [20].
Нередко практическому врачу приходится решать вопрос о целесообразности назначения микросферических ферментов с рН-чувствительной оболочкой больным МВ с преимущественно легочной формой, когда нет очевидных клинических проявлений внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы. Мы убеждены, что и эти больные нуждаются в ферментах, возможно, в минимальных, индивидуально подобранных дозах.
Известно, что существует прямая корреляция между показателями функции внешнего дыхания
(ФВД) и нутритивным статусом больных МВ. Назначение высококалорийной диеты с нормальным содержанием жиров и обогащенной белками и с применением современных заместительных ферментов улучшает массо-ростовые показатели, а, следовательно, и состояние бронхолегочной системы у наших пациентов.
О высокой эффективности микросферических ферментов с pH-чувствительной оболочкой неоднократно сообщалось на российских конгрессах, конференциях (в том числе и в регионах), симпозиумах, а также в периодической печати, методических рекомендациях, пособиях. Еще раз следует напомнить об определенных пределах повышения дозы ферментов, так как его относительная неэффективность может быть связана со многими причинами, в частности с нарушением правил приема препаратов (комплаентность) или с повышенной кислотностью желудочного сока, когда следует дополнительно назначать, например, ан-тациды или ингибиторы протонной помпы [21].
Говоря об изменениях гепатобилиарной системы, следует отметить значительный прогресс как в лечении, так и «профилактике» цирроза печени от применения урсодеоксихолевой кислоты как в Московском регионе, так и в большинстве региональных центров страны. Тем не менее с течением времени и увеличением стажа болезни у 10-25% больных (по данным разных авторов) развивается цирроз печени, осложняющийся более чем у половины из них портальной гипертензией [21, 22]. Радикальным методом лечения таких больных является пересадка печени. Среди паллиативных методов в настоящее время интерес вызывает операция по частичной резекции селезенки. Эта операция была разработана в Лионе (Франция) и успешно апробирована в нашей стране [23].
Несмотря на колоссальные успехи в ранней диагностике, адекватной современной терапии МВ, у определенной части больных развивается легочно-сердечный синдром (хроническое легочное сердце). Как полагает большинство клиницистов, продолжительность и качество жизни этих пациентов резко сокращаются, и тогда остро встает вопрос о пересадке легких.
В настоящее время отдается предпочтение пересадке легких от живых доноров, что значительно улучшает показатели выживаемости реципиентов. Впервые осуществленная в 1985 г. пересадка легких от трупа вскоре (в 1990 г.) явилась стимулом для одновременной трансплантации легких и сердца больным МВ. A. Duff представил следующие результаты трансплантации в Великобритании: 81% больных переживали 1 год, 59% - 5 лет и 38% - 10 лет [24]. Общемировые статистические данные были несколько хуже: 78% - 1 год, 49% - 5
лет [25]. Следует отметить, что из примерно 1500 трансплантаций, проведенных в мире, большую часть составили дети, подростки и взрослые, больные МВ. Как известно, первая успешная кадаверная пересадка легких была осуществлена в нашей стране в 2006 г. под руководством А.Г. Чучалина. Хочется надеяться, что недалеко то время, когда в России будет реальной трансплантация и от живых доноров. Последними, как правило, становятся ближайшие родственники больного. При решении этой проблемы, безусловно, следует учитывать наряду с большими медицинскими, финансовыми трудностями ряд этических, психологических и религиозных вопросов.
Таким образом, лечение ребенка, больного МВ, нужно начинать сразу после постановки диагноза. Объем терапии зависит от клинических проявлений и результатов лабораторных и инструментальных методов обследования (рис. 1). Всем новорожденным и детям первых месяцев жизни с МВ показана кинезитерапия, независимо от наличия у них признаков бронхолегочного поражения. У грудных детей применяется пассивная техника кинезитера-пии, включающая терапевтические положения, контактное дыхание, легкую вибрацию, поглаживания, а также занятия на мяче. На этом этапе очень важен тесный контакт с ребенком, все занятия должны быть приятны малышу. У детей с малейшими симптомами бронхиальной обструкции кинезитерапия применяется в комплексе с муколи-тическими препаратами и бронходилататорами.
По данным Verhaeghe С. и соавт. [26], в легочной ткани плодов с МВ отмечено достоверное повышение уровня провоспалительных белков, что говорит о раннем начале воспалительных процессов, предшествующих развитию инфекции [26]. В связи с этим, на наш взгляд, оправдано раннее назначение дорна-зы альфа в связи с наличием у этого препарата наряду с выраженным муколитическим эффектом, противовоспалительного действия, характеризующегося снижением в бронхоальвеолярной жидкости маркеров воспаления (нейтрофильная эластаза, ИЛ8).
Всем новорожденным с МВ, имеющим клинические проявления кишечного синдрома (49%) или низкие показатели фекальной эластазы 1, показана заместительная терапия микросферическими панкреатическими ферментами под контролем копрограммы, частоты и характера стула, ежемесячной прибавки массы тела. Обязательным является назначение жирорастворимых витаминов [27].
Еще раз хотелось бы подчеркнуть, что для получения ощутимых результатов по улучшению жизни больных МВ, сопоставимых с экономически развитыми странами, необходимо понимание государством важности не только своевременного выявления больных МВ, но и создания необходимых условий для их наблюдения и лечения на всей территории России.
ЛИТЕРАТУРА
1. Капранов Н.И., Каширская Н.Ю., Воронкова А.Ю. и др. Муковисцидоз. Современные достижения и актуальные проблемы. Метод. рекомендации. Изд. 2-е. М., 2005.
2. Капранов Н.И. Муковисцидоз - современное состояние проблемы. Пульмонология. 2006 (Прилож. по муковисцидо-зу): 3-11.
3. Warwick WJ, Braverman J. Letter to the Editor. Chronic Respiratory Disease. 2007; 4: 51-51.
4. Dodge JA, Lewis PA, Stanton M et al. Cystic fibrosis mortality and survival in the United Kingdom, 1947 to 2003. Eur. Respir. J. 2006; 29 (3): 522-526.
5. Southern KW, Munck A, Pollit R et al. A survey of newborn screening for cystic fibrosis in Europe. J. Cystic Fibrosis, 2007; 6: 57-65.
6. Crossley JR, Elliott RB, Smith PA. Dried-blood spot screening for cystic fibrosis in the newborn. Lancet. 1979; 1 (8114): 472-474.
7. Rock MJ, Mishler EH, Farrell PM et al. Newborn screening for cystic fibrosis is complicated by agerelated decline in immunoreactive trypsinogen levels. Pediatrics. 1990; 85 (6): 1001-1007.
8. Parad RB, Comeau AM, Dorkin HL et al. Sweat testing infants detected by cystic fibrosis newborn screening. J. Pediatr. 2005; 147 (Suppl. 3): 69-72.
9. Kerem E, Conway S, Elborn S, Heijerman H. Standards of care for patients with cystic fibrosis: a European consensus. J. Cystic Fibrosis. 2005; 4: 7-26.
10. Bush A, Gotz M. Cystic fibrosis. In: Eur. Resp. Mon, 2006; 37 (Ch. 15): 234-289.
11. Littlewood J. Cystic fibrosis worldwide. Newsletter. 2005; (2): 41-45.
12. Капранов Н.И., Гембицкая Т.Е., Каширская Н.Ю. и др. Клиническое значение специальной аэрозольной формы тобра-мицина (Bramitob®) в лечении хронического бронхолегочного процесса у больных муковисцидозом - мультицентровое пла-цебо-контролируемое, двойное слепое, рандомизированное исследование. 8-й Нац. конгресс «Муковисцидоз у детей и взрослых». Ярославль, 2007: 19-27.
13. Шабалова ЛА., Поликарпова С.В., Каширская Н.Ю., Капранов Н.И. Обоснование применения колистина (колисти-метата натрия) у детей с муковисцидозом. 8-й Нац. конгресс «Муковисцидоз у детей и взрослых». Ярославль, 2007: 172-178.
14. Ngueyn T et al. Potential role of macrolide antibiotic in the management of CF lung disease. Curr. Opin. Pulm. Med. 2002; 8 (6): 521-528.
15. Webb F. Ratjen Cystic fibrosis. Respiratory society four-nals Ltd, Sheffield, UK, Monograph 35, 2006.
16. Радионович А.М., Каширская Н.Ю., Капранов Н.И. Клиническое значение длительного применения субтерапевтических доз макролидов при хронической синегнойной инфекции у больных муковисцидозом. Пульмонология. 2006 (Ппри-лож. по муковисцидозу): 40-46.
17. Pedreira CC, Robert RG, Dalton V et al. Association of body composition and lung function in children with cystic Fibrosis. Pediatr. Pulmonol. 2005; 39 (3): 276-280.
18. Hodson ME, Duncan MG. Cystic Fibrosis. Arnold, a member of the Hodder Headline Group. London, UK. 2000.
19. Воронкова А.Ю., Шмарина Г.В., Дубовик Л.Г. и др. Дор-наза альфа: клинические и лабораторные эффекты. Пульмонология. 2006 (Прилож. по муковисцидозу): 25-29.
20. Sims EJ, Clark A, McCormick J, Mehta G et al. Cystic fibrosis diagnosed after 2 months of age leads to worse outcomes and requires more therapy. Pediatrics. 2007; 119 (1): 19-28.
21. Каширская Н.Ю. Состояние желудочно-кишечного тракта, поджелудочной железы и гепатобилиарной системы у больных муковисцидозом. Автореф. дисс. докт. мед. наук. М., 2001.
22. Капустина Т.Ю. Изменения печени и их коррекция при муковисцидозе у детей на современном этапе. Автореф. дисс. канд. мед. наук. М., 2002.
23. Сухов М.Н. Лечение больных муковисцидозом с синдромом портальной гипертензии на фоне цирроза печени. Авто-реф. дисс. канд. мед. наук. М., 2002.
24. Duff A Preparing for lung transplantation SVB. ACFCQ. 2007; 31: 32-34.
25. Boucek M, Edwards L, Keck B. Registry for the international society for heart and lung transplantation: Seventh official pediatric report. J. Heart Lung transplant. 2004; 23: 933-947.
26. Verhaeghe C, Delbecque K, de Leval L et al. Early inflammation in the airways of a cystic fibrosis foetus. J. Cyst. Fibros. 2007; 6 (4): 304-308.
27. Koscik RL, Lai HJ, Laxova A et al. Preventing early, prolonged vitamin E deficiency: an opportunity for better cognitive outcomes via early diagnosis through neonatal screening. J. Pediatr. 2005; 147 (Suppl. 3): 51-56.
