CC BY
101
© Коллектив авторов, 2020
УДК 616.379-008.64:616.37-003.2
DOI - https://doi.org/10.14300/mnnc.2020.15068
ISSN - 2073-8137
МУКОВИСЦИДОЗ-АССОЦИИРОВАННЫЙ САХАРНЫЙ ДИАБЕТ
Р. А. Атанесян \ Е. И. Кондратьева 2, Н. А. Крылова 3, Л. Я. Климов \ С. В. Долбня 1
1 Ставропольский государственный медицинский университет, Российская Федерация
2 Медико-генетический научный центр им. академика Н. П. Бочкова, Москва, Российская Федерация
3 Научно-исследовательский институт пульмонологии, Москва, Российская Федерация
CYSTIC FIBROSIS-RELATED DIABETES
Atanesyan R. A. 1, Kondratyeva E. I. 2, frylova N. A. 3, Klimov L. Ya. 1, Dolbnya S. V. 1
1 Stavropol State Medical University, Russian Federation
2 Research Center for Medical Genetics, Moscow, Russian Federation
3 Scientific Research Institute of Pulmonology, Moscow, Russian Federation
Муковисцидоз (МВ) - распространённое наследственное мультисистемное заболевание, которое в настоящее время превратилось из фатального заболевания детского возраста в хроническую патологию у взрослых. Увеличение продолжительности жизни пациентов с МВ требует особого ведения в вопросах профилактики, своевременной диагностики и лечения осложнений. Одним из наиболее частых осложнений МВ является сахарный диабет (СД). К настоящему времени продемонстрирована роль нарушений углеводного обмена в прогнозе и течении МВ.
Ключевые слова: сахарный диабет, продолжительность жизни, глюкозотолерантный тест, инсулинотерапия
Cystic fibrosis (CF) is a common inherited multi-system disease that has now evolved from a fatal childhood disease to a chronic pathology in adults. Increasing the life expectancy of patients with CF requires special guidance in the prevention, timely diagnosis and treatment of complications. One of the most frequent complications of CF is diabetes mellitus. Now the role of carbohydrate metabolism disorders in the prognosis and treatment of CF has been demonstrated.
Keywords: diabetes mellitus, life expectancy, glucose tolerance test, insulin therapy
Для цитирования: Атанесян Р. А., Кондратьева Е. И., Крылова Н. А., Климов Л. Я., Долбня С. В. МУКОВИСЦИ-ДОЗ-АССОЦИИРОВАННЫЙ САХАРНЫЙ ДИАБЕТ. Медицинский вестник Северного Кавказа. 2020;15(2):278-283. DOI - https://doi.org/10.14300/mnnc.2020.15068
For citation: Atanesyan R. A., Kondratyeva E. I., ^lova N. A., Klimov L. Ya., Dolbnya S. V. CYSTIC FIBROSIS-RELA-TED DIABETES. Medical News of North Caucasus. 2020;15(2):278-283. DOI - https://doi.org/10.14300/mnnc.2020.15068 (In Russ.)
ИМТ - индекс массы тела МВ - муковисцидоз
МЗСД - муковисцидоз-ассоциированный сахарный диабет НТГ - нарушение толерантности к глюкозе ОФВ1 - объем форсированного выдоха в первую секунду СГГТ - стандартный глюкозотолерантный тест
Муковисцидоз (МВ) - самое распространённое наследственное мультисистемное заболевание, частота которого в мире составляет 1 случай на 2500 новорождённых, поражающее дыхательные пути, желудочно-кишечный тракт, печень, поджелудочную железу, слюнные, потовые железы, репродуктивную систему [1, 2, 3]. Основной причиной инвалидизации и летальности пациентов с МВ является патология дыхательных путей.
С начала 1990-х годов лечение детей с МВ как в области питания, так и в направлении фармации привели к тому, что средняя продолжительность жизни пациентов в мире выросла и составила 30-35 лет [4, 5]. Закономерно, что с увеличением продолжительности жизни частота внелегочных осложнений также регистрируется чаще.
СД 1 - сахарный диабет 1-го типа СД 2 - сахарный диабет 2-го типа СРБ - С- реактивный белок
CFTR - белок трансмембранного регулятора проводимости муковисцидоза
В связи с этим в последние десятилетия все чаще диагностируются новые состояния, связанные с МВ, такие как нарушение толерантности к глюкозе (НТГ) и муковисцидоз-ассоциированный сахарный диабет (МЗСД) [6-9]. Хотя МЗСД имеет общие черты с диабетом 1-го типа (СД1) и диабетом 2-го типа (СД2), существуют важные различия, которые требуют уникального подхода к диагностике и лечению.
Нарушение синтеза, структуры и функции белка трансмембранного регулятора проводимости муко-висцидоза (CFTR) приводит к дисфункции хлорных каналов, что вызывает дегидратацию апикальной поверхности секреторного эпителия и увеличение вязкости слизи. Образование густого вязкого секрета вызывает обструктивное повреждение экзокринной
части поджелудочной железы с прогрессирующим фиброзом и жировой инфильтрацией, что приводит к деструкции эндокринных р-, а- и полипептидных клеток [10, 11]. В то же время корреляция между степенью деструкции р-клеток и развитием диабета является слабой, патологоанатомическое исследования не показало большей потери островков поджелудочной железы у пациентов с МЗСД в сравнении с пациентами, имеющими нормальную толерантность к глюкозе [11].
Первые сообщения о диабете при МВ относятся к 1955 году [12]. Частота и распространенность МЗСД у пациентов с МВ прогрессивно увеличивается [1, 2, 13]. Средний возраст манифестации диабета составляет 18—21 год, распространенность МЗСД у детей младше 10 лет низкая, но каждые последующие 5 лет жизни риск развития МЗСД становится больше на 5 % [14, 15]. Безусловно, распространенность МЗСД увеличивается с возрастом пациентов, однако молодой возраст не исключает диагноза. В литературе встречаются отдельные сообщения о случаях младенцев с МЗСД [16].
Данные о распространенности МЗСД варьируют в зависимости от критериев мониторинга и диагностики и могут быть недооценены в центрах, которые не проводят универсальный скрининг всех пациентов. Так, в Дании заболеваемость МЗСД составляет 4-9 % в год [17]. В США у 9 % пациентов в возрасте от 5 до 9 лет и у 26 % пациентов в возрасте от 10 до 20 лет, страдающих МВ, отмечалось наличие МЗСД [13]. Средняя прогнозируемая выживаемость пациентов с МВ в США составила 39,3 года согласно отчету Фонда муковисцидоза за 2014 год [11].
В странах, где проводится ежегодный мониторинг нарушений углеводного обмена у всех пациентов с мВ, распространенность МЗСД в возрасте до 30 лет может достигать 50-70 % [18, 19]. Результаты рете-стирования СГГТ показали, что состояние толерантности к глюкозе у пациентов с МВ лабильно и может меняться из года в год [20]. Очевидно, что распространённость МЗСД в разных странах варьирует в зависимости от использующегося скрининга.
Так, в РФ, по данным регистра 2018 года, МЗСД встречается в 2,73 %: среди детей - 0,77 % и среди взрослых пациентов - 8,76 % [21]. В исследовании, проведенном в РФ, были проанализированы данные амбулаторных карт 350 пациентов (178 мужчин, 172 женщины) в период 2004-2012 гг. Средний возраст больных составил 25,3±5,5 года. Результаты показали, что у 37 (10,6 %) больных МВ имелся МЗСД. Пациентам без МЗСД (п=154) был проведен СГГТ, в результате которого нормальный углеводный обмен выявлен только у 92 (59,7 %), НТГ - у 44 (28,6 %), а МЗСД - у 18 (11,7 %) [22].
Средняя продолжительность жизни пациентов с МЗСД ниже по сравнению с пациентами без диабета, медиана выживаемости у пациентов с МЗСД составляет 24 года, по сравнению с 32 годами у пациентов с МВ, но без диабета. МЗСД, как правило, протекает бессимптомно и может долгое время оставаться недиагностированным. Однако известно, что уже за 2-4 года до манифестации диабета ухудшаются показатели нутритивного статуса и дыхательной функции, что, несомненно, влияет на выживаемость пациентов с МВ [23].
В ретроспективном исследовании, в котором наблюдали 448 паци-
ентов с МВ, было показано, что лишь 25 % пациентов с МЗСД были живы через 30 лет в сравнении с 60 % без диабета [13]. Проспективные исследования в Дании показали, что средний возраст выживаемости пациентов с МЗСД составлял 24 года по сравнению с 34 годами среди пациентов с МВ без нарушений углеводного обмена [17].
МЗСД в основном встречается у людей с мутациями ИИ классов, которые сопряжены с тяжелым течением заболевания и связаны с экзокринной недостаточностью поджелудочной железы [24]. По данным Европейского регистра, у 20 % пациентов с мутациями НИ классов развился МЗСД, и только у 1,5 % - с мутациями IV и V классов [15]. В исследовании, проведенном в РФ [22], пациентов с «мягкими» генотипами в группе с МЗСД не зарегистрировано.
Установлено, что частота МЗСД выше среди женщин. Женщины с МЗСД имели более выраженное снижение функции легких, чем у мужчины [25, 26]. Существует ряд данных о заметной гендерной разнице в выживаемости при МЗСД. Среди 1081 пациента с МВ, наблюдавшегося в течение 15 лет в университете Миннесоты, медиана выживаемости составляла 47-49 лет для мужчин и женщин без МЗСД и была снижена до 31 года у женщин с МЗСД [27]. Однако последующие данные выявили, что гендерные различия в выживаемости не сохранялись при наблюдении более 10-15 лет [28].
В настоящее время не ясно, существует ли корреляция с известными генами восприимчивости к СД 1 типа, такими как Н1_А класса II или VNTR инсулина, но совершенно точно была описана возможная связь между генами восприимчивости к МЗСД и СД 2 типа [13]. Отложение амилоидного полипептида в р-клетках, характерное для СД 2 типа, было обнаружено у 69 % пациентов с МЗСД, тогда как у пациентов с МВ без диабета амилоид отсутствовал, что, возможно, указывает на общий механизм развития между МЗСД и СД 2 типа [29].
Гетерогенность фенотипических проявлений заболевания у людей с одинаковым генотипом CFTR позволяет предполагать, что существуют другие факторы, влияющие на тяжесть заболевания, такие, например, как гены-модификаторы, которые могут модулировать фенотипическую картину заболевания (рис. 1) [30, 31].
Гены-модификаторы муковисцидоза [32]
Так, в одной из работ изучалось влияние вариации аллотипов альфа-1-антитрипсина (a1-AT) на фенотип пациентов с МВ [30]. Была показана тесная связь между a1-AT и более ранним началом лёгочной колонизации P. aeruginosa, подтверждая точку зрения о роли не-CFTR генетических факторов в формировании фенотипа МВ [31].
В другом исследовании было показано, что аллель TNF2 и гомозиготное состояние GSTM1 имеют положительную корреляционную связь с наиболее тяжелым течением заболевания [33]. Необходимы дальнейшие исследования по выявлению новых генетических вариантов гена CFTR и генов-модификаторов, что позволит объяснить гетерогенность клинической картины заболевания.
Представляют интерес данные зарубежных и отечественных исследователей по изучению связи полиморфизмов в гене TCF7L2 (transcription factor 7-like 2) у больных с МЗСД и СД 2 [33-39]. Фактор транскрипции (TCF7L2), также известный как Tcf4, кодируется TCF7L2 геном, который является полиморфным и плейотропным. Ген расположен на хромосоме 10q25.2-q25.3, содержит 19 экзонов, имеет аутосом-но-доминантное наследование. Известно, что одно-нуклеотидные полиморфизмы (SNP) в этом гене связаны с более высоким риском развития диабета 2 типа. На рисунке 2 показано, что аллель риска СД2 приводит к сверхэкспрессии TCF7L2 в р-клетках поджелудочной железы, снижающей секрецию инсулина в ответ на различные стимулы.
генотип риска
Сильная генетическая ассоциация
\ Генетическая N ассоциация S
\
N
\
Предрасположенность к диабету 2 типа
Увеличение экспрессии
TCF7L2 в Р-клетках -
поджелудочной железы
Снижение секреции инсулина (5-клетками
Рис. 2. Схема предполагаемого патофизиологического пути, объясняющая как генотипы TCF7L2 предрасполагают к диабету 2 типа. У пациентов - носителей генотипа, связанного с риском СД2, происходит сверхэкспрессия TCF7L2 в р-клетках поджелудочной железы, что, в свою очередь, вызывает снижение секреции инсулина. Снижение секреции инсулина приводит к предрасположенности к СД2 напрямую, а также косвенно за счет повышения уровня глюкозы в печени. Пунктирные стрелки представляют ранее выявленные генетические ассоциации [34-36].
Сплошные стрелки показывают результаты исследования [40]
Снижение секреции инсулина, в свою очередь, объясняет наблюдаемую в этих случаях повышенную выработку глюкозы в печени.
Американская диабетическая ассоциация и Международное общество диабета выделяют в детском и подростковом возрасте МЗСД в отдельный раздел «Другие специфические типы диабета: заболевания экзокринной системы поджелудочной железы» в классификации сахарного диабета (ISPAD, 2018) [41].
Критерии диагностики МЗСД впервые были разработаны Комитетом по сахарному диабету при МВ в Северной Америке в 1998 году, далее в 2009 году документ был модифицирован на Североамериканской конференции по консенсусу, касающемуся МВ. Диагностическими критериями МЗСД являются гипер-
гликемия натощак (уровень глюкозы плазмы натощак >7,0 ммоль/л), или «диабетический» уровень глюкозы крови в ходе СГТТ (при уровне глюкозы плазмы натощак <7,0 ммоль/л и уровня глюкозы плазмы через 2 часа в ходе СГТТ >11,1 ммоль/л), или постпрандиаль-ная гипергликемия, определяемая непрерывным мониторингом глюкозы при отсутствии симптомов [42].
Использование гликированного гемоглобина (НЬА1с) в качестве скрининг-теста на МЗСД не рекомендуется. Скрининг на МЗСД следует проводить с использованием 2-часового СГТТ (75 г (1,75 г/кг)) ежегодно у пациентов с МВ, у которых нет диабета, начиная с 10-летнего возраста [43].
Североамериканская конференция по МЗСД в 2009 году определила толерантность к глюкозе у лиц с 1-часовым уровнем глюкозы в плазме более 11,1 ммоль/л как неопределенную гликемию (INDET), значение которой до конца не изучено. У пациентов с МВ изолированное повышение уровня глюкозы во время СГТТ является обычным явлением и позволяет предположить возможную связь с плохими клиническими исходами [44].
Исследование, проведенное в США, позволило установить, что пациенты с повышением глюкозы крови в ходе 1-часового СГТТ более 11,1 ммоль/л имели в 10 раз выше шанс развития МЗСД в течение периода наблюдения по сравнению с теми, у которых уровень глюкозы плазмы был менее 11,1 ммоль/л [45]. В ряде стран 1-часовой глюкозотолерантный тест используется как обязательный метод скрининга у пациентов с МВ.
_ В последние годы было показано,
что прогноз при МВ может различаться в двух этих группах больных, в частности была выявлена взаимосвязь между показателями ИМТ, ОФВ1 и уровнем глюкозы в плазме через 2 часа в ходе СГТТ, а также связь между гипергликемией натощак и микрососудистыми осложнениями [46]. Нарушение углеводного обмена носило вариабельный, волнообразный характер. За периодической постпран-диальной гипергликемией следовала нарушенная толерантность к глюкозе, далее диабет без гипергликемии натощак переходит в диабет с тощаковой гипергликемией. Изолированная гипергликемия натощак редко встречается при МВ. Пациенты, как правило, поддерживают нормальную концентрацию глюкозы натощак в течение длительного времени после того, как уровень глюкозы после приема пищи в течение 2 часов находится в диабетическом диапазоне [47].
Важной составляющей комплексного лечения пациентов с МВ является диетотерапия, которая является высококалорийной. Более того, в настоящее время рекомендации по нутритив-ной поддержке пациентов с МВ не дифференцируются в зависимости от наличия или отсутствия диабета [48]. Это обусловлено тем, что отсутствуют доказательства необходимости пересмотра диетических рекомендаций у пациентов с МВ и развившимся диабетом, поскольку эти пациенты, по-видимому, не подвержены риску развития макрососудистых заболеваний.
В настоящее время инсулин является единственной рекомендуемой медикаментозной терапией при МЗСД [46, 48]. Возможны различные схемы лечения в зависимости от индивидуальных особенностей пациента. Как правило, используется базально-болюсная терапия, которую можно проводить с помощью инсу-
Увеличение печеночного глюконеогенеза
линовой помпы. Недавнее исследование D. S. Hardin с соавт. представило 10 пациентов с МЗСД, получавших терапию инсулиновой помпой в течение 6 месяцев. Было показано улучшение ИМТ, состояния нутритивного статуса и функции легких [47]. На сегодняшний день нет четких результатов о преимуществах ранней инсулинотерапии у детей с МВ и у подростков с нарушенной толерантностью к глюкозе.
В настоящее время ни один из пероральных са-хароснижающих препаратов не рекомендован при МЗСД. Кохрановский обзор выявил 20 ссылок на 14 исследований, но ни одно из них не было рандомизированным контролируемым [49]. Так, репагли-нид, стимулирующий секрецию инсулина, увеличивал концентрацию эндогенного инсулина, но был менее эффективен, чем инсулин быстрого действия при регуляции постпрандиальной гипергликемии в экспериментальных условиях [50]. Отмечается повышенный интерес к препаратам сульфонилмочевины из-за наличия доказательств их связи с CFTR и способности его подавления. Однако ранний опыт показал, что препараты этой группы вызывают тяжелые гипогликемии у пациентов с МВСД [51].
Сенситайзеры инсулина едва ли будут эффективны при МЗСД, поскольку резистентность к инсулину
ÄMTepaTypa/References
1. Cystic Fibrosis Foundation. 2018 Patient Registry Annual Data Report. Available at: http://www.cff.org/UploadedFiles/ research/ClinicalResearch/PatientRegistryReport/2012-CFF-Patient-Registr. Accessed January 22, 2020.
2. Cystic Fibrosis Foundation. 2017 Patient Registry Annual Data Report. Available at: https://www.cff.org/Research/ Researcher-Resources/Patient-Registry/2017-Patient-Registry-Annual-Data-Report. Accessed January 22, 2020.
3. Döring G., Hoiby N. Consensus Study Group. Early intervention and prevention of lung disease in cystic fibrosis: a European consensus. J. Cyst. Fibros. 2004;3(2):67-91. https://doi.org/10.1016/jjcf.2004.03.008
4. Rana M., Munns C. F., Selvadurai H. C. Increased detection of cystic-fibrosis-related diabetes in Australia. Arch. Dis. Child. 2011;96:823-826. https://doi.org/10.1136/adc.2010.208652
5. Kern A. S., Prestridge A. L. Improving screening for cystic fibrosis-related diabetes at a pediatric cystic fibrosis program. Pediatrics. 2013;132(2):512-518. https://doi.org/10.1542/peds.2012-4029
6. Scheuing N., Holl R. W., Dockter G., Fink K., Junge S. [et al.]. Diabetes in cystic fibrosis: multicenter screening results based on current guidelines. PLoS One. 2013;8(12):e81545:1-9. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0081545
7. Moran A., Becker D., Casella S. J. [et al.]. Epidemiology, pathophysiology, and prognostic implications of cystic fi-brosis-related diabetes: a technical review. Diabetes Care. 2010;33(12):2677-2683. https://doi.org/10.2337/dc10-1279
8. Chan C. L., Vigers T., Pyle L. Continuous glucose monitoring abnormalities in cystic fibrosis youth correlate with pulmonary function decline. J. Cyst. Fibros. 2018;17(6):783-790. https://doi.org/10.1016/jjcf.2018.03.008
9. Ode K. L., Frohnert B., Laguna T. Oral glucose tolerance testing in children with cystic fibrosis. Pediatr Diabetes. 2010;11(7):487-492.
https://doi.org/10.1111/j.1399-5448.2009.00632.x
10. Hart N. J., Aramandla R., Poffenberger G. Cystic fibro-sis-related diabetes is caused by islet loss and inflammation. JCI Insight. 2018;3(8):e98240. https://doi.org/10.1172/jci.insight.98240
11. Sheikh S., Gudipaty L., De Leon D. D. Reduced ß-Cell Secretory Capacity in Pancreatic-Insufficient, but Not Pancreatic-Sufficient, Cystic Fibrosis Despite Normal Glucose Tolerance. Diabetes. 2017;66(1):134-144. https://doi.org/10.2337/db16-0394
12. Shwachman H., Leubner H. Mucoviscidosis. Advan. Pe-diat. 1955;7:249-323.
не является при этой разновидности диабета основным этиологическим фактором, а побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта делают эти препараты неприемлемыми для использования у большинства пациентов с МВ. Препараты инкретино-вого ряда, которые замедляют опорожнение желудка, также оказались малоэффективными в нормализации уровня гликемии у пациентов с МВ.
Терапия с применением потенциаторов и корректоров CFTR в настоящее время не показала возможность влияния на частоту и течение МЗСД, хотя известна роль этой группы препаратов в повышении секреции инсулина [52]. Так, было показано, что секреция инсулина в группе молодых пациентов с МВ и нормальной или умеренно нарушенной толерантностью к глюкозе улучшалась после 4 месяцев терапии ивакафтором, тогда как секреция инкретина оставалась неизменной [53].
Исследование влияния генов-модификаторов на нарушенный углеводный обмен, риск развития МЗСД продолжается и носит перспективный характер с учетом возможности развития профилактических и терапевтических технологий, в том числе связанных с применением CFTR-модуляторов.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
13. Moran A., Dunitz J., Nathan B. Cystic fibrosis-related diabetes: current trends in prevalence, incidence, and mortality. Diabetes Care. 2009;32(9):1626-1631. https://doi.org/10.2337/dc09-0586
14. Colomba J., Boudreau V., Lehoux-Dubois C. The main mechanism associated with progression of glucose intolerance in older patients with cystic fibrosis is insulin resistance and not reduced insulin secretion capacity. J. Cyst. Fibros. 2019;18(4):551-556. https://doi.org/10.1016/jjcf.2019.01.009
15. Национальный консенсус «Муковисцидоз: определение, диагностические критерии, терапия». Координаторы: Кондратьева Е. И., Каширская Н. Ю., Капранов Н. И. (2016). [National Consensus «Cystic Fibrosis: Definition, Diagnostic Criteria, Therapy». Coordinators: Kondratyeva E. I., Kashirskaya N. Yu., Kapranov N. I. (2016). (In Russ.)].
16. Yi Y., Norris A. W., Wang K. Abnormal Glucose Tolerance in Infants and Young Children with Cystic Fibrosis. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2016;194(8):924-925. https://doi.org/10.1164/rccm.201608-1579ed
17. Leclercq A., Gauthier B., Rosner V. Early assessment of glucose abnormalities during continuous glucose monitoring associated with lung function impairment in cystic fi-brosis patients. J. Cyst. Fibros. 2014;13(4):478-484. https://doi.org/10.1016/jJcf.2013.11.005
18. Zorrón Mei Hsia Pu M., Gonpalves A. C., Minnicucci W. J. [et al.]. Continuous glucose monitoring to evaluate gly-caemic abnormalities in cystic fibrosis. Arch. Dis. Child. 2018;103:592-596.
19. Clemente León M., Bilbao Gassó L., Moreno-Galdó A. Oral glucose tolerance test and continuous glucose monitoring to assess diabetes development in cystic fibrosis patients. Endocrinol. Diabetes. Nutr. 2018;65(1):45-51. https://doi.org/10.1016Zj.endinu.2017.08.008
20. Colombo C., Alicandro G., Gambazza S. Ventilation in-homogeneity is associated with OGTT-derived insulin secretory defects in cystic fibrosis. Pediatr. Pulmonol. 2019;54(2):141-149. https://doi.org/10.1002/ppul.24212
21. Регистр больных муковисцидозом в Российской Федерации. 2018 год. Под ред. Е. Л. Амелиной, Н. Ю. Каширской, Е. И. Кондратьевой, С. А. Красовского, М. А. Ста-риновой [и др.]. М.: «МЕДПРАКТИКА-М», 2020. [The register of patients with cystic fibrosis in the Russian Federation. 2017 year. Ed. by Amelina E. L., Kashirsky N. Yu., Kondratyeva E. I., Krasovsky S. A., Starinova M. A. [et al.]. M.: MEDPRAKTIKA-M, 2020. (In Russ.)].
22. Самойленко В. А., Красовский С. А., Марченков Я. В., Чи-кина С. Ю., Бабаджанова Г. Ю. [и др.]. Клинические особенности течения муковисцидоза у взрослых больных с нарушением углеводного обмена. Терапевтический ар-
хив. 2013;85(3):32-37. [Samoilenko V. A., Krasovsky S. A., Marchenkov Ya. V., Chikina S. Yu., Babadzhanova G. Yu. [et al.]. Clinical features of the course of cystic fibrosis in adult patients with impaired carbohydrate metabolism. Therapeutic Archive. 2013;85(3):32-37. (In Russ.)].
23. Terliesner N., Vogel M., Steighardt A., Gausche R., Henn C. [et al.]. Cystic-fibrosis related-diabetes (CFRD) is preceded by and associated with growth failure and deteriorating lung function. J. Pediatr. Endocrinol. Metab. 2017;34-51. https://doi.org/10.1002/ppul.21127
24. Lewis C., Blackman S. M., Nelson A. [et al.]. Diabetes-related mortality in adults with cystic fibrosis. Role of genotype and sex. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2015;191(2):194-200. https://doi.org/10.1164/rccm.201403-0576OC
25. Bilodeau C., Bardou O., Maillé É. Deleterious impact of hyperglycemia on cystic fibrosis airway ion transport and epithelial repair. J. Cyst. Fibros. 2016;15(1):43-51. https://doi.org/10.1016/jjcf.2015.04.002
26. Mainbourg S., Philit F., Touzet S. [et al.]. Cystic fibro-sis-related diabetes before lung transplantation is associated with lower survival but does not affect long-term renal function. Pediatr. Pulmonol. 2019;54(7):977-983. https://doi.org/10.1002/ppul.24307
27. van Meerkerk G., van de Graff E. A., Kwakkel-van Erp J. M. [et al.]. Diabetes before and after lung transplantation in patients with cystic fibrosis and other lung diseases. Dia-bet. Med. 2012;29(8):e159-e162. https://doi.org/10.1111/j.1464-5491.2012.03676.x
28. Konrad K., Kapellen T., Lilienthal E. [et al.]. Does p-Cell Autoimmunity Play a Role in Cystic Fibrosis-Related Diabetes? Analysis Based on the German/Austrian Diabetes Patienten Verlaufsdokumentation Registry. Diabetes Care. 2016;39(8):1338-1344. https://doi.org/10.2337/dc16-0020
29. Litvin M. J. Cystic Fibrosis Related Diabetes: a Unique Challenge in Diabetes Care. Missouri Medicine. 2016;113(5):384-389. https://doi.org/10.2337/dc10-2289
30. Moran A., Brunzell C., Cohen R. C. Clinical care guidelines for cystic fibrosis-related diabetes: a position statement of the American Diabetes Association and a clinical practice guideline of the Cystic Fibrosis Foundation, endorsed by the Pediatric Endocrine Society. Diabetes Care. 2010;33(12):2697-2708. https://doi.org/10.2337/dc10-1768
31. Wanda K., O'Neal M., Knowles R. Cystic fibrosis disease modifiers: complex genetics defines the phenotypic diversity in a monogenic disease. Ann. Rev. Genom. Hum. Genet. 2018;19:201-222.
https://doi.org/10.1146/annurev-genom-083117-021329
32. Paranjapye A., Ruffin M., Harris A., Corvol H. Genetic Variation in CFTR and Modifier Loci May Modulate Cystic Fibrosis Disease Severity. J. Cyst. Fibros. 2020;1:10-14. https://doi.org/10.1016/jjcf.2019.11.001
33. Gallati S. Disease-modifying genes and monogenic disorders: experience in cystic fibrosis. Appl. Clin. Genet. 2014;7:133-146. https://doi.org/10.2147/TACG.S18675
34. Saxena R., Gianniny L., Burtt N. [et al.]. Common single nucleotide polymorphisms in TCF7L2 are reproducibly associated with type 2 diabetes and reduce the insulin response to glucose in nondiabetic individuals. Diabetes. 2006;55:2890-2895. https://doi.org/10.2337/db06-0381
35. Freathy R. M., Weedon M. N., Bennett A. [et al.]. Type 2 diabetes TCF7L2 risk genotypes alter birth weight: a study of 24,053 individuals. Am. J. Hum. Genet. 2007;80:1150-1161. https://doi.org/10.1086/518517
36. Florez J. C., Jablonski K. A., Bayley N. [et al.]. TCF7L2 polymorphisms and progression to diabetes in the Diabetes Prevention Program. N. Engl. J. Med. 2006;355:241-250. https://doi.org/10.1056/NEJMoa062418
37. Loos R. J., Franks P. W., Francis R. W. [et al.]. TCF7L2 polymorphisms modulate proinsulin levels and beta-cell function in a British Europid population. Diabetes. 2007;56:1943-1947. https://doi.org/ 10.2337/db07-0055
38. Самойленко В. А., Петрова Н. В., Бабаджанова Г. Ю., Нагорный А. Б., Красовский С. А., Чучалин А. Г. Роль гена-модификатора TCF7L2 в возникновении диабета у взрослых больных муковисцидозом. Пульмоноло-
гия. 2014;(2):33-39. [Samoilenko V. A., Petrova N. V., Babadzhanova G. Yu., Nagorny A. B., Krasovsky S. A., Chuchalin A. G. Role of the TCF7L2 modifier gene in diabetes in adult patients with cystic fibrosis. Pulmonologi-ya. - Pulmonology. 2014;(2):33-39. (In Russ.)]. https://doi.org/10.18093/0869-0189-2014-0-2-33-39
39. Zhi-qiu Huang, Yao-qi Liao, Run-ze Huang, Jin-peng Chen &Hui-lin Sun. Possible role of TCF7L2 in the pathogenesis of type 2 diabetes mellitus. Biotechnology & Biotechnolo-gical Equipment. 2018;32(4):830-834. https://doi.org/10.1080/13102818.2018.1438211
40. Lyssenko V., Lupi R., Marchetti P. [et al.]. Mechanisms by which common variants in the TCF7L2 gene increase risk of type 2 diabetes. J. Clin. Invest. 2007;117:2155-2163. https://doi.org/10.1172/JCI30706
41. Moran A., Pillay K., Becker D., Granados A., Hameed S. [et al.]. ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2018: Management of cystic fibrosis-related diabetes in children and adolescents. Pediatr Diabetes. 2018;27:64-74. https://doi.org/10.1111/pedi.12732
42. Moran A., Brunzell C., Cohen R. C. Clinical care guidelines for cystic fibrosis-related diabetes: a position statement of the American Diabetes Association and a clinical practice guideline of the Cystic Fibrosis Foundation, endorsed by the Pediatric Endocrine Society. Diabetes Care. 2010;33(12):2697-2708. https://doi.org/10.2337/dc10-1768
43. Moran A., Pillay K., Becker D. J., Acerini C. L. Management of cystic fibrosis-related diabetes in children and adolescents. Pediatric Diabetes. 2014;15(20):65-76. https://doi.org/10.1111/pedi.12178
44. Brodsky J., Dougherty S., Ramkrishna M., Ruben-stein R. C., Kelly A. Elevation of 1-hour plasma glucose during oral glucose tolerance testing is associated with worse pulmonary function in cystic fibrosis. Diabetes Care. 2011;34:292-295. https://doi.org/10.2337/dc10-1604
45. Sheikh S. I., Putt M. E., Forde K. A., Rubenstein R. C., Kelly A. Elevation of one hour plasma glucose during ora. Glucose tolerance testing. Pediatr. Pulmonol. 2015;50:963-969. https://doi.org/10.1002/ppul.23237
46. Schmid K., Fink K., Holl R. W. Predictors for future cystic fibrosis-related diabetes by oral glucose tolerance test. J. Cyst. Fibros. 2014;13(1):80-85. https://doi.org/10.1016/jjcf.2013.06.001
47. Hardin D. S., Rice J., Rice M., Rosenblatt R. Use of the insulin pump in treat cystic fibrosis related diabetes. J. Cyst. Fibros. 2009;8(3):174-178. https://doi.org/10.1016/jjcf.2008.12.001
48. Balzer B. W., Graham C. L., Craig M. E. [et al.]. Low gly-caemic index dietary interventions in youth with cystic fibrosis: a systematic review and discussion of the clinical implications. Nutrients. 2012;4(4):286-296. https://doi.org/10.3390/nu4040286
49. Onady G. M., Stolfi A. Insulin and oral agents for managing cystic fibrosis-related diabetes. Cochrane Database Syst. Rev. 2013;2013(7):1-23.
https://doi.org/10.1002/14651858.CD004730.pub3
50. Ballmann M., Hubert D., Assael B. M. Repaglinide versus insulin for newly diagnosed diabetes in patients with cystic fibrosis: a multicentre, open-label, randomised trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2018;6(2):114-121. https://doi.org/10.1016/S2213-8587(17)30400-X
51. Moran A. Is it time to treat CFRD with oral diabetes agents? Lancet Diabetes Endocrinol. 2018;6 (2):85-87. https://doi.org/10.1016/S2213-8587
52. Ode K. L., Chanc C. L., Granados A., Moheet A., Moran A., Brennan A. L. Cystic fibrosis related diabetes: Medical management. J. Cyst. Fibros. 2019;18:10-18. https://doi.org/10.1016/jjcf.2019.08.003
53. Kelly A., De Leon D. D., Sheikh S., Camburn D., Kubrak C. [et al.]. Islet Hormone and Incretin Secretion in Cystic Fibrosis after Four Months of Ivacaftor Therapy. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2019;199(3):342. https://doi.org/10.1164/rccm.201806-10180C
Сведения об авторах:
Атанесян Роза Артуровна, кандидат медицинских наук, ассистент кафедры эндокринологии, детской эндокринологии; тел.: 89283770998; e-mail: [email protected]
Кондратьева Елена Ивановна, доктор медицинских наук, профессор, заведующая научно-клиническим отделом муковисцидоза; тел.: 89162553385; e-mail: [email protected]
Крылова Наталья Анатольевна, научный сотрудник лаборатории муковисцидоза; тел.: 89162553385; e-mail: [email protected]
Климов Леонид Яковлевич, кандидат медицинских наук, доцент, заведующий кафедрой факультетской педиатрии; тел.: 89289630261; e-mail: [email protected]
Долбня Светлана Викторовна, кандидат медицинских наук, доцент; тел.: 89280082660; e-mail: [email protected]
© Коллектив авторов, 2020 УДК 616-036.24
DOI - https://doi.org/10.14300/mnnc.2020.15069 ISSN - 2073-8137
ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕ И КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ «СРЕДНЕ-УРАЛЬСКОГО» ПАТОГЕННОГО ВАРИАНТА НУКЛЕОТИДНОЙ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТИ L138ins В ГЕНЕ CFTR ПРИ МУКОВИСЦИДОЗЕ
В. В. Шадрина \ С. А. Красовский 2, Е. И. Кондратьева 3, Е. Г. Фурман 1
1 Пермский государственный медицинский университет им. Е. А. Вагнера, Российская Федерация
2 Научно-исследовательский институт пульмонологии, Москва, Российская Федерация
3 Медико-генетический научный центр им. академика Н. П. Бочкова, Москва, Российская Федерация
EPIDEMIOLOGICAL AND CLINICAL FEATURES OF «MIDDLE-URALS» VARIANT L138ins IN CYSTIC FIBROSIS
Shadrina V. V. 1, Krasovsky S. A. 2, Kondratyeva E. I. 3, Furman E. G.1
1 E. A. Vagner Perm State Medical University, Russian Federation
2 Scientific Research Institute of Pulmonology, Moscow, Russian Federation
3 Research Centre for Medical Genetics, Moscow, Russian Federation
Представлен обзор литературы, посвященный патогенному варианту L138ins в гене CFTR при муковисцидозе. Вариант L138ins редко встречается в мире, однако часто регистрируется на Среднем Урале. До внедрения неона-тального скрининга у пациентов с L138ins отмечалась поздняя диагностика заболевания. Клинически L138ins связан с формированием «мягкого» фенотипа муковисцидоза. При применении препаратов, влияющих на работу CFTR, положительный ответ получен на корректор CFTR люмакафтор и комбинацию люмакафтор/ивакафтор, что обусловлено расположением L138ins в гене CFTR.
Ключевые слова: муковисцидоз, мягкий фенотип, CFTR, L138ins
The article presents a literature review of L138ins variant in the CFTR gene. L138ins is rare variant in patients with cystic fibrosis (CF) in the world. However, it is a frequent variant in CF patients in different regions of Russia, mostly in the Middle Urals. L138ins variant clinically forms «mild» phenotype in patients with CF. Newborn screening was positive but false-negative cases of neonatal screening were also noted. There have been cases of men infertility and the preserving reproductive function in women. According to the literature data, the residual function of CFTR in the culture of bronchial or nasal epithelial cells was low. A good response was obtained on the CFTR corrector lumacaftor and the combination of lumacaftor/ivacaftor in cell culture from CF patients with an L138ins variant.
Keywords: cystic fibrosis, mild phenotype, CFTR, L138ins
Для цитирования: Шадрина В. В., Красовский С. А., Кондратьева Е. И., Фурман Е. Г. ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕ И КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ «СРЕДНЕ-УРАЛЬСКОГО» ПАТОГЕННОГО ВАРИАНТА НУКЛЕОТИДНОЙ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТИ L138ins В ГЕНЕ CFTR ПРИ МУКОВИСЦИДОЗЕ. Медицинский вестник Северного Кавказа. 2020;15(2):283-288. DOI - https://doi.org/10.14300/mnnc.2020.15069
For citation: Shadrina V. V., Krasovsky S. A., Kondratyeva E. I., Furman E. G. EPIDEMIOLOGICAL AND CLINICAL FEATURES OF «MIDDLE-URALS» VARIANT L138ins IN CYSTIC FIBROSIS. Medical News of North Caucasus. 2020;15(2):283-288. DOI - https://doi.org/10.14300/mnnc.2020.15069 (In Russ.)
