CC BY
304
Мукорегуляторы в терапии заболеваний органов дыхания
Н.В. Трушенко, С.Ю. Чикина
Кашель является одним из наиболее распространенных симптомов заболеваний органов дыхания, существенно влияющим на качество жизни пациентов и в большинстве случаев требующим медикаментозной терапии.
На сегодняшний день существует широкий спектр мукоактивных препаратов с различным механизмом действия:
1) противокашлевые препараты (декстрометорфан, кодеин и др.);
2) отхаркивающие препараты (натрия бензоат, корень алтея, солодки и др.);
3) муколитики (дорназа альфа, ацетилцистеин, амб-роксол и др.);
4) мукорегуляторы (карбоцистеин, карбоцистеина ли-зиновая соль);
5) препараты смешанного действия.
В зависимости от этиопатогенеза, продуктивности ка-шлевого синдрома и характера отделяемой мокроты для каждой группы мукоактивных препаратов имеется своя “ниша” в клинической практике.
Эффективность кашлевого и мукоцилиарного клиренса во многом определяется физико-химическими свойствами бронхиального секрета. Жидкость, выстилающая дыхательные пути, состоит из двух слоев: менее вязкой перицилиарной жидкости (золя), покрывающей эпителиальную выстилку, и более вязкого муцинового слоя (геля), лежащего поверх золя. Муциновый слой состоит из гликопротеидов, химическая структура которых определяет вязкость секрета [1].
При подавляющем большинстве заболеваний бронхолегочной системы выявляются как количественные, так и качественные изменения секреции слизи. В начале заболевания при воспалительном процессе в бронхах повышается активность серозных подслизистых желез, в результате чего увеличивается продукция жидкого бронхиального секрета с низкой вязкостью и повышенной текучестью. Прогрессирование воспаления приводит к увеличению количества бокаловидных клеток, гипертрофии слизистых желез, изменению соотношения кислых и нейтральных гликопротеидов муцинового слоя, что повышает вязкость секрета. Усиленная секреция и увеличение вязкости слизи затрудняют движение ресничек мерцательного эпителия,
НИИ пульмонологии ФМБА России.
Наталия Владимировна Трушенко - аспирант.
Светлана Юрьевна Чикина - канд. мед. наук, ст. науч.
сотр.
способствуют снижению местного иммунитета за счет подавления синтеза секреторного иммуноглобулина А (1дА), а также персистенции инфекционных агентов [1, 2].
Установление конкретного механизма замедления эвакуации мокроты позволяет найти оптимальный вариант мукоактивной терапии: стимулировать выведение слизи, снизить ее вязкость, уменьшить внутриклеточное образование бронхиального секрета и т.д.
Механизм действия карбоцистеина
Карбоцистеин - препарат, оказывающий двойное мукоактивное действие. Как муколитик он уменьшает патологическую вязкость мокроты в просвете бронхов, разрывая дисульфидные мостики мукопротеинов (за счет наличия в его составе сульфгидрильных групп). Являясь одновременно мукорегулятором, карбоцистеин, активируя сиалил-трансферазу, восстанавливает соотношение фукомуцинов и сиаломуцинов и таким образом нормализует реологические характеристики (вязкость и эластичность) бронхиального секрета. Кроме того, воздействуя на активность бокаловидных и серозных клеток, карбоцистеин уменьшает объем вырабатываемой слизи [3].
Механизм действия карбоцистеина является многокомпонентным. Это:
1) восстановление количественного соотношения кислых и нейтральных муцинов в бронхиальном секрете за счет внутриклеточного воздействия на сиаловую трансфе-разу бокаловидных клеток, в результате чего нормализуется вязкость и эластичность слизи;
2) восстановление структуры слизистой оболочки бронхов за счет уменьшения количества бокаловидных клеток и гипертрофии слизистых желез. Эти изменения приводят к снижению объема вырабатываемой слизи [1];
3) стимуляция мукоцилиарного клиренса за счет активации ресничек мерцательного эпителия [1, 3];
4) ускорение транспорта хлоридов через эпителий дыхательных путей, что также способствует мукорегуляции [4];
5) нормализация секреции иммунологически активного 1дА (специфическая защита) и содержания сульфгидрильных групп (неспецифическая защита) [1];
6) выраженная противовоспалительная и антиоксидантная активность: препарат уменьшает миграцию клеток воспаления, выработку основных провоспалительных ци-токинов (интерлейкинов - ИЛ-1Р, ИЛ-8 и др.), подавляет активность свободных радикалов и эластазы в легочной ткани, нормализует активность а1-антитрипсина [4, 5];
N
7) иммуномодулирующее действие: карбоцистеин стимулирует Thl-иммунный ответ с выработкой соответствующего спектра цитокинов, уменьшая таким образом аллергическое воспаление [6];
8) препятствование адгезии патогенных микроорганизмов (Streptococcus, Moraxella, Haemophilus, вирусы гриппа, риновирусы) к эпителиальным клеткам носоглотки и респираторному эпителию дыхательного тракта [1, 7];
9) торможение экспрессии молекул ICAM-1, за счет чего уменьшается частота ОРВИ и ассоциированных с ними обострений хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) [4];
10) выраженное антиоксидантное действие, благодаря которому карбоцистеин повышает эффективность стандартной терапии больных ХОБЛ, достоверно снижая количество обострений заболевания [16].
В настоящее время на рынке существует несколько лекарственных средств на основе карбоцистеина. Однако особое внимание следует обратить на препарат Флуифорт, поскольку это единственный мукорегулятор с оригинальной молекулой лизиновой соли карбоцистеина. Добавление лизина к молекуле карбоцистеина, с одной стороны, повысило эффективность препарата, а с другой - нейтрализовало кислую реакцию карбоцистеина, что существенно улучшило переносимость препарата и уменьшило число побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта. Именно этим обстоятельством обусловлена отличная переносимость Флуифорта даже при длительном (до 1 года) приеме у больных ХОБЛ [16].
Клиническое применение
Карбоцистеина лизиновая соль активно используется для терапии острых воспалительных заболеваний дыхательных путей, при рецидивирующем течении острого бронхита, превосходя по эффективности секретомоторные препараты [8]. Действие Флуифорта распространяется как на верхние (носоглотка, околоносовые пазухи, среднее и внутреннее ухо), так и на нижние (бронхиальное дерево, бронхиолы) отделы дыхательных путей. Таким образом, препарат предпочтителен при сочетанном поражении верхних и нижних дыхательных путей.
Учитывая мукорегуляторные свойства карбоцистеина, его применение особенно актуально у больных с хронической бронхолегочной патологией, которых беспокоит кашель с отделением большого количества мокроты [4].
При профилактическом сезонном курсовом назначении карбоцистеина в течение 7 мес у больных хроническим бронхитом отмечалось значительное снижение интенсивности кашля (на 30-40%), объема мокроты (на 23-47%), оцененных в баллах, и числа обострений в год [9].
За счет своего мукорегулирующего, антиоксидантного и противовоспалительного действия карбоцистеин является препаратом выбора у пациентов с ХОБЛ. В патогенезе ХОБЛ важную роль играет оксидативный стресс, который приводит к неконтролируемой активности эластаз, де-
струкции легочной ткани, снижает активность ресничек мерцательного эпителия, увеличивает продукцию слизи бокаловидными клетками и способствует развитию дисфункции дыхательных мышц [4]. Таким образом, карбоцистеин может модифицировать течение болезни.
В 2006 г. был проведен метаанализ исследований эффективности муколитических препаратов, в том числе карбоцистеина, у пациентов с ХОБЛ; суммарное число пациентов в этих исследованиях составило 7335 человек. Результаты метаанализа показали, что при длительном пер-оральном использовании муколитиков (более 2 мес) сокращалось число обострений и дней нетрудоспособности и уменьшалась длительность применения антибиотиков. В отношении динамики легочной функции данные были неоднозначными. Недостатком этого метаанализа являлось то, что многие пациенты, включенные в исследования, не получали терапию ингаляционными глюкокортикостероидами. Кроме того, большинство исследований проводились в зимний сезон, т.е. в период максимальной частоты обострений. Влияние муколитиков на частоту обострений ХОБЛ в летний период, возможно, менее выраженно [4].
В нескольких исследованиях оценивалось влияние длительной терапии карбоцистеином на течение ХОБЛ. Согласно полученным данным, карбоцистеин действительно уменьшал частоту обострений и заболеваемость ОРВИ у больных ХОБЛ и улучшал качество жизни. Однако различия с плацебо были статистически значимыми только
(а)
Плацебо + + стандартная терапия
Карбоцистеин + + стандартная терапия
439
-24,5% р = 0,004
325
(б)
2 г
ПсихоДвигательная социальная Симптомы активность адаптация
со
ю
Я)
S
X
03
3
>
5
I
- -3,54
-0,20
0 -2 -4 -6
:
_12 L -11,34
| Плацебо
+0,36
-0,49
-3,33
Карбоцистеин
Рис. 1. Уменьшение количества обострений (а) и улучшение качества жизни пациентов (по вопроснику БвИО) (б) при добавлении карбоцистеина к стандартной терапии ХОБЛ [16].
(а)
Лечение
А
Период после лечения
Исходно 4-й день Через (окончание) 4 дня
Через 8 дней
(б)
Лечение
Ж
Период после лечения
Ж
Исходно 4-й день Через (окончание) 4 дня
Через 8 дней
■ Плацебо ■ Карбоцистеин (флуифорт) * р < 0,01
Рис. 2. Эффект последействия карбоцистеина (Флуифорта) [15]. а - вязкость мокроты, б - мукоцилиарный клиренс.
(б)
Часы
Флуифорт + амоксициллин
Амоксициллин
Рис. 3. Увеличение концентрации амоксициллина в бронхоальвеолярной жидкости при применении Флуифорта [4]. а -1-й день, б - 4-й день.
при длительности терапии карбоцистеином не менее 6 мес [4]. Так, в 2008 г. в журнале “Lancet” были опубликованы результаты многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебоконтролируемого клинического исследования, которое охватывало 709 больных ХОБЛ в 30 центрах [16]. В этом исследовании одна группа больных получала стандартную терапию (бронхолитическую, противовоспалительную и антибактериальную) в течение 12 мес, а другая группа наряду со стандартной терапией получала кар-боцистеин. В результате было выявлено, что добавление карбоцистеина к стандартной терапии ХОБЛ значительно повышает ее эффективность: частота обострений ХОБЛ снижалась на 24,5%, существенно улучшалось качество жизни больных (рис. 1).
Таким образом, карбоцистеин рекомендуется в первую очередь больным ХОБЛ с частыми обострениями и хроническим выделением мокроты. На фоне лечения карбоцис-теином пациенты с ХОБЛ отмечают уменьшение выраженности симптомов, связанных с продукцией мокроты и инфекционными обострениями [4].
У 1вИ1ига е! а1. выполнили двойное слепое плацебоконт-ролируемое исследование, в котором доказали, что у пациентов с бронхиальной астмой на фоне 4-недельного курса терапии карбоцистеином значительно уменьшался кашель, индуцированный капсаицином. Карбоцистеин сравнивали с муколитиком амброксолом, который таким эффектом не обладал [10]. Авторы предположили, что про-тивокашлевой эффект карбоцистеина может быть обусловлен нормализацией активности нейтральной эндопептидазы, которая уменьшает повреждение респираторного эпителия и бронхиальную гиперреактивность. Таким образом, карбоцистеин может быть использован в терапии больных с кашлевым вариантом бронхиальной астмы и при других воспалительных заболеваниях дыхательных путей, сопровождающихся надсадным мучительным кашлем [4].
В одном из последних исследований на моделях животных было показано, что карбоцистеин снижает степень бронхиальной гиперреактивности и количество эозинофи-лов в дыхательных путях, уменьшает метаплазию бокаловидных клеток. Основным механизмом подавления аллер-
N
ФЛУИфорт
Карбоцистеина лизиновая соль
Современный иукоРЕГУЛЯТОР для лечения острых и хронических респираторных заболеваний у детей и взрвслых
Ускоряет выздоровление и снижает процент осложнений*
Восстанавливав! реологические свойства мокроты Улучшав мукоцилиарный клиренс
Уменьшав адгезию патогенных агентов к респираторному эпителию
Уменьшает количество обострений ХОБЛ на 24,5%**
Значительно улучшает качество жизни больных
Отличная переносимость даже при длительном (6-12 мес) приеме
* Sevieri G., Brit. Med. J., 1990; Bond M„ Minerva Med., 1992 ** Zheng J.P. et al„ Lancet, 2008
гического воспаления при этом является изменение цитокинового профиля под воздействием карбо-цистеина (повышение уровня цито-кинов ТИ1, ИЛ-12, интерферона-у, противовоспалительного цитокина ИЛ-10). При сочетанном применении монтелукаста и карбоцистеина этот эффект усиливался. Аддитивный эффект монтелукаста и карбо-цистеина может быть обусловлен комплексным воздействием на ци-токиновый профиль (карбоцистеин усиливает выработку ТИ1-цитоки-нов, монтелукаст подавляет ТИ2-от-вет) и противовоспалительным действием обоих препаратов [11].
В сравнительном исследовании, проведенном G. Сагатна е! а1., терапия карбоцистеином в течение 80 дней у пациентов с муковисци-дозом улучшала реологические свойства мокроты, уменьшала степень дыхательной недостаточности, увеличивала дыхательный объем, пиковую скорость выдоха и объем форсированного выдоха за 1-ю секунду [12]. Таким образом, применение карбоцистеина в сочетании с другими муколитиками для усиления муколитического эффекта или в качестве самостоятельного мукоактивного средства представляется целесообразным у нетяжелых пациентов с муковисцидозом в амбулаторных условиях [13].
Карбоцистеин также может применяться в лечении онкологических больных. В составе комплексной антиоксидантной терапии у пациентов с раковой кахексией препарат влиял на цитокиновый профиль, уменьшал потерю массы тела, общую слабость и способствовал улучшению качества жизни [14].
Для практических врачей важно то, что Флуифорт обладает “пост-мукоактивным эффектом”: после короткого (4 дня) курса в средней терапевтической дозе (2,7 г/сут) эффект уменьшения вязкости мокроты и улучшения мукоцилиарного транспорта сохранялся до 8-го дня [15] (рис. 2).
При использовании мукоактивных средств в лечении заболеваний респираторной системы следует учитывать совместимость препаратов. Достоинством карбоцистеина яв-
ляется то, что при сочетанном применении с антимикробными средствами он способствует проникновению последних в бронхиальный секрет и слизистую оболочку бронхов [3]. Так, у больных с инфекционным обострением хронического бронхита карбоцистеин улучшал проникновение амок-сициллина в бронхиальный секрет при их совместном назначении [4] (рис. 3). Карбоцистеин также потенцирует
На правах рекламы
10 г
Бактериальная Клиническое
эрадикация выздоровление
■ Антибиотик
Антибиотик + карбоцистеина лизиновая соль
Рис. 4. Ускорение бактериальной эрадикации и клинического выздоровления у больных острым бронхитом при использовании комбинации Флуифорта с антибиотиками: результаты после 5 дней терапии (п = 45) [17].
бронхолитический эффект теофиллинов и обладает синергизмом при комбинации с глюкокортикостероидами [1].
Применение Флуифорта у больных острым бронхитом не только нормализует реологические свойства мокроты, но и ускоряет бактериальную эрадикацию и клиническое выздоровление [17] (рис. 4). У детей при лечении секреторных отитов применение Флуифорта позволило ускорить процесс выздоровления, а также существенно уменьшить процент осложнений в виде снижения слуха - с 65% (в контрольной группе, п = 20) до 15% (в группе с применением Флуифорта, п = 20) [18].
Таким образом, мукорегулятор Флуифорт твердо занял свое место в составе комплексной терапии заболева-
нии органов дыхания и в некоторых клинических ситуациях имеет значительные преимущества перед другими мукоактивными препаратами благодаря своеИ мукорегу-ляторноИ активности и комплексному иммуномодулирующему, противовоспалительному, антиоксидантному воздействию.
Список литературы
Aмелина Е.Л. и др. Мукоактивная терапия / Под ред. A.r. Чуча-лина, АС. Белевского. М., 2006.
Кобылянский В.И. и др. // Клин. мед. 2006. Т. 84. № В. С. 15. Синопальников АИ. и др. // Pос. мед. вести. 1997. Т. 2. № 4. С. 9.
4. Hooper C., Calvert J. // Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. 2008. V. 3. № 4. P. 659.
5. Pinamonti S. et al. // Panminerva Med. 2001. V. 43. № 3. P 215.
6. Takeda K. et al. // Eur. Respir. J. 2005. V. 26. P 577.
7. Sun L. et al. // Respirology. 2010. V 15. № 7. P 1064.
В. Banovcin P. et al. // Cesk. Pediatr. 1992. V. 47. № 9. P. 543.
9. Свечник A.A. Иммунотропные эффекты карбоцистеина и эс-сенциальных фосфолипидов, обогащенных ретиноидами и токоферолом, в комплексной терапии хронического обструктивного бронхита: Дис. ... канд. мед. наук. Краснодар, 2009.
10. Ishiura Y et al. // Br. J. Clin. Pharmacol. 2003. V. 55. P 504.
11. Takeda K. et al. // Br. J. Pharmacol. 2010. V. 160. P 1399.
12. Caramia G. et al. // J. Int. Med. Res. 1995. V. 23. № 4. P 284.
13. Углицких AX Сравнительная оценка эффективности муколи-тических препаратов при муковисцидозе у детей: Дис. ... канд. мед. наук. М., 1994.
14. Tazi E.M., Errihani H. // Indian J. Palliat. Care. 2010. V. 16. № 3. P 129.
15. Braga PC. et al. // Respiration. 1990. V. 57. № 6. P 353.
16. Zheng J.P et al. // Lancet. 2008. V. 371. P 2013.
17. Sevieri G. // Br. Med. J. 1990. V. 13. P 337.
18. Bonci M., Bozzi A. // Minerva Med. 1992. V 83. P 3. j
Продолжается подписка на журнал “Лечебное дело” — периодическое учебное издание РНИМУ им. Н.И. Пирогова
Журнал входит в Перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертаций на соискание ученых степеней доктора и кандидата наук.
Подписку можно оформить в любом отделении связи России и СНГ Журнал выходит 4 раза в год. Стоимость подписки на полгода по каталогу агентства “Роспечать” - 220 руб., на один номер - 110 руб.
Подписной индекс 20832
яш
ЁНГ
N
