CC BY
56
доброякісну пухлину матки, а вести мову про нові можливості покращити результати його «лейоміоматозну хворобу матки», що розширює лікування. сучасні уявлення про це захворювання та надає
СПИСОК ЛІТЕРАТУРИ
1. Камінський В.В. Збереження репродуктивного здоров’я жінки - основа формування здорової нації /
В.В. Камінський, Л.Б. Маркін, С.І. Жук // Здоров'я України. — 2008. — №9. — С. 58-59, 61.
2. Медведев М.В. Нова схема перед- та післяопераційного застосування аналогів ГнРГ у жінок з лейо-міомою матки / М.В. Медведев // Здоровье женщины.
— 2011. — Т. 63, №7. — С. 32-37.
3. Медведев М.В. Перспектими терапії агоніс-тами гонадоліберину перед емболізацією маткових артерій / М.В. Медведєв // Медичні перспективи. — 2011. — Т. 16, №4. — С. 92-97.
4. Медведєв М.В. Предиктори рецидивування лейоміоми матки після емболізації маткових артерій / М.В. Медведєв, В.О. Потапов, Н.К. Рубан // Актуальні питання педіатрії, акушерства та гінекології. — 2011.
— №1. — С. 157-160.
♦
5. Предиктори рецидивування лейоміоми матки після міомектомії / М.В .Медведєв, В.О.Пота8пов, П.І. Польщіков [та ін.] // Збірник наукових праць Асоціації акушерів-гінекологів України. — 2008. — К.: Інтермед, С.193-195.
6. Потапов В. О. Оцінка ефективності алгоритму органозберігаючого лікування лейоміоми матки /
В.О.Потапов, К.В.Воронін, М.В.Медведєв [та ін.] // Збірник наукових праць Асоціації акушерів-гінеко-логів України. - К., 2012. - С. 338-341.
7. Татарчук Т.Ф. Современные аспекты органосохраняющей терапии лейомиомы матки / Т. Ф. Татарчук, Н.В. Косей, Д.М. Могилевский [и др.] // Репродуктивное здоровье женщины. — 2006. — Т. 25, № 1. — С. 123-129.
УДК 616-006:615.277
І.М. Бондаренко1,
В.Ф. Завізіон1,
М.В. Артеменко2,
М.Б. Завізіон1
ДЗ «Дніпропетровська медична академія МОЗ України»1 КЗ «Міська багатопрофільна клінічна лікарні №4» ДОР2
МОЖЛИВОСТІ УДОСКОНАЛЕННЯ ТЕРАПІЇ СУПРОВОДУ ПРИ ЦИТОСТАТИЧНОМУ ЛІКУВАННІ ПУХЛИН
Ключові слова: пухлини, лікування, хіміотерапія Key words: tumors, treatment, chemotherapy
Резюме. Противоопухолевая химиотерапия в ряде случаев сопровождается осложнениями, которые могут развиваться как во время лечения, так и в перерывах между курсами или после их завершения. Адекватная терапия поддержки помогает уменьшить проявления осложнений или предупредить их возникновение. Производные янтарной кислоты в ряде случаев оказывают кардио-, гепато-, нефро-, нейро-протекторный эффект. На примере реамберина изучены литературные данные о возможностях применения сукцинатов для уменьшения токсических осложнений цитостатического лечения и показана целесообразность применения реамберина для поддерживающего лечения. Summary. Anticancer chemotherapy is accompanied with complications, which can occur both during the treatment, between treatment cycles or after completed treatment. Adequate supportive therapy can decrease complications or prevent their occurrence. Succinic acid derivates in some instances provide cardio-, hepato-, nephro-, neuroprotective effect. Scientific findings on possibility of succinates usage to decrease toxic complications of cytotoxicity treatment were investigated by the example of reamberin, therefore the reamberin usage is advisable for supportive treatment.
Хіміотерапія в сучасній онкології поряд з хірургічним втручанням та променевою дією є одним з найважливіших компонентів лікування злоякісних пухлин [14]. Проведення хіміотерапії у разі онкологічних і онкогематологічних захворювань у частини пацієнтів супроводжується низкою ускладнень, які можуть розвинутися як під час лікування, так і в перервах між курсами або після їх завершення [18, 19]. Найчастішими ускладненнями медикаментозного лікування раку є нудота та блювання [14], синдром лізису пухлин, тромбоемболічні ускладнення [18], ней-тропенія, фебрильна нейтропенія, інфекційні ускладнення, кардіотоксичність, пульмотоксич-ність, нефротоксичність, гепатотоксичність, ало-пеція, вплив на статеву систему [19], нейротоксичность [20, 22] та ін. Нині не існує стандартів лікування ускладнень хіміотерапії [20]. Тому питання адекватної та ефективної терапії супроводу є надзвичайно важливим.
На фармацевтичному ринку України добре відомий препарат «Реамберин» - розчин сполуки янтарної кислоти К-(1дезокси-Оглюцитол-1ил)-К-метиламонію сукцинат натрію для внутрішньовенної інфузії. Препарат має протигіпоксичні, дезінтоксикаційні, антиоксидантні, кардіо-, ге-пато-, нефропротекторні властивості за рахунок впливу на обмінні процеси в організмі. Реам-берин інгібує реакції перекисного окиснення ліпідів в умовах гіпоксії та ішемії тканин, стимулює ферментний антиоксидантний захист. Тим самим препарат стабілізує клітинні мембрани життєво важливих органів - нирок, печінки, головного мозку та серцевого м’яза. N (1дезокси-Оглюцитол-1ил)-К-метиламонію сук-цинат натрію значно збільшує компенсаторні можливості гліколізу аеробним шляхом за рахунок його активації, чинить м’ яку діуретичну дію. Препарат впливає на цикл Кребса в мітохон-дріальних структурах клітин за рахунок інгібування окисних реакцій та збільшення енергетичного потенціалу завдяки накопиченню креа-тинфосфату і аденозинтрифосфату. Реамберин не акумулюється в організмі після введення, оскільки витрачається в процесі обміну речовин. У випадку ураження гепатоцитів стимулює регенераторні можливості клітин печінки. Після виникнення ділянки ішемії в серцевому м’язі N метиламонію сукцинат натрію активує репара-тивні процеси [26]. В основі лікувально-профілактичної дії янтарної кислоти та її сполук лежить також модифікуючий вплив на процеси тканинного метаболізму - клітинне дихання, іонний транспорт, синтез білків. При цьому амплітуда та направленість модифікацій залежить від
початкового функціонального стану тканин, а її кінцевий результат виражається в оптимізації параметрів їх функціювання. Такі властивості дозволяють зарахувати янтарну кислоту до лікувально-профілактичних препаратів нового покоління - так званих «розумних ліків» [9]. Завдяки таким властивостям реамберин добре зарекомендував себе в практиці лікування критичних станів [9, 24]. Застосування препарату зумовлюється його впливом на основні ланцюги патогенезу критичних станів, які, незважаючи на поліетіологічність їх виникнення (крововтрата, асфіксія, шок, ендотоксикоз та ін.), мають єдину патофізіологічну основу, що складається з трьох основних процесів - гіпоксії, інтоксикації, іму-носупресії. Головну роль відіграють гіпоксія та інтоксикація, які самі по собі можуть призвести до критичних та термінальних станів, що супроводжуються порушенням метаболізму та енерго-обміну в клітинах організму [9].
Хіміотерапія злоякісних пухлин є не що інше, як медикаментозно індукований критичний стан організму, оскільки усі хіміопрепарати є отрутою, що застосовується з метою отримання циторедуктивного, цитостатичного чи цитоелі-мінативного ефекту. Максимальна пошкоджуюча дія хіміопрепаратів направлена на пухлинні клітини. На жаль, не існує хіміопрепаратів, які б не мали хоча б мінімального негативного впливу на нормальні клітини. Більшість хіміопрепаратів, діючи циклоспецифічно, чинять максимально шкідливу дію на клітини, що швидко діляться. У цю категорію, крім пухлинних, потрапляють нормальні клітини-попередники гемопоезу, епітелій кишечнику і волосяних фолікулів, а також клітини деяких інших тканин з високою регенеративною активністю. Як наслідок, серед найпоширеніших побічних ефектів застосування цитостатиків є мієлотоксичність, мукозити, ало-пеція, а також нудота та блювання [14]. Мієло-токсичність здебільшого коригується призначенням гранулоцитарних колонієстимулюючих факторів (філграстим, пегфілграстим), еритропо-етинів (епоетин альфа, дарбепоетин альфа). Нудота та блювання коригуються антагоністами 5-НТ3-рецепторів серотоніну (ондансетрон, пало-носетрон) [14], антагоністами КК1 рецепторів (еменд) [28]. Алопеція не потребує якихось медикаментозних втручань та зазвичай повністю проходить після лікування.
Більш підступними є такі побічні дії цитостатиків, як кардіотоксичність, гепатотоксич-ність, нейротоксичність, нефротоксичність.
Кардіотоксичний вплив здебільшого мають препарати антрациклінового ряду. Кардіотоксич-
ний ефект антрациклінових антибіотиків проявляється розвитком кардіоміопатії. Так, субклі-нічні форми порушення систолічної функції лівого шлуночка, за даними електрокардіографії, виявляють у 14% хворих через 4 - 6 років по закінченню хіміотерапії доксорубіцином, у 24% випадків - через 7 - 9 років та у 38% - протягом 10 років. Клінічні ознаки застійної серцевої недостатності виникають у 8% хворих через 7 - 9 років і у 15% - через 10 років [27]. Саме тому в інструкції до доксорубіцину зазначено, що сумарна доза препарату не повинна перевищувати 550 мг/м2. За такої кумулятивної дози застійна серцева недостатність розвивається менше ніж у 7% хворих, проте «критична доза» доксору-біцину, що може викликати застійну серцеву недостатність, може бути набагато нижчою, ніж загальноприйнята 550 мг/м2, а саме 300 мг/м2 [3].
У клінічній практиці при використанні антра-циклінів ризик кардіотоксичності далеко не завжди проявляється та осмислюється в період лікування, виявляється непорівняним з ефективністю лікування. Намагання зниження разової та кумулятивної доз призводять до зниження частоти об’єктивної відповіді на лікування. Зменшення разової дози препарату за рахунок розділення курсової дози, що зазвичай вводиться за один раз, на три введення призводить до зменшення частоти гострої серцевої токсичності та ніяк не впливає на хронічну чи пізню дію. Більш тривалі інфузії (протягом доби чи довше) призводять до розвитку інших видів токсичності, як, наприклад, мукозитів, що є неприпустимим [3].
Механізми протипухлинної дії антрациклінів полягають, насамперед, у пригніченні синтезу ДНК, формуванні її розривів, утворенні вільних радикалів кисню, інгібуючому впливі на ключовий фермент репарації ДНК - топоізомеразу ІІ та індукцію апоптозу. З перерахованих механізмів найменше значення для цитостатичної дії на пухлину і, навпаки, найбільше для розвитку кардіотоксичної має утворення вільних радикалів кисню. Відмінність у механізмах протипухлинної і кардіотоксичної дії антрациклінів слугують передумовою застосування патогенетичних діючих протекторів кардіотоксичної дії цих препаратів без втрати протипухлинного ефекту [3]. Якраз профілактиці та лікуванню кардіотоксичного впливу реамберину при проведенні хіміотерапії присвячено більше досліджень, ніж іншим ускладненням хіміотерапії [3, 8, 12].
Сучасним кардіопротектором, розробленим для профілактики кардіотоксичної дії антра-циклінів, є Дексразоксан (Кардіоксан) - ком-
плексоутворююча сполука, що є аналогом етилендіамін тетраоцтової кислоти. У міокарді препарат піддається гідролізу, в результаті чого утворюється сполука, яка сприяє зниженню кількості заліза та перешкоджає утворенню радикалів кисню. Ця сполука утворює комплекси «доксорубіцин-залізо», які захищають структурні компоненти кардіоміоцитів. Кардіоксан не впливає на протипухлинну активність антрацик-лінового препарату. Селективність дії Кардіок-сану пояснюється відмінністю в механізмах внутріклітинного метаболізму активної речовини препарату в пухлинній тканині та в міокарді [25]. Висока вартість Кардіоксану суттєво обмежує його застосування.
Можливість застосування реамберину як кар-діопротектора вивчалася російськими авторами [3, 8, 11, 15]. Кардіопротекторний ефект реамберину досліджений на 103 хворих віком 18-55 років, з гістологічно верифікованим місцево розповсюдженим раком молочної залози (Т3-4Щ-3М0), що дали письмову згоду на участь у дослідженні. Авторами до початку лікування, окрім стандартного для раку молочної залози обстеження, проводилося вивчення стану серцево-судинної системи: ЕКГ, ЕхоКГ, холтерів-ський моніторинг. У дослідження були включені хворі, у яких не було виявлено достовірно значущої серцево-судинної патології. Одна група хворих (51 хвора) отримала по 4 курси хіміотерапії за схемою САБ. Інша група (52 хворих) отримувала чергування схем САБ та АУСМБ, всього 4 курси. У кожній групі хворі були розділені на 2 підгрупи, в одній з яких застосовували Реамберин по 400мл внутрішньовенно крапельно протягом 5 днів після хіміотерапії, в іншій - реамберин не застосовували.
У хворих, які застосовували реамберін, карді-альних скарг не було. За даними ЕКГ ознак перевантаження лівого шлуночка не зареєстровано. На ЕхоКГ у 3 хворих групи САБ (26 хворих у групі) та у 4 групи чергування схем САБ та АУСМБ (26 хворих в групі) зареєстроване зниження фракції викиду лівого шлуночка. Супра-вентрикулярна екстрасистолія за даними холте-рівського моніторингу зареєстрована у 7 хворих групи САБ та у 10 хворих групи чергування схем САБ та АУСМБ. Зниження вольтажу шлуноч-кового комплексу в групі САБ зареєстровано у 3 хворих, у групі чергування схем САБ та АУСМБ
- у 6.
У хворих, які не застосовували реамберин, клінічні прояви серцевих проблем зареєстровані вже після першого курсу лікування. Так, у групі САБ (25 хворих) у 7 хворих відзначали приско-
рення серцебиття, епізоди підйому артеріального тиску, біль за грудиною і т.ін., у групі чергування схем САБ та АУСМБ (26 хворих у групі) 10 хворих після першого курсу мали біль у серці після незначних фізичних навантажень. За даними ЕКГ у 3 хворих групи САБ після 3-го курсу були ознаки перевантаження лівого шлуночка. Серед хворих групи чергування схем САБ та АУСМБ після 3-го курсу хіміотерапії перевантаження лівого шлуночка виявлене у 5. Зниження фракції викиду за даними ЕхоКГ у групі САБ після 4-го курсу було у 5 хворих, у групі чергування схем САБ та АУСМБ - у 6. Хол-терівський моніторинг у 11 хворих групи САБ показав суправентрикулярні екстрасистоли та у 10 хворих - метаболічні зміни в кінцевій частині шлуночкового комплексу у вигляді зниження вольтажу й інверсії зубця Т. У групі інтермі-туючого введення хіміопрепаратів у 15 хворих були суправентрикулярні екстрасистоли та у 7 хворих - метаболічні зміни, ідентичні групі САБ.
Таким чином, застосування реамберину дозволило значною мірою знизити кардіотоксичний вплив антрациклінів на фоні хіміотерапії у хворих на місцево розповсюджений рак молочної залози.
З появою нових високоефективних протипухлинних препаратів, настанням ери високо-дозової хіміотерапії порушення функції печінки є провідними серед токсичних ефектів хіміотерапії. Найбільш серйозним порушенням функції печінки є пригнічення детоксикуючої функції печінки, коли збільшується період напіврозпаду цитостатиків та їх активних метаболітів у крові, що приводить до пролонгованої підтримки в організмі високих концентрацій препаратів. Основну роль у перетворенні лікарських засобів відіграють монооксидази, які одночасно забезпечують детоксикуючу функцію. Зниження ефективності вказаної ферментної системи, що наступає при пошкодженні клітин печінки внаслідок низької селективності дії протипухлинних засобів, призводить до збільшення токсичності цих препаратів [5].
Деякі препарати (наприклад, метотрексат) посилюють наявні порушення функціонального стану печінки, спричинюють розвиток холестазу, при цьому не впливають на білково- та ліпідо-синтезуючу функцію печінки, а також не приводять до статистично значущих збільшень у крові показників ендотоксикозу [17]. Слід, проте, зазначити, що ця робота стосується хіміотерапії псоріазу, при якій доза цитостатику значно менше, ніж при лікуванні пухлин. Та саме застосування більш високих доз хіміопрепаратів тим
більше сприяє підсиленню проявів існуючих патологічних змін печінки при лікуванні раку.
Важливе місце в розвитку цитостатичного ураження печінки мають активація процесів перекисного окиснення ліпідів, зниження антиоксидантного захисту та підвищення ліпосо-мальних ферментів. Тому застосування гепато-протекторних засобів з антирадикальною активністю для корекції цитостатичної гепатоток-сичності є очевидною [5, 23]. До таких препаратів належать похідні янтарної кислоти, зокрема реамберин.
Реамберин досить активно застосовується в клінічній практиці для лікування токсичних уражень печінки різного ґенезу [16, 23, 24]. Мем-браностабілізуючий ефект сукцинатвмісних препаратів супроводжується зниженням рівня гідро -перекисів ліпідів, метаболічний ефект проявляється в зменшенні ендогенної інтоксикації та інтенсивності ліпоперокисидації, зниженню цитолізу [23]. Оскільки біохімічними маркерами цитолізу є печінкові трансамінази (АлАТ, АсАТ), тому їх моніторинг у процесі хіміотерапії є обов’ язковим. Індикаторами холестазу є рівень білірубіну та лужної фосфатази. Сукцинатвмісні препарати знижують рівень трансаміназ, білірубіну, лужної фосфатази, що вказує на їх детоксикуючу функцію. Рівень глутатіонтрансферази при цьому може збільшуватися, що вказує на збільшення активності антиоксидантного захисту [23].
Гепатопротекторна ефективність реамберину більше вивчена у хворих на туберкульоз, які отримують специфічну хіміотерапію [2, 16]. Та спільність патогенезу ушкодження печінки при хіміотерапії туберкульозу та хіміотерапії раку дозволяє рекомендувати застосування похідних янтарної кислоти, зокрема для профілактики та лікування гепатологічних ускладнень медикаментозного лікування пухлин.
Периферійна нейропатія є одним з актуальних питань хіміотерапії пухлин. Моторна та сенсорна нейропатія притаманна таксанам, алкалоїдам барвінку, кселоді та іншим протипухлинним засобам. Значне поширення високодозової хіміотерапії та нейротоксичних комбінацій препаратів іноді призводять до центральної нейроток-сичності: порушення свідомості, коми, мозоч-кової дисфункції, ототоксичності [13]. Доцільність застосування реамберину у хворих з клінічними проявами нейротоксичності вивчена при цукровому діабеті [4, 21], у токсикології [6, 7]. Основний ефект реамберину ґрунтується на зниженні проявів гіпоксії тканин, що проявляється збільшеним споживання кисню, коефі-
цієнта використання і утилізації кисню та артеріовенозної різниці щодо кисню. У свою чергу, це приводить до більш швидкого оновлення антиоксидантного захисту і зниження активності перекисного окиснення ліпідів. Реалізація такого механізму дії є надзвичайно актуальною також при хіміотерапії злоякісних пухлин [1, 6].
Нефротоксична дія цитостатиків проявляється перш за все у зниженні кліренсу креатиніну, що, в свою чергу, збільшує тривалість циркуляції в крові агентів, що екскретуються нирками або метаболізуються в них. Це, в свою чергу, підвищує час дії препаратів на органи і тканини і, як наслідок, сприяє посиленню усіх видів токсичності цитостатиків [10]. Найбільш виражений негативний вплив на нирки має цисплатин, дещо менший - іфосфамід, циклофосфамід, ще менший - гемцитабін, мітоміцин С, похідні метил-тіосечовини. У кожного препарату свій механізм пошкоджуючої дії, проте ігнорування нефро-токсичної дії може коштувати хворому життя або внаслідок неможливості подальшого лікування, або внаслідок смертельно небезпечного ступеня ускладнення. Для цисплатину основним методом профілактики нефротоксичних ускладнень є достатня гіпергідратація, тобто інфузія 1,5 - 2 літрів
0,9% розчину натрію хлориду протягом 4 - 8 годин перед введенням препарату, достатня гідратація в процесі інфузії цитостатика (введення разової дози препарату в 0,5 - 1,0 літрі фізіологічного розчину) та постгідратація (ін-фузія 10% 200 мл або 20% 100мл манітолу) після інфузії цисплатину. Менш бажаним є стимуляція діурезу фуросемідом, оскільки він може посилювати токсичність цисплатину. Необхідність великого водного навантаження в деяких випадках може стати на заваді застосування цис-платину, особливо у хворих з супутньою серцевою патологією. Для попередження пошкоджуючої дії іфосфаміду застосовується адекватна гідратація і 2-меркаптоетансульфонат натрію -
уромітексан. Для профілактики побічної нефро-токсичної дії циклофосфаміду необхідна оральна прегідратація - 2 - 3 л води на добу. Високі дози циклофосфаміду потребують інтенсивної внутрішньовенної гідратації, призначення уромі-тексану. Застосування гемзару (незалежно від дози) та мітоміцину С (при перевищенні кумулятивної дози більше ніж 50мг/м2) у хворих з порушенням функції нирок може ускладнитися розвитком гемолітико-уремічного синдрому. Похідні метилтіосечовини (при застосуванні доз більше ніж 1500мг/м2) можуть спричинити ін-терстиціальний нефрит, тубулярну атрофію, утворення мікроаневризм, що проявляються гіпокалійемією, проксимальним тубулярним ацидозом. Якихось стандартних рекомендацій щодо профілактики та лікування нефротоксиних ефектів гемцитабіну, мітоміцину С та похідних метилтіосечовини немає [28].
Реамберин знижує інтенсивність ацидозу, чинить діуретичну дію, покращує транспорт кисню, що приводить до зменшення проявів гіпоксії та зрушення кривої дисоціації оксигемоглобіну ліворуч та підвищення споживання кисню практично у всіх тканинах, підвищує пул натуральних антиоксидантів та гальмує процеси пе-роксидації власних ліпідів.
Механізм дії реамберину дає можливість профілактики та лікування легеневої токсичності (метотрексат, антрациклінові антибіотики), гас-троінтестінальних ускладнень (більшість хіміопрепаратів) і т.ін.
ПІДСУМОК
Таким чином, приведений огляд літератури окреслює можливості застосування похідних янтарної кислоти, передусім реамберину, у профілактиці та лікуванні ускладнень хіміотерапії злоякісних пухлин та інших захворювань, для лікування яких застосовуються хіміопрепарати.
СПИСОК ЛІТЕРАТУРИ
1. Афанасьев В.В. Клиническая фармакология реамберина (очерк): пособие для врачей / В.В.Афанасьев. - СПб., 2005. - 44с.
2. Баласанянц Г.С. Побочные действия противотуберкулезных препаратов и методы их устранения / Г.С. Баласанянц, Д.С. Суханов, Д.Л. Айзиков.- СПб., 2011. - 88с.
3. Влияние препарата реамберин на кардио-
токсическое действие антрациклинов в лечении местно-распространённого рака молочной железы/
Е.А. Резникова, В.К. Косенок, Г.И. Нечаева [и др.] // http://www.as-ma.com.ua/ Library/Rmb/ RmbVlianie/ Rmb.pdf
4. Волчегорский И.А. Влияние антиоксидантов на проявления сенсомоторной полиневропатии и аффективные нарушения при сахарном диабете / И.А. Волчегорский, М.Г. Москвичева, Е.Н. Чащина // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова // http://www.mediasphera.ru/ ритак/когеакоу/ detail/ 96/978/
5. Ермолаева Л.А. Гепатотоксичность противоопухолевых препаратов растительного происхождения паклитаксела и этопозида и ее фармакологическая коррекция: автореф. дис. на соискание учён. степени канд. мед наук / Л. А. Ермолаева. - Томск, 2008. - 20с.
6. Коррекция гипоксии ее последствий у боль-
ных с острой церебральной недостаточностью вследствие острых отравлений / В.В. Шилов, Б.В. Быто-цыренов, М.В. Александров [и др.] // Терапевт. архив.
- 2011. - №10, http://www.medlit.ru/ medrus/ta/
ta111058.htm
7. Коррекция гипоксии тканей реамберином в лечении тяжелых форм острых отравлений нейро-тропными ядами / Г.А. Ливанов, Б. В. Батоцыренов, А.Н. Лодягин [и др.] // Клинич. медицина. - 2010. -№5. - С. 1-4.
8. Нечаева Г.И. Оценка клинической эффективности применения реамберина при проведении полихимиотерапии местнораспространённого рака молочной железы / Г.И. Нечаева, Е.А. Резникова, И.В. Друк // http://base.polysan-ru.com/arxiv/ nechaeva_ ге7ш-kova.pdf
9. Оболенский С.В. Реамберин - новое средство для инфузионной терапии в практике медицины критических состояний. http://www.critical.ru/ consult/ pages/reamberin.htm
10. Онкология: руководство для врачей. В 2 т. Т.1. Общая онкология / под ред. Б.Е. Шахова, А.В. Аля-совой, И.Г. Терентьева. - Н. Новгород: Изд-во Ниже-город. гос. мед. академии, 2010. - 480с.
11. Оценка кардиотоксических эффектов химиотерапии рака молочной железы и возможности их коррекции / В.Н. Меркулов, В.К. Косенок, Г.И. Нечаева [и др.] // Эксперим. и клинич. фармакология. -2010. - №7. - С.36 - 39.
12. Применение реамберина для снижения опухолевой интоксикации при циторедуктивной полихимиотерапии рака яичников III - IV стадии / В.Г. Черенков, А.Б. Петров, А.А. Шпенкова [и др.] // Вопросы онкологии. - 2012. - №1. - С. 110-114.
13. Противоопухолевая химиотерапия: Руководство / под ред. Роланда Т. Скила; [пер. с англ. В.С. Покровского]; под ред. С.В. Орлова. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. - 1032с.
14. Птушкин В. В. Профилактика осложнений химиотерапии // http://www.medlinks.ru/ article.php? sid=18944
15. Резникова Е.А., Влияние антрациклинсодер-жащих схем на сердечно-сосудистую систему при лечении местнораспространённого рака молочной железы: автореф. дис. на соискание учён. степени канд. мед наук / Е.А. Резникова. - Омск, 2005. - 19с.
16. Суханов Д. С. Эффекты гепатопротектора при поражении печени у больных туберкулёзом органов
дыхания / Д. С. Суханов, М.Г.Романцов // Успехи соврем. естествознания. - 2008. - № 10. - С. 40-50.
17. Угрюмова Е.В. Оптимизация терапии больных псориазом при многократном применении метотрексата: автореф. дис. на соискание учён. степени канд. мед наук / Е.В.Угрюмова. - М., 2010. - 27с.
18. Ускладнення хіміотерапії у разі онкологічних і
онкогематологічних захворювань/ І.А. Крячок,
І.Б. Титоренко, О.М. Алексик [та ін.] // Здоров’я України. - 2009. - №1/1. - С. 34.
19. Ускладнення хіміотерапії у разі онкологічних і онкогематологічних захворювань / І. А. Крячок,
І.Б. Титоренко, О.М. Алексик [та ін.] // Здоров’я України. - 2009. - №1/2. - С. 29.
20. Фактори прогнозу гастроінтестинальної токсичності хіміотерапії у хворих на рак грудної залози / Л.А. Сивак, Н.М. Майданевич, Г.О Губарєва [та ін.] // Клинич. онкология. - 2012. - №6(2). - С.1-3.
21. Фармакоэкономический анализ применения реамберина в комплексном лечении диабетической макроангинопатии нижних конечностей и синдрома диабетической стопы / В.П. Сухоруков, Н.К. Мазина,
С.В. Иванов, А.А. Соболев // Вестник Санкт-Петербургской мед. академии им И.И. Мечникова. - 2005. -№ 1. - С. 193-194.
22. Шахнович Е.Б. Нейротоксичность при противоопухолевой химиотерапии / Е.Б. Шахнович, Е.В. Челнокова // Мед. вестник. - 2011. - №30 (571), http://medvestnik.ru/archive/2011/30/4181 .html
23. Эффективность сукцинат содержащих препаратов при хронических диффузных поражениях печени (экспериментальные исследования) / Л.Н. Александрова, Д.С. Суханов, А.Ю. Петров [и др.] // http://medsocium.com/effektivnost-suktsinat-soderzhashchikh-preparatov-pri-khronicheskikh-diffuznykh-porazheniyakh-pechen
24. Яковлев А.Ю. Реамберин в практике инфузи-онной терапии критических состояний: практ. рекомендации / А.Ю. Яковлев. - СПб., 2009. - 32с.
25. http://www.mosmed.ru/docv/Vidal_docs/drug_inf o_338800000.asp
26. http://www.piluli.kharkov.ua/drugs/drug/reamberi
n/
27. Fisher B. Doxorubicin - containing regimens for the stage 2 breast cancer/ В. Fisher, С. Redmond // J.Clin. Oncology. - 1989. - N7. -Р.572.
28. The use of aprepitant for the prevention of chemotherapy induced nausea and vomiting. Wolfson Unit Claremont Place Newcastle upon Tyne NE2 4HH.-2009.- 27p.
♦
