CC BY
93Мукоактивная терапия.
Перспективы применения в оториноларингологии
С.А.Карпищенко1, С.И.Алексеенко2,3, О.М.Колесникова^1
1ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П.Павлова» Минздрава России. 197022, Россия, Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, д. 6/8;
2ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И.Мечникова» Минздрава России. 191015, Россия, Санкт-Петербург, ул. Кирочная, д. 41;
3ГБУЗ «Детская городская больница №19 им. К.А.Раухфуса». 191036, Россия, Санкт-Петербург, Лиговский пр., д. 8 [email protected]
В статье представлен обзор мукоактивных препаратов, наиболее часто используемых для лечения воспалительных заболеваний верхних дыхательных путей. Описаны влияние ацетилцистеина на бактериальные биопленки и его клиническая эффективность в сочетании с антибактериальным препаратом в эрадикации бактериальных возбудителей. Представлен клинический случай успешного лечения ребенка 8 лет с обострением гнойного полисинусита комбинацией препаратов с ацетилцистеином. Ключевые слова: мукоактивная терапия, ацетилцистеин, острый синусит.
Для цитирования: Карпищенко С.А., Алексеенко С.И., Колесникова О.М. Мукоактивная терапия. Перспективы применения в оториноларингологии. Consilium Medicum. 2017; 19 (3): 44-49.
Original research
Mucoactive therapy. Prospects for the application in otorhinolaryngology
S.A.Karpishchenko1, S.I.Alekseenko23, O.M.Kolesnikova™
1I.M.Pavlov First Saint Petersburg State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation. 197022, Russian Federation, Saint Petersburg, ul. LVa Tolstogo, d. 6/8;
2I.I.Mechnikov State Northwestern Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation. 191015, Russian Federation, Saint Petersburg, ul. Kirochnaia, d. 41;
3K.A.Raukhfus Children City Hospital. 191036, Russian Federation, Saint Petersburg, Ligovskii pr., d. 8 [email protected]
Abstract
This article deals with the overview concerning mucoactive drugs, most commonly used for the treatment of inflammatory diseases of the upper respiratory tract. The overview describes the effect of acetylcysteine on bacterial biofilms and the clinical efficacy of combination of acetylcysteine and antibacterial drug in eradication of bacterial pathogens. The authors show the clinical case of successful treatment of 8 years old child with the relapse of purulent polysinusitis, using combination of drugs and acetylcysteine. Key words: mucoactive therapy, acetylcysteine, acute sinusitis.
For citation: Karpishchenko S.A., Alekseenko S.I., Kolesnikova O.M. Mucoactive therapy. Prospects for the application in otorhinolaryngology. Consilium Medicum. 2017; 19 (3): 44-49.
У здоровых лиц, несмотря на постоянное раздражение слизистой оболочки (СО) верхних дыхательных путей (ВДП) разными химическими раздражителями, пылевыми частицами и контактом с микроорганизмами, происходит самоочищение СО за счет нормально функционирующего мукоцилиарного клиренса. Мукоцилиарный клиренс - естественный процесс очищения дыхательных путей, обеспечивающий защиту организма от развития патологического процесса в органах дыхания. Мукоцилиарный комплекс представлен ресничками мукоцилиарных клеток, которые окружены тонким слоем перицилиарной жидкости (золь). Над золем расположен более густой гелевый слой, который продуцируется железами собственного слоя СО и бокаловидными клетками [1]. Движение ресничек происходит в перицилиарном слое. Выпрямляясь во время мерцания, реснички своими верхушками погружаются в слизь, и в этот момент происходит перемещение поверхностного слоя перицилиарной жидкости и слизи [2]. Мерцательная функция ресничек респираторного эпителия зависит от температуры, структуры и состава наружного гелевого слоя секрета и перицилиарной жидкости, частоты, координации и силы биения ресничек. Вязкость и эластичность секрета имеют важное значение для мукоцилиарного клиренса [3].
Причинами нарушения мукоцилиарного очищения могут быть врожденные аномалии развития ресничек, напри-
мер синдром Картагенера и воздействие на СО ВДП табачного дыма, аллергенов, токсинов вирусов и бактерий, а также вдыхание паров аммиака, формальдегида и горячего воздуха [3]. Самоочищение СО ВДП может быть проблематичным, если скорость выделения секрета превышает скорость, при которой он может быть удален ресничками мерцательного эпителия. Как правило, во время развития воспалительной реакции СО ВДП реагирует увеличением образования секрета. Секреторная гиперактивность в основном развивается за счет гиперплазии и гипертрофии бокаловидных клеток и подслизистых желез. Одновременно с гиперпродукцией секрета изменяется и его состав - уменьшается удельный вес воды и повышается концентрация муцинов. Изменение состава секрета сопровождается снижением бактерицидных свойств носового секрета и накоплением продуктов воспалительной реакции: нейтрофилов, F-актина (нерастворимый полимер мышечного белка), фрагментов мертвых клеток и бактерий, что приводит к повышению вязкости и ухудшению эластичности секрета [4]. Недостаточный уровень мукоцилиарного очищения при воспалительных заболеваниях ВДП может способствовать застою секрета в очаге воспаления и являться благоприятной средой для развития бактерий и персистирования патологического процесса. Поэтому при лечении заболеваний, которые сопровождаются гиперпродукцией патологи-
ческого секрета, используются мукоактивные средства, которые, воздействуя на секрецию дыхательных путей, изменяют мукоцилиарный клиренс. Принято различать 4 группы мукоактивных препаратов [3, 5]: отхаркивающие, муко-регуляторы, муколитики и мукокинетики. Многие мукоактивные препараты обладают комбинированным действием, например, могут оказывать и мукорегуляторное, и му-колитическое действие, а также обладать другими свойствами: стимулировать синтез иммуноглобулина А, влиять на микробную биопленку, оказывать антиоксидантное действие.
Отхаркивающие средства - вещества, которые индуцируют перемещение слизи из дыхательных путей, как правило, за счет кашля и чихания. Они могут быть разделены на препараты, рефлекторно стимулирующие отхаркивание, и препараты резорбтивного действия. Точный механизм, с помощью которого отхаркивающие средства рефлекторного действия оказывают свой эффект, до сих пор не выяснен, хотя считается, что при употреблении данной подгруппы препаратов происходит раздражение СО желудка, что приводит к раздражению рвотного и кашлевого центра, расположенного в продолговатом мозге. Под действием этих препаратов происходит усиление синтеза жидкостной части секрета респираторного и желудочного эпителия, что приводит к усилению выраженности кашле-вого рефлекса. Время действия препарата относительно короткое, при повышении дозы отхаркивающих препаратов помимо кашлевого рефлекса стимулируется и рвотный рефлекс, что приводит к появлению побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, рвота, боли в эпигастрии [6]. К данной группе относятся препараты алтея, корня солодки, термопсиса, а также препараты, содержащие эфирные масла (эвкалиптовое, терпено-вое).
Препараты резорбтивного действия стимулируют железы мерцательного эпителия и вызывают усиление жидкостной части секрета, тем самым облегчая ее выведение, их эффекты почти не проявляются со стороны СО ВДП. Побочными эффектами этих препаратов при употреблении внутрь являются усиление секреции слюнных желез и сокращение бронхиальной мускулатуры. К данной группе относятся: натрия йодид, калия йодид, аммония хлорид, натрия гидрокарбонат.
Местным резорбтивным действием обладает гипертонический солевой раствор, который усиливает моторику мерцательного эпителия, процессы протеолиза и разжижение секрета за счет межмолекулярного связывания и осмотической гидратации клеточной жидкости [7].
Отхаркивающие средства обладают минимальным влиянием на мукоцилиарный клиренс [5]. В педиатрии данную группу препаратов надо применять с осторожностью из-за возможной стимуляции рвотного и кашлевого рефлекса и развития аспирации. Препараты растительного происхождения для детей с аллергической сенсибилизацией противопоказаны [8, 9].
Мукокинетики стимулируют двигательную активность ресничек мерцательного эпителия и улучшают мукоцили-арный транспорт, повышают синтез, секрецию гликопро-теидов и сурфактанта и блокируют его распад. К данной группе препаратов относят амброксол и бромгексин. Ам-броксол - активный метаболит бромгексина, являющегося, в свою очередь, производным природного алкалоида вазицина, и по своей клинической эффективности превосходит бромгексин. По механизму действия данные муко-кинетики оказывают и выраженный муколитический эффект, противовоспалительное, антиоксидантное, местно-аналгезирующее действие, но преимущественно в нижних дыхательных путях [10]. Несмотря на то, что мукокинетики хорошо себя зарекомендовали в пульмонологии, их действие нельзя экстраполировать на ВДП.
Мукорегуляторы - это препараты, которые регулируют секрецию и замедляют формирование продуктов воспалительной реакции (ДНК нейтрофилов, F-актина). Карбоци-стеин является наиболее известным представителем этой группы с широко изученными механизмами его действия. Также мукорегулирующими свойствами обладают и анти-холинергические препараты, блокируя парасимпатическую нервную активность, тем самым снижая секрецию респираторного эпителия. Глюкокортикостероидные препараты оказывают мощный противовоспалительный эффект, что может влиять на мукоцилиарный клиренс [11]. Антибактериальные препараты группы макролидов рассматриваются некоторыми авторами как препараты с му-корегулирующим эффектом влияния на тонус гладкой мускулатуры дыхательных путей и уменьшения выделения мокроты [12].
Доклинические и клинические исследования фармакологических свойств карбоцистеина указывают на его способность увеличивать синтез сиаломуцинов, важных структурных компонентов секрета респираторного тракта. Это восстанавливает эластичность и вязкость слизи. Кроме того, препарат активирует регенерацию СО, уменьшает количество бокаловидных клеток и снижает количество вырабатываемой слизи [13]. Под влиянием карбоцистеина уменьшается концентрация нейтрофилов в секрете дыхательных путей, уменьшается уровень интерлейкина-8 и ин-терлейкина-6 [14]. Карбоцистеин не оказывает непосредственного влияния на структуры слизи, в отличие от муко-литических препаратов, таких как ^ацетилцистеин [5].
Муколитики - это препараты, которые уменьшают вязкость секрета и могут быть разделены на «классические» и «пептидные» муколитики.
К пептидным муколитикам относят протеолитические ферменты, которые способны расщеплять пептиды гноя (ДНК нейтрофилы, F-актин), тем самым уменьшая его вязкость и эластичность. К препаратам этой группы относятся трипсин, химотрипсин, дорназа альфа. Использование протеолитических ферментов системно недопустимо из-за высокого риска развития побочных эффектов: кровохарканья, бронхоспазма, аллергических реакций. В настоящее время из этого класса широко используется только дорна-за альфа в виде ингаляций, которые были разработаны для долгосрочного лечения больных муковисцидозом [15].
К классическим муколитикам относится ^ацетилцисте-ин, производное аминокислоты цистеин, входящей в состав многих белков в организме человека. Ацетилцистеин обеспечивает расщепление дисульфидных связей между белками, входящими в состав гликопротеидов муцина, за счет наличия свободной сульфгидрильной группы. Прямое муколитическое действие приводит к быстрому разжижению и бронхиального, и назального секрета.
Ацетилцистеин обладает не только муколитическим, но и антиоксидантным эффектом [16, 17]. Антиоксидантное действие обусловлено наличием сульфгидрильной группы, способной вступать во взаимодействие и нейтрализовать электрофильные окислительные токсины. Также ацетилцистеин способствует повышению синтеза глута-тиона, который является важным антиоксидантным фактором внутриклеточной защиты и обеспечивает поддержание функциональной активности и морфологической целостности клетки. Кроме того, глутатион является важным фактором химической детоксикации. В других исследованиях было показано, что ацетилцистеин уменьшает воспаление в дыхательных путях за счет снижения концентрации лизоцима и лактоферрина [18], снижения активации нейтрофилов и макрофагов [19], ингибирования адгезии бактерий к клеткам мерцательного эпителия [20], влияния на экспрессию циклооксигеназы-2 и оксида азота [21]. Некоторые авторы отмечали, что при пероральном применении ацетилцистеина снижалась частота обостре-
ний воспалительных заболеваний нижних дыхательных путей [22, 23].
В интерпретации групповой принадлежности существующих мукоактивных препаратов, которые используют в лечении острых и хронических заболеваний респираторного тракта во всем мире, имеются трудности из-за перекрывающих друг друга эффектов.
В лечении ЛОР-патологии наиболее востребованными являются муколитики и мукорегуляторы, однако в каждой клинической ситуации необходим комплексный подход к выбору мукоактивного препарата, исходя из широты его действия и оказания возможных побочных эффектов. Муколитические препараты в основном используются в ринологии, в частности в лечении разных форм синуситов.
В основе патогенеза синусита лежит развитие воспалительных реакций СО околоносовых пазух, в результате чего нарушается равновесие между продукцией секрета в бокаловидных клетках и серозно-слизистых железах. Затрудняется эвакуация секрета клетками мерцательного эпителия, а также появляется отек СО и, как следствие, возникают закрытие соустий околоносовых пазух и нарушение оттока секрета из очага воспаления. Все описанные механизмы приводят к снижению эффективности муко-цилиарного очищения. Носовой секрет становится густым, вязким, что приводит к появлению таких симптомов синусита, как заложенность носа, затруднение носового дыхания, боль в проекции околоносовых пазух. Нерациональное лечение острого синусита может привести к развитию хронического воспаления [26]. Важным моментом в лечении синусита является восстановление дренажной функции полости носа и околоносовых пазух, что может быть обеспечено назначением назальных деконге-стантов и мукоактивных препаратов. К мукоактивным препаратам, которые входят в стандарты лечения острых и хронических синуситов, относятся ацетилцистеин и карбоцистеин. Карбоцистеин оказывает мукорегулирую-щее действие, вызывая выработку растворимых сиалому-цинов, тем самым нормализуя состав перицилиарного слоя, но не изменяя состав гелевого слоя мукоцилиарного комплекса [27]. Ацетилцистеин обладает прямым действием на гелевый густой слой секрета, приводя к его разжижению. Успешность лечения острого бактериального воспаления зависит от точной и быстрой диагностики и
лечения соответствующими антибиотиками. В тех случаях, когда бактерии формируют биопленки, устойчивость микроорганизмов к стандартным режимам лечения повышается, что может способствовать переходу в хроническое воспаление. Контроль роста биопленки является сложным и важным объектом медицинских исследований.
Способность ацетилцистеина препятствовать образованию биопленки первым продемонстрировали C.Perez-Gi-raldo и соавт. (1997 г.) [28]. Было доказано в нескольких крупных исследованиях in vitro, что ацетилцистеин уменьшает образование бактериальных биопленок Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae, Pseudomonas aeruginosa [29-31]. Кроме того, ацетилцистеин подавляет выработку внеклеточных мукополисахаридов, что содействует разрушению уже зрелых биопленок [32].
Благодаря своему профилю безопасности ацетилцистеин широко используется в медицинской практике в виде ингаляций, перорального и внутривенного введения. Крупных клинических исследований, которые бы указывали на эффективность подавления роста бактериальной биопленки in vivo, опубликовано мало. Ацетилцистеин в сочетании с разными антибиотиками значительно способствует их проникновению вглубь биопленок, преодолевая проблему устойчивости бактерий к классической антибактериальной терапии [33]. В исследовании A.Macchi у 102 пациентов с рецидивирующими инфекциями ВДП клиническое и бактериологическое выздоровление наблюдалось у 87,5% пациентов после внутримышечного введения тиамфеникола глицината ацетилцистеината [34]. По данным В.И.Садовского и соавт. (2016 г.), ацетилцистеин в комбинации с кла-ритромицином у больных с обострением хронических заболеваний ВДП показал хорошую клиническую эффективность у 84% пациентов [35].
Применение ацетилцистеина у больных с воспалительными заболеваниями ВДП не только с целью улучшения дренирования околоносовых пазух, но и с целью контроля роста биопленок является новым фармакологическим подходом, который позволяет увеличить проникновение антибиотиков в СО и, таким образом, преодолеть бактериальную резистентность.
Препарат АЦЦ® сироп хорошо зарекомендовал себя в комплексном лечении воспалительных заболеваний околоносовых пазух в детском возрасте.
г1 Ш 1. Кашель*
V
2. Заложенность носа**
АЦЦ® разжижает и выводит вязкий назальный секрет
УЗНАЙТЕ БОЛЬШЕ О ПРЕПАРАТЕ АЦЦ® НА WWW.ACCLONG.RLI
*Кашель как симптом заболеваний органов дыхания, сопровождающихся вязкой трудноотделяемой мокротой. **Заложенность носа как симптом острого или хронического синусита. ТОРГОВОЕ НАИМЕНОВАНИЕ: АЦЦ® сироп 20 мг/мл
МЕЖДУНАРОДНОЕ НЕПАТЕНТОВАННОЕ НАЗВАНИЕ: ацетилцистеин (acetylcysteine)
ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ: Заболевания органов дыхания, сопровождающиеся образованием вязкой трудноотделяемой мокроты: острые и хронические бронхиты, обструктивный бронхит, трахеит, ларинготрахеит, пневмония, абсцесс легкого, бронхоэктатическая болезнь, бронхиальная астма, хроническая обструктивная болезнь легких, бронхиолиты, муковисцидоз. Острые и хронические синуситы, воспаления среднего уха (средний отит).
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ: повышенная чувств ител ьность к а цетилцистеи ну ил и другим компонентам препарата, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения, беременность и период лактации, кровохарканье, легочное кровотечение, детский возраст до 2 лет. С ОСТОРОЖНОСТЬЮ: язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в анамнезе, бронхиальная астма, печеночная и/или почечная недостаточность, непереносимость гистамина (следует избегать длительного приема препарата), варикозное расширение вен пищевода, заболевания надпочечников, артериальная гипертензия.
ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ: Пациентам, соблюдающими диету, направленную на ограничение потребления натрия необходимо учитывать, что 1 мл сиропа содержит 41,02 мг натрия. При применении ацетилцистеина очень редко сообщалось о случаях развития тяжелых аллергических реакций, таких как синдром Стивенса-Джонсона и синдром Лайелла. Возможны взаимодействия с другими средствами (см. соответствующий раздел инструкции).
ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ: Нечасто (>1/1000, <1/100) наблюдаются кожный зуд, сыпь, экзантема, крапивница, ангионевротический отек, снижение артериального давления, тахикардия; стоматит, боль в животе, тошнота, рвота, диарея, шум в ушах.
Per. удостоверение: ЛП-002668
МАТЕРИАЛ ПРЕДНАЗНАЧЕН ДЛЯ МЕДИЦИНСКИХ (ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ) РАБОТНИКОВ RU1702588490
ЗАО «Сандоз», 125315, Москва, Ленинградский проспект, дом 72, корп. 3, тел.: (495) 660-75-09 www.sandoz.ru
РЕКЛАМА.
ПЕРЕД НАЗНАЧЕНИЕМ ПРЕПАРАТА, ПОЖАЛУЙСТА, ОЗНАКОМЬТЕСЬ С ПОЛНОЙ ИНСТРУКЦИЕЙ
SANDOZ SÄT"
Рис. 2. Результат цитологического исследования слизистой оболочки из зоны проекции остиомеатального комплекса у ребенка Р. 8 лет до начала лечения препаратом АЦЦ® сироп.
1 <ЯВ|
1 :1 Цй ¡¿¡аА
1 2
Примечание. 1 - мерцательный эпителий слизистой оболочки; 2 - обильный слизистый секрет с включениями форменных элементов.
Рис. 3. Результат цитологического исследования слизистой оболочки из зоны остиомеатального комплекса у ребенка Р. 8 лет после лечения препаратом АЦЦ® сироп.
1
Примечание. 1 - мерцательный эпителий слизистой оболочки. Слизистый секрет отсутствует.
Клинический случай
Больной Р. 8 лет находился под наблюдением в ГБУЗ «Детская городская больница №19 им. К.А.Раухфуса» с жалобами на тяжесть в проекции обеих верхнечелюстных пазух, густое слизисто-гнойное отделяемое из полости носа, затруднение носового дыхания. Данные жалобы появились за 2 дня до обращения.
Из анамнеза известно, что мальчик за последний год принимал 4 курса антибактериальной терапии разной групповой принадлежности по поводу рецидивирующего риноси-нусита. Последнее обострение гнойного риносинусита наблюдалось месяц назад, по поводу него пациент получал системную антибактериальную терапию амоксициллином с клавулановой кислотой с положительным эффектом.
При эндоскопическом исследовании полости носа СО гиперемированная, отечная, обильное слизисто-гнойное отделяемое в общем и среднем носовом ходе с обеих сторон. Выполнена конусно-лучевая компьютерная томография - КТ (рис. 1) для трехмерной визуализации околоносовых пазух, по данным которой обнаружено затенение клеток решетчатого лабиринта с обеих сторон, обеих верхнечелюстных пазух, больше справа, клиновидных пазух, в правой верхнечелюстной пазухе нельзя исключить наличие жидкостного содержимого.
Учитывая категорический отказ матери от пункции верхнечелюстных пазух и назначения системной антибактериальной терапии, отсутствие головной боли у ребенка и удовлетворительное его состояние, мальчику были назначены назальные деконгестанты 2 раза в день на 5 дней и препарат АЦЦ® в форме сиропа 20 мг/мл, прием по 5 мл 3 раза в день в течение 7 дней, с целью улучшения дренажной функции СО полости носа.
У мальчика были взяты мазки из носа на флору и чувствительность к антибиотикам, проведена риноцитограм-
ма. Для оценки двигательной функции мерцательного эпителия СО полости носа выполнено нативное исследование соскоба со СО из зоны проекции остиомеатального комплекса (рис. 2). Выявлено незначительное снижение двигательной активности ресничек мерцательного эпителия СО полости носа и обильный густой слизистый секрет, покрывающий поверхность ресничек и затрудняющий его работу. В посеве отделяемого из носа обнаружен S. aureus, умеренное количество, с чувствительностью к амоксициллину. В риноцитограмме - 12-15 лейкоцитов с преобладанием нейтрофилов в поле зрения.
На 3-й день проводимой терапии мальчик заметил улучшение носового дыхания, исчезла тяжесть в проекции околоносовых пазух, выделения из носа стали слизистые, легко отсмаркиваемые. Через 8 дней от начала лечения наблюдалось клиническое выздоровление: носовое дыхание удовлетворительное, выделений из носа нет. Взяты повторные мазки из носа на флору, выполнены риноцито-грамма, соскоб со СО из зоны проекции остиомеатального комплекса для оценки двигательной функции мерцательного эпителия и конусно-лучевая КТ околоносовых пазух. В мазках из носа обнаружен S. aureus, единичные колонии, в риноцитограмме - 3-4 лейкоцита с нормальным соотношением нейтрофилов и эозинофилов. При оценке состояния двигательной функции мерцательного эпителия СО носа по результатам контрольного нативного исследования соскоба со СО носа из зоны проекции остиомеаталь-ного комплекса (рис. 3) выявлены почти полное восстановление двигательной активности ресничек мерцательного эпителия СО носа и практически полное отсутствие слизистого секрета на поверхности ресничек. При контрольной конусно-лучевой КТ околоносовых пазух на 10-й день болезни отмечено полное восстановление пневмати-зации околоносовых пазух (рис. 4). В настоящий момент наблюдение за пациентом составляет 3 мес, в течение этого срока не отмечено обострений риносинусита.
Таким образом, своевременное назначение ацетилци-стеина при лечении обострения риносинусита не только привело к разжижению густого назального секрета, стимулировало его удаление со СО полости носа, околоносовых пазух и ВДП, но и способствовало уменьшению бактериального воспаления.
Литература/References
1. Mall MA. Role of cilia, mucus, and airway surface liquid in mucociliary dysfunction: lessons from mouse models. J Aerosol Med Pulm Drug Deliv 2008; 21 (1): 13-24. DOI: 10.1089/jamp.2007.0659.
2. Teff Z, Priel Z, Ghebery LA. Forces Applied by Cilia Measured on Explants from Mucociliary Tissue. Biophys J 2007; 92: 1813-23. DOI: 10.1529/biophysj.106.094698.
3. Rubin BK. Secretion properties, clearance, and therapy in airway disease. Transl Respir Med 2014; 2: 6. DOI: 10.1186/2213-0802-2-6.
4. Rubin BK. The pharmacologic approach to airway clearance: mucoactive agents. Respir Care 2002; 47: 818-22.
5. Balsamo R, Lanata L, Egan CG. Mucoactive drugs Eur. Respir Rev 2010; 19: 116, 127-33. DOI: 10.1183/09059180.00003510.
6. Yuta A, Baraniuk JN. Therapeutic approaches to airway hypersecretion. Curr Allergy Asthma Rep 2005;5: 243-51. PMID:15842963.
7. Low TH, Woods CM, Ullah S, Carney AS. A double-blind randomized controlled trial of normal saline, lactated Ringer's, and hypertonic saline nasal irrigation solution after endoscopic sinus surgery. Am J Rhinol Allergy 2014; 28 (3): 225-31. DOI: 10.2500/aj-ra.2014.28.4031.
8. Симонова О.И. Муколитическая терапия в педиатрии: мифы и реальность. Педиат-рич. фармакология. 2009; 6 (2): 72-5. / Simonova O.I. Mukoliticheskaia terapiia v pedi-atrii: mify i real'nost'. Pediatrich. farmakologiia. 2009; 6 (2): 72-5. [in Russian]
9. Блоцкий A.A., Цепляев М.Ю. Эффективность комплексной терапии острых и хронических синуситов с применением препаратов из группы природных секретолити-ков. Folia Otorhinolaryngologiae et Pathologiae Respiratoriae. 2015; 21 (3): 47-53. / Blot-skii A.A., Tsepliaev M.Iu. Effektivnost' kompleksnoi terapii ostrykh i khronicheskikh sinusi-
tov s primeneniem preparatov iz gruppy prirodnykh sekretolitikov. Folia Otorhinolaryngologiae et Pathologiae Respiratoriae. 2015; 21 (3): 47-53. [in Russian]
10. Malerba M, Ragnoli B. Ambroxol in the 21 st century: pharmacological and clinical update. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2008; 4: 1119-29. DOI: 10.1517/17425255.4.8.1119.
11. Agnew JE, Bateman JRM, Pavia D, Clarke SW. Peripheral airways mucus clearance in stable asthma is improved by oral corticosteroid therapy. Bull Eur Physiopath Respir 1984; 20:295-301.
12. Gotfried MH. Macrolides for the treatment of chronic sinusitis, asthma, and COPD. Chest 2004;125: 52-60. PMID:14872001.
13. D^browski P, Leszczynska M, Mielcarek-Kuchta D. The role of carbocystein in the treatment of sinusitis. Otolaryngol Pol 2012; 66 (4): 15-9. DOI: 10.1016/S0030-6657(12)70779-5.
14. Carpagnano GE, Resta O, Foschino-Barbaro MP et al. Exhaled interleukine-6 and 8-iso-prostane in chronic obstructive pulmonary disease: effect of carbocysteine lysine salt monohydrate. Eur J Pharmacol 2004; 505: 169-75.
15. McPhail GL, Acton JD, Fenchel MC et al. Improvements in lung function outcomes in children with cystic fibrosis are associated with better nutrition, fewer chronic Pseudomonas aeruginosa infections, and dornase alfa use. J Pediatr 2008; 153: 752-7. DOI: 10.1016/j.jpeds.2008.07.011.
16. Dekhuijzen PN. Antioxidant properties of N-acetylcysteine: their relevance in relation to chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2004; 23: 629-36.
17. Tirouvanziam R, Conrad CK, Bottiglieri T et al. High-dose oral Nacetylcysteine, a glutathione prodrug, modulates inflammation in cystic fibrosis. Proc Natl Acad Sci USA 2006; 103: 4628-33. DOI: 10.1073/pnas.0511304103.
18. Linden M, Wieslander E, Eklund A et al. Effects of oral Nacetylcysteine on cell content and macrophage function in bronchoalveolar lavage from healthy smokers. Eur Respir J 1988; 1:645-50.
19. Eklund A, Eriksson O, Hakansson L et al. Oral N-acetylcysteine reduces selected humoral markers of inflammatory cell activity in BAL fluid from healthy smokers: correlation to effects on cellular variables. Eur Respir J 1988; 1: 832-8.
20. Niederman MS, Rafferty TD, Sasaki CT et al. Comparison of bacterial adherence to ciliated and squamous epithelial cells obtained from the human respiratory tract. Am Rev Respir Dis 1983; 127: 85-90. DOI: 10.1164/arrd.1983.127.1.85.
21. Guibas GV, Spandou E, Meditskou S et al. N-acetylcysteine exerts therapeutic action in a rat model of allergic rhinitis. Int Forum Allergy Rhinol 2013; 3 (7): 543-9. DOI: 10.1002/alr.21145.
22. Boman G, Bäcker U, Larsson S et al. Oral acetyl cystine reduces exacerbation rate in chronic bronchitis, report of a trial organized by the Swedish Society for Pulmonary Disease. Eur J Respir Dis 1983; 64: 405-15.
23. Poole P, Chong J, Cates CJ. Mucolytic agents versus placebo for chronic bronchitis or chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev 2015; 29 (7): CD001287. DOI: 10.1002/14651858.CD001287.pub5.
24. Moretti M, Marchioni CF. An overview of erdosteine antioxidant activity in experimental research. Pharmacol Res 2007; 55: 249-54. DOI: 10.1016/j.phrs.2006.12.006.
25. Rhee CK, Kang CM, You MB et al. Effect of fudosteine on mucin production. Eur Respir J 2008; 32: 1195-202. DOI: 10.1183/09031936.00018508.
26. Оториноларингология: национальное руководство. Под ред. В.Т.Пальчуна. 2-е изд., перераб. и доп. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2016. / Otorinolaringologiia: natsional'noe rukovod-stvo. Pod red. V.T.Pal'chuna. 2-e izd., pererab. i dop. M.: GEOTAR-Media, 2016. [in Russian]
27. McNeer RR, Huang D, Fregien NL, Carraway KL. Sialomucin complex in the rat respiratory tract: a model for its role in epithelial protection. Biochem J 1998; 330 (2): 737-44.
28. Perez-Giraldo C, Rodriguez-Benito A, Moran FJ et al. Influence of N-acetylcysteine on the formation of biofilm by Staphylococcus epidermidis. JAC 1997; 39: 643-6.
29. Drago L, De Vecchi E, Mattina R, Romano CL. Activity of N-acetyl-L-cysteine against biofilm of Staphylococcus aureus and Pseudomonas aeruginosa on orthopedic prosthetic materials. Int J Artif Organs 2013; 36 (1): 39-46. DOI: 10.5301 /ijao.5000135.
30. Leite B, Gomes F, Teixeira P et al. Combined effect of linezolid and N-acetylcysteine against Staphylococcus epidermidis biofilms. Enferm Infecc Microbiol Clin 2013; 31 (10): 655-9. DOI: 10.1016/j.eimc.2012.11.011.
31. Citation LG, Di MT, Sergio F et al. Effect of high N-acetylcysteine concentrations on antibiotic activity against a large collection of respiratory pathogens. Antimicrob Agents Chemother 2016; 60: 7513-7. DOI: 10.1128/AAC.01334-16.
32. Schwandt LQ, Van Weissenbruch R, Stokroos I et al. Prevention of biofilm formation by dairy products and N-acetylcysteine on voice prostheses in an artificial throat. Acta Otolaryngol 2004; 124 (6): 726-31.
33. Dinicola S, De Grazia S, Carlomagno G, Pintucci JP. N-acetylcysteine as powerful molecule to destroy bacterial biofilms. A systematic review. Eur Rev Med Pharmacol 2014; 18 (19): 2942-8.
34. Macchi A, Ardito F, Marchese A et al. Efficacy of N-acetyl-cysteine in combination with thi-amphenicol in sequential (intramuscular/aerosol) therapy of upper respiratory tract infections even when sustained by bacterial biofilms. J Chemother 2006; 18 (5): 507-13. DOI: 10.1179/joc.2006.18.5.507.
35. Садовский В.И., Сухарев А.А., Черныш A.B. Современное лечение гнойной инфекции в оториноларингологии. Оториноларингология Восточная Европа. 2016; 1 (22): 140-3. / Sadovskii V.I., Sukharev A.A., Chernysh A.V. Sovremennoe lechenie gnoinoi in-fektsii v otorinolaringologii. Otorinolaringologiia Vostochnaia Evropa. 2016; 1 (22): 140-3. [in Russian]
--c^
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ 5
Карпищенко Сергей Анатольевич - д-р мед. наук, проф., зав. каф. оториноларингологии с клиникой ФГБОУ ВО «Первый СПбГМУ им. акад. И.П.Павлова». E-mail: [email protected] со Алексеенко Светлана Иосифовна - канд. мед наук, доц. каф. оториноларингологии ФГБОУ ВО «СЗГМУ им. И.И.Мечникова», ГБУЗ «ДГБ №19 им. К.А.Раухфуса»
Колесникова Ольга Михайловна - канд. мед. наук, доц. каф. оториноларингологии с клиникой ФГБОУ ВО «Первый СПбГМУ им. акад. И.П.Павлова». E-mail: [email protected] з
