CC BY
133
О.И. Симонова
Научный центр здоровья детей РАМН, Москва
Муколитическая терапия в педиатрии: мифы и реальность
Контактная информация:
Симонова Ольга Игоревна, доктор медицинских наук, заведующая отделением пульмонологии и аллергологии Научного центра здоровья детей РАМН
Адрес: 119991, Москва, Ломоносовский проспект, д. 2/62, тел.: 8 (499) 134-93-31, e-mail: [email protected] Статья поступила: 08.12.2008 г., принята к печати: 09.03.2009 г.
В статье рассмотрена проблема лечения у детей болезней дыхательных путей, сопровождающихся развитием мукостаза и дискринии. В частности, подробно представлена муколитическая терапия оригинальным препаратом группы N-ацетилцистеина, обладающим как прямым муколитическим, так и антиоксидантым и противовоспалительным действием. Эти свойства особенно важны при хронической бронхолегочной патологии и объясняют его высокую эффективность. Различные лекарственные формы позволяют врачу применять препарат у пациентов разного возраста, в том числе у новорожденных и грудных детей.
Ключевые слова: болезни органов дыхания, мукостаз, дискриния, муколитическая терапия, дети.
72
Болезни органов дыхания в педиатрии до настоящего времени занимают лидирующее место, составляя более половины всех болезней у детей. Сегодня это не только огромная медицинская проблема, но и широкий круг социальных вопросов [1]. Патология верхних дыхательных путей проявляется воспалительным процессом в любой околоносовой пазухе, имеет острое и хроническое течение [2]. Трудности терапии нижних дыхательных путей представляют собой респираторные эпизоды, осложненные развитием мукостаза не только при острых инфекциях, но при затяжном течении бронхолегочного процесса, а также при хронических бронхитах различной этиологии [3].
Течение воспалительных болезней респираторной системы у детей имеет свои особенности. Практически всегда они протекают с выраженной гиперсекрецией слизи, обильной и вязкой мокротой, активным кашлем, который является защитным механизмом, обеспечивающим очищение бронхиального дерева.
Традиционно принято классифицировать лекарственные средства, используемые для лечения болезней органов дыхания, на мукоактивные препараты, секретомоторные средства, мукорегуляторы (М-холиноблокаторы), препараты смешанного типа и муколитики [4, 5].
♦ Мукоактивные препараты по механизму действия
делят на две группы:
• средства, которые стимулируют отхаркивание (отхаркивающие или секретомоторные);
• средства, которые регулируют реологические свойства мокроты (вязкость и адгезию) — муколитики, бронхосекретолитики, мукорегуляторы.
♦ Секретомоторные средства:
• препараты рефлекторного действия растительного происхождения (листья мать-и-мачехи, трава термопсиса, корени алтея, солодки, истода, лист подорожника, трава фиалки, багульник) и синтетические (натрия бензоат, терпин-гидрат);
O.I. Simonova
Scientific Center of Children's Health, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow
Mucolytic therapy in pediatrics: myths and reality
The article highlights the treatment of the respiratory tract diseases accompanied by the development of mucostasis and dyscrinia among children. The author described the mucolytic therapy thoroughly by the original medication from the N-acetylcysteine group, which has both mucolytic and antioxidant and antiinflammatory effects. These properties are more important in the event of the chronic bronchopulmonary pathology and explain its high efficiency. Different dosage forms allow the doctor to apply a medication among patients of various age, including neonates and infants.
Key words: respiratory tract diseases, mucostasis, dyscrinia, mucolytic therapy, children.
• препараты резорбтивного или прямого действия растительного происхождения (плоды аниса, трава чабреца, эфирные масла эвкалипта, мяты перечной) и синтетические (йодид натрия и калия, натрия гидрокарбонат, аммония хлорид).
♦ Муколитики:
• неферментные препараты (^ацетилцистеины, карбоцистеины, амброксола гидрохлориды);
• протеолитические ферменты (дезоксирибонуклеаза, рибонуклеаза, химотрипсин, трипсин).
Все эти лекарственные формы применяются с муколити-ческой целью или как откашливающие средства, но имеют различную химическую структуру и механизмы действия. Порой выбрать правильный препарат для педиатра — трудная задача, а ведь от этого зависит не только эффективность проводимой терапии, но и общее выздоровление больного.
Большое значение в лечении состояний, сопровождающихся образованием вязкой мокроты, отводится именно муколитикам, или так называемым бронхосекретолити-ческим препаратам, так как именно эта группа способна изменять реологические свойства мокроты: вязкость, эластичность и адгезию/липкость, что и определяет возможность свободного ее отделения из бронхиального дерева.
При назначении муколитиков важно учитывать, что они не являются средствами воздействия на основное патогенетическое звено болезни — воспалительную реакцию, а только оказывают влияние на симптомы болезни, то есть являются средствами симптоматической терапии [6]. Хорошим муколитическим эффектом обладает обычный физиологический (0,9%) раствор натрия хлорида или его гипертонический раствор (5,6-7%) в виде ингаляций. Умеренную муколитическую активность показал на практике Унитиол (2,3-димеркаптопропансульфонат натрия, относится к группе тиолов), используемый так же в виде ингаляций [7].
Протеолитические ферменты в качестве муколитиков в настоящее время не используются в связи с возможным повреждением легочного матрикса и с высоким риском серьезных побочных эффектов, таких как кровохарканье, аллергические реакции и спазм бронхов. Исключением является дорназа-альфа — специальный фермент, который применяется у больных муковисцидозом [8].
В педиатрической практике очень важным свойством муколитиков является то, что в отличие от противокашле-вых отхаркивающих средств, таких как алтей, термопсис, ипекакуана и др., они не вызывают увеличения объема мокроты и не усиливают рвотный рефлекс. У детей (особенно младшего возраста) использование средств, увеличивающих объем мокроты, опасно в связи с возможностью развития синдрома «заболачивания» легких, застоя мокроты, реинфицирования дыхательных путей, а в некоторых случаях — даже аспирацией [9].
Именно вокруг этой темы среди педиатров рождаются мифы о том, что препараты, например, из группы ^аце-тилцистеина «заболачивают» легкие! Но это не так! Реальность такова, что если правильно рассчитать дозу, подобрать режим приема препарата, соблюсти все правила дыхательной гимнастики и дренажа, то переоценить му-колитический и дренажный эффект этих препаратов невозможно.
Одним из представителей этой группы является Флуиму-цил ^-ацетилцистеин, Замбон, Италия), который обладает не только прямым муколитическим эффектом, но и анти-оксидантным и противоспалительным [10]. Это оригинальный препарат, который используется в клинической
практике уже более 30 лет. Основным действующим началом лекарственного средства является ^ацетиловый дериват L-цистеина, натуральной аминокислоты: формула С5Н^О^; химическое соединение: ^Ацетил^-цистеин (и в виде натриевой соли) (рис.).
Рис. Химическая формула ^ацетилцистеина
Раньше препараты, содержащие цистеин, назначали при отравлениях как антидоты. Более широкого клинического применения они не имели, так как обладали резкими органолептическими свойствами (запах сероводорода). Новые технологии позволили создать лекарственные формы, которые имеют высокие органолептические характеристики. Сегодня ^ацетилцистеин довольно широко применяется в медицине: педиатрами, терапевтами, пульмонологами, кардиологами, диабетологами, нефрологами и традиционно — в токсикологии.
Прямое муколитическое свойство ^ацетилцистеина связано с воздействием цистеина на структуры гликопротеинов, входящих в состав слизи, секретируемой бокаловидными клетками. Муколитики расщепляют дисуль-фидные связи кислых мукополисахаридов. Это приводит к снижению поляризации мукопротеинов мокроты, гель-слой секрета бокаловидных клеток слизистых оболочек становится более жидким, уменьшается адгезивность мокроты, что обеспечивает ее более легкое скольжение и выведение по бронхиальным путям, ускоряет мукоцилиарный клиренс.
Антимикробное или противоспалительное действие препарата основано на том, что цистеин снижает адгезию бактерий на эпителиальных клетках и уменьшает способность микроорганизмов колонизироваться на поверхности слизистой оболочки дыхательных путей. Антиоксидантное свойство ^ацетилцистеина связано с тройным фармакологическим эффектом:
• прямое антиоксидантное действие в отношении экзогенных окислителей (агентов, поступающих в организм извне): токсических дымов, табачного дыма и прочих загрязнителей воздуха;
• непрямой антиоксидантный эффект — путем стимуляции внутриклеточного синтеза глютатиона в печени — основного фактора системы антиоксидантной защиты организма от воздействия эндогенных окислителей (метаболитов арахидоновой кислоты, фагоцитов, токсических эффектов лекарств и пр.);
• снижение продукции свободных радикалов и восстановление баланса между окислителями/антиокислителями [1]. Это свойство ^ацетилцистеина обусловливает дополнительное преимущество в терапии воспалительных процессов верхних и нижних дыхательных путей.
Антитоксическое действие препарата основано на
нейтрализации токсинов. Только в 1989 г. О. Аигота и соавт. обнаружили неспецифическую активность ацетил-
ПЕДИАТРИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ/ 2009/ ТОМ 6/ № 2
цистеина, направленную на нейтрализацию свободнорадикальных групп [16].
Известно, что одним из свойств целого ряда болезнетворных микроорганизмов является способность вырабатывать токсины, нарушающие кислотно-щелочное равновесие в тканях и провоцирующие воспалительную реакцию. Токсины провоцируют оксидантный стресс, приводящий к снижению тканевого содержания SH-групп. Поставляя тиоловые группы, ^ацетилцистеин препятствует окислительному повреждению тканей и оказывает антитоксическое действие, тесно связанное с антиоксидантным эффектом препарата. В мировой литературе ацетилцистеин рассматривается как одно из самых распространенных и универсальных антитоксических средств. Это самый известный антидот при отравлении парацетамолом. Тиоловые группы ацетилцистеина позволяют обезвреживать альдегиды, фенолы, акролеин (основной токсин пережаренного масла, токсин, содержащийся в сигаретном дыме). Накопление глутатиона также позволяет обезвреживать многочисленные токсины. Существует целый ряд исследований, подтверждающий высокую антитоксическую эффективность ацетилцистеина при отравлении дихлорэтаном, бледной поганкой, кадмием, ртутью [9].
Новая область применения ^ацетилцистеина в клинической практике — экзогенные аллергические и фиброзиру-ющие альвеолиты у детей и взрослых благодаря антифиб-розной активности цистеина [1, 10]. Так же ацетилцистеин может предотвращать нежелательные побочные реакции, х возникающие в ответ на проводимую медикаментозную
* терапию [10].
^ацетилцистеин получил широкое применение в педиатрии: острые вирусные инфекции, синдром дыхательных расстройств с нарушением равновесия в системе оксиданты/антиоксиданты и образованием избытка свободных радикалов; ларинготрахеиты, трахеиты, бронхиты, бронхопневмонии любой этиологии, протекающие с нарушением реологических параметров мокроты (которая становится трудно отделяемой, густой, вязкой); ателектазы легких бронхогенной природы с нарушением дренажа приводящего бронха вследствие обтурации его организовавшимся секретом (применение N-ацетил цистеина при ателектазах может быть альтернативой проведению бронхоскопического лечения); затяжные, длительно не разрешающиеся процессы с дискриническим вариантом нарушения бронхиальной проходимости; обструктивные варианты респираторной патологии (включая и бронхиальную астму) в тех случаях, когда обструкция обусловлена и поддерживается нарушением секреции и/или мукоцилиарного транспорта; хронические бронхолегочные процессы в фазе обострения и/или в ремиссии болезни (с целью профилактики обострения, ограничения прогрессирования фиброзных изменений в легочной паренхиме); болезни мелких бронхов — бронхиолиты — с целью восстановления бронхиальной проходимости мелких дыхательных путей, профилактики вторичного инфицирования и формирования облитерации; вторичные бронхиты, развившиеся на фоне аномалий и генетически обусловленных болезней бронхолегочной системы (муковисцидоз, первичные иммунодефициты и др.) [1].
Как показывает длительный опыт использования ^аце-тилцистеина, препарат безопасен, не токсичен, мало аллергичен, хорошо переносится при длительном употреблении. Препарат повышает эффективность бронхолити-ков, ингаляционных кортикостероидов, антибиотиков. Однако, как строго требует инструкция, в случаях перо-рального применения антибиотиков следует соблюдать 1-2-часовой интервал между приемами препаратов в це-
лях исключения возможного взаимодействия с тиоловой группой и изменения действия антибиотика [11].
Как показывает многолетний опыт нашей клиники, при использовании ^ацетилцистеина в комплексном лечении хронических бронхитов различной этиологии, протекающих практически всегда с явлениями выраженного мукостаза (особенно при муковисцидозе и синдроме Картагенера) и дискринии, повышается эффективность лечения, а сроки госпитализации сокращаются [12]. Одной из самых частых ошибок, которую допускают педиатры, это одновременное назначение ^ацетилцистеина и противокашлевых препаратов (особенно центрального действия). Это недопустимо! Так как одновременно применяются два противоположных терапевтических эффекта: с одной стороны — разжижение мокроты и стимуляция ее откашливания, а с другой — подавление каш-левого рефлекса.
По этой же причине необходимо учитывать, что у детей грудного возраста кашлевой рефлекс несовершенен и ребенок не сможет эффективно откашлять разжиженную муколитиком мокроту. Опасность подобной ситуации существует и для детей, склонных к аспирации. В этих клинических случаях муколитики следует назначать очень осторожно, под строгим врачебным контролем.
Важно также помнить о режиме приема муколитических препаратов: все муколитики должны быть использованы до 18.00, т.е. в активное время суток, когда ребенок подвижен, занимается спортом, гуляет и т.д. Именно при активном движении происходит дренаж бронхиального дерева. Если принять муколитик перед сном, заняв типично дренажное положение — лежа в постели, то всю ночь будут отмечаться кашель и отделение мокроты, беспокойный сон, ухудшение самочувствия и отсутствие эффекта от терапии [13].
Необходимо всегда учитывать, что при назначении муколитических препаратов, следует обеспечить эффективный дренаж бронхиального дерева (кинезитерапию), иначе мукостаз будет только нарастать. Нужно показать ребенку несколько дыхательных упражнений, научить правильно откашливать мокроту, создать положительную мотивацию на прием препарата и на выполнение дренажных упражнений [13]. Если ребенок маленький, необходимо объяснить матери, как нужно заниматься кинезитерапией в течение дня, применять различные дыхательные и подвижные игры. Все эти мероприятия обеспечат эффективный дренаж бронхиального дерева и быстрое выздоровление. Особую осторожность в назначении муколитиков следует соблюдать у больных с бронхообструктивным синдромом из-за возможного развития или усиления бронхоспазма. В этом случае предлагается предварять прием муколитиков ингаляциями бронхолитических препаратов [14, 15]. Нарушая это правило, можно также усилить мукостаз [13].
Как правило, ^ацетилцистеин хорошо переносится. Иногда при его приеме могут наблюдаться изжога, тошнота, рвота, ощущение переполнения желудка. Редко встречаются анорексия и метеоризм, крайне редко — аллергические реакции (кожная сыпь, крапивница, бронхоспазм), носовые кровотечения, шум в ушах. При аэрозольной терапии редко развивается рефлекторный кашель, местное раздражение дыхательных путей, стоматит.
Препарат имеет некоторые противопоказания: гиперчувствительность, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения, склонность к легочным кровотечениям, кровохарканье, легочное кровотечение, заболевания печени, почек, надпочечников, беременность.
74
Имеются также особые указания при использовании препарата: нельзя допускать контакт с металлами, резиной, кислородом, легко окисляющимися веществами! В этом случае разрушается собственно сама молекула N-ацетил-цистеина.
Флуимуцил представлен сегодня в 5 лекарственных формах, что делает его удобным в педиатрической практике.
1. Гранулы для приготовления раствора для приема внутрь, в 1 пакетике содержится 200 мг препарата. Гранулы можно растворить в небольшом количестве воды: 1/3 стакана, что очень удобно для маленьких детей. Дозы: у новорожденных применяется под строгим контролем в дозе 10 мг/кг массы тела; детям первого года жизни дают пить полученный раствор из ложки или бутылочки для кормления; детям от 1 года до 2 лет — по 100 мг 2 раза в день. Детям с 2 до 6 лет — по 200 мг 2 раза в день. Детям старше 6 лет и взрослым — по 200 мг 2-3 раза в день.
2. Водорастворимая шипучая таблетка по 600 мг. Подросткам и взрослым таблетку растворить в 1/3 стакана, принимать 1 раз в день.
3. Раствор для инъекций (по 300 мг в ампуле) для в/в и в/м введения. Широко используется при эндоброн-хиальных инстилляциях и виде небулайзерной терапии. В педиатрии применяется редко, по особым показаниям.
4. В комбинации с антибактериальным препаратом (Флуимуцил-антибиотик ИТ). В 1 флаконе содержится 310 мг N-ацетилцистеина и 500 мг тиамфеникола глицината. Тиамфеникол действует бактерицидно, подавляя синтез пептидогликанов клеточной стенки бактерий; обладает широким спектром антибактериального действия, эффективен в отношении бактерий, которые часто вызывают инфекции дыхательных путей: Streptococcus pneumoniae, Corynobacterium diphtheria, Staphylococcus spp., Streptococcus pyogenes,
Streptococcus faecalis, Listeria spp., Clostridium sapro-phyticus, Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzae, Mycoplasma spp., Clamydia [17]. Растворять содержимое флакона можно только прилагаемым в ампуле растворителем. Можно использовать в/м (применяется редко). Для применения в виде ингаляций разовая доза для взрослых составляет 250 мг, для детей — 125 мг, частота проведения процедуры 1-2 раза в сут. Приготовленный раствор можно применять для интратрахеобронхиального капельного вливания (через постоянный зонд или при бронхоскопии), промывания носовых ходов и гайморовых пазух, а также для обработки барабанной перепонки, операционного поля при операциях на носу и сосцевидном отростке, закапывания в нос и наружный слуховой проход. В таких случаях доза определяется индивидуально.
5. Ринофлуимуцил — спрей двойного действия, так как эта лекарственная форма содержит N-ацетилцистеин и мягкое сосудосуживающее средство — туаминогеп-тана сульфат. 10 мл раствора содержится 0,1 г N-аце-тилцистеина и 0,05 г туаминогептана сульфата. Препарат назначается при острых и подострых ринитах с густым гнойно-слизистым секретом, хронических ринитах, вазомоторных ринитах, синуситах. Вводится в носовую полость в виде аэрозоля с помощью специального распылителя. Назначается детям старше 3 лет по 1 дозе в каждый носовой ход 3-4 раза в день [2]. Таким образом, N-ацетилцистеин в 5-ти различных лекарственных формах является эффективным муколитиком прямого типа действия, который хорошо зарекомендовал себя еще и как активный антиоксидант и противоспали-тельный препарат. Флуимуцил имеет отличные органолептические свойства и хорошо переносится детьми. Разнообразие лекарственных форм позволяет педиатру широко применять препарат при различных болезнях органов дыхания как у детей младшего возраста, так и у подростков.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Сорока Н.Д. Муколитическая терапия затяжных вариантов течения заболеваний органов дыхания у детей // Вопросы современной педиатрии. — 2008. — Т. 7, № 4. — С. 111-114.
2. Балясинская Г.Л., Богомильский М.Р, Люманова С.Р. Опыт применения топических муколитических препаратов при лечении риносинуситов у детей // Педиатрия. — 2006. — № 6. — С. 1-4.
3. Бронхиты у детей: Пособие для врачей / Под ред. В.К. Тато-ченко. — М., 2004. — 89 с.
4. Белоусов Ю.Б., Омельяновский В.В. Клиническая фармакология болезней органов дыхания у детей: Руководство для врачей. — М., 1996. — 176 с.
5. Практическая пульмонология детского возраста (справочник) / Под ред. В.К. Таточенко. — М., 2000. — С. 26-29, 57-62, 183-192.
6. Kupczyk M., Kuna P. Mucolytics in acute and chronic respiratory tract disorders. II. Use for treatment and antioxidant properties // Pol. Merkuriusz. Lek. — 2002. — V. 2, № 69. — Р 248-252.
7. Симонова О.И. Использование карбоцистеина при респираторной патологии у детей // Вопросы современной педиатрии. — 2004. — Т 3, № 6. — С. 68-71.
8. Симонова О.И. Дорназа альфа: три клинических эффекта // Педиатрическая фармакология. — 2008. — Т. 5, № 2. — С. 26-32.
9. Беседина М.В. Ацетилцистеин — новый «старый знакомый» // Практика педиатра. — 2007. — № 5. — С. 64-66.
10. Флуимуцил. Монография. — 20091 Брессо (Милан), Италия. — 2002 Zambon. — 56 с.
11. (еппе Н.А., Снегоцкая М.Н., Никитенко А.А. Ацетилцистеин в лечении кашля у детей // Consilium medicum. Приложение «Педиатрия». — 2007. — № 2. — С. 43-47.
12. Волков И.К., Давыдова И.В., Куличихин К.Г. и др. Эффективность дорназы альфа (пульмозим) у детей с хроническими заболеваниями легких // Пульмонология. — 2003. — Т. 3. — С. 79-82.
13. Хрущев С.В., Симонова О.И. Физическая культура детей с заболеваниями органов дыхания // Практика педиатра. — 2007. — С. 36-38.
14. Зайцева О.В. Муколитические препараты в повседневной практике врача // Практика педиатра. — 2007. — С. 36-38.
15. Клячкина И.Л. Еще раз о муколитиках // Consilium medicum. — 2008. — Т. 10, № 3. — С. 124-128.
16. Aruoma O.I., Halliwell B., Hoey B.M., Butler J. The antioxidant action of N-acetylcysteine: its reaction with hydrogen peroxide and hypochlorous acid // Free Radic. Biol. Med. — 1989. — V. 6, № 6. — Р. 593-597.
17. Козлов В.С., Шиленкова В.В., Шиленков Л.А. и др. Флуимуцил-антибиотик ИТ в лечении острых и рецидивирующих экссудативных синуситов после неэффективной системной антибиотикоте-рапии: Методическое пособие для врачей. — Ярославль, 2004. — 32 с.
ПЕДИАТРИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ/ 2009/ ТОМ 6/ № 2
