Морфологические критерии назначения инфликсимаба и оценки его эффективности у девочки с язвенным колитом Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ НАЗНАЧЕНИЯ ИНФЛИКСИМАБА И ОЦЕНКИ ЕГО ЭФФЕКТИВНОСТИ У ДЕВОЧКИ С ЯЗВЕННЫМ КОЛИТОМ

Федулова Э.Н., Потехин П.П., Шумилова О.В., Широкова Н.Ю., Федорова О.В., Тутина О.А., Медянцева Г.В., Богомолов А.Р.

ФГБУ «Нижегородский НИИ детской гастроэнтерологии» Минздравсоцразвития России

CD

О

Неспецифический язвенный колит по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем, X пересмотра относится к группе хронических неинфекционных поражений толстой кишки и определяется как рецидивирующее заболевание неясной этиологии, характеризующееся геморрагически-гнойным воспалением толстой кишки с развитием местных и системных осложнений. Патогенез НЯК представляет собой каскад самоподдерживающихся патофизиологических реакций: адаптационно-ми-кроциркуляторных, гипоксически-метаболических, аутоиммунного воспаления и дисбиотических нарушений, развивающихся на фоне генетических особенностей организма под влиянием неблагоприятных воздействий факторов внешней среды [1].

Учитывая представленную концепцию, терапия язвенного колита предусматривает воздействие на все её звенья: уменьшение антигенной нагрузки, противовоспалительное действие, улучшение микроциркуляции, детоксикация, нормализация биоценоза кишечника, иммунокоррекция, снятие психо-эмоционального напряжения.

Основное место в лечении НЯК занимает противовоспалительная терапия, направленная на разрыв «порочного круга» воспалительных реакций. В педиатрической практике до настоящего времени

основными в лечении оставались препараты первой линии — производные 5-аминосалициловой кислоты, второй линии — кортикостероиды и цитоста-тики. При их неэффективности, а также развития осложнений — колэктомия [2, 3].

При определении показаний к терапии и оценке её эффективности специалисты в основном опираются на клиническую картину заболевания, что достаточно субъективно, так как зависит от опыта врача и контактности пациента. С целью большей объективизации приняты различные индексы активности, в педиатрической практике — это индекс РиСА1, согласно которому оцениваются такие симптомы как боль в животе, гемоколит, консистенция кала, частота стула, ночные дефекации, уровень двигательной активности в баллах [4]. Существуют также эндоскопические индексы, наиболее известный из них — индекс Рахмилевича. Однако клинические и даже эндоскопические критерии не отражают в полной мере изменения, происходящие в органе-мишени - слизистой оболочке толстой кишки, и только морфологическое исследование позволяет это сделать. Поэтому в определении показаний к назначению той или иной терапии анализ колонобиоптатов должен занять основное место. К тому же главная цель лечения при язвенном колите - это достижение полной ремиссии, которая

включает в себя клиническую, эндоскопическую и гистологическую составляющие.

Из всего арсенала средств, применяемых при этой патологии у детей в настоящее время в нашей стране, ремиссия может быть достижима на производных 5-аминосалициловой кислоты только при лёгких формах язвенного колита. В случае тяжелого заболевания препаратом выбора для заживления слизистой является азатиоприн, действие которого отсрочено, он обладает плохой переносимостью и вызывает множество побочных эффектов, связанных с его токсичностью.

В последние годы новое направление в лечении тяжелых форм ВЗК и, в частности, язвенного колита - антицитокиновая терапия. Наиболее изученным препаратом, прошедшим множество клинических испытаний, является инфликсимаб (ремикейд). Он представляет собой химерные антитела к человеческому ФНОа — провоспалительному цитокину, являющемуся ключевым в запуске и поддержании воспалительного процесса при ВЗК. Его экспрессия повышена при разных иммуновоспалительных заболеваниях, включая болезнь Крона и неспецифический язвенный колит. У взрослых больных ВЗК успешно апробирована антицитокиновая терапия инфликсимабом для индукции и поддержания ремиссии и как альтернатива хирургическому лечению [5, 6]. Доказано, что ремикейд вызывает заживление слизистой оболочки, улучшает качество жизни и, что важно, снижает потребность в хирургических вмешательствах и госпитализациях. ACT 1 и ACT 2 - это самые крупные клинические исследования, в которых изучалась эффективность этого препарата у больных НЯК [7].

В нашей стране инфликсимаб (ремикейд) официально разрешен для лечения язвенного колита и болезни Крона у взрослых при неэффективности традиционной терапии, у детей - для лечения болезни Крона с 6-летнего возраста. Возникает необходимость расширения показаний к его назначению и выделения для этого объективных критериев, в связи с чем нами предпринята попытка выделения таких критериев [8, 9].

Представляем клинический пример определения показаний к назначению инфликсимаба, основанных в том числе и на морфологических данных, а также продемонстрируем эффективность этого препарата в достижении гистологической ремиссии у девочки с гормонозависимым течением язвенного колита.

Пациентка П., 14 лет, поступила в Нижегородский НИИ детской гастроэнтерологии с предварительным диагнозом: дистальный язвенный колит. Направлена на дообследование и лечение из детской городской больницы г.Н.Новгорода.

Из анамнеза известно, что девочка больна с августа 2006 года, когда впервые появился частый жидкий стул, по поводу чего была госпитализирована в инфекционную больницу. На фоне

стационарного лечения с диагнозом: острая кишечная инфекция неуточненной этиологии было достигнуто временное улучшение. По окончании курса терапии, завершенного амбулаторно, состояние девочки вновь ухудшилось — нарасла слабость, участился стул и изменился характер кала (жидкий с примесью слизи). В декабре 2006 года она была госпитализирована в соматическое отделение детской городской больницы в виду резкого ухудшения состояния — слабость, частый (более 10 раз) жидкий стул с примесью слизи и крови. При проведении RRS обнаружены признаки дистального язвенного колита и девочка была направлена в НИИ детской гастроэнтерологии на обследование и лечение.

При поступлении в институт (февраль 2007 года): состояние ближе к тяжелому. В анализах крови: палочкоядерный сдвиг (до 39 %), лейкоцитоз (20 х 109 /л), ускоренное СОЭ (40 мм/ч), анемия (Нв -108 г/л). Проведенная колоноско-пия под наркозом выявила патогномоничные признаки, характерные для неспецифического язвенного колита (тотальный язвенный колит, активность 3 степени) (рис.1 — иллюстрации к статье на цв. вклейке).

По данным морфологического исследования:

Подвздошная кишка. Высота ворсинок снижена, определяются участки со столообразной поверхностью слизистой оболочки и отсутствием апикальнозернистых клеток в криптальном слое. Лимфо-плазмоцитарная инфильтрация собственной пластинки умеренно выражена.

По отделам толстой кишки: в наложениях на слизистой оболочке определяются ПЯЛ, поверхностный эпителий и эпителий крипт содержит многочисленные эозинофильные гранулоциты, крипты распределены неравномерно, выявляются «крипт-абсцессы» в нескольких криптах, усиленная лимфо-плазмоцитарная инфильтрация собственной пластинки с присутствием многочисленных эозинофильных гранулоцитов.

Заключение: неспецифический язвенный колит, гистологическая активность 3 степени.

Девочке была назначена инфузионная, антибактериальная, противовоспалительная и симптоматическая терапия. Положительный клинический эффект был достигнут на фоне базовой терапии препаратами 5-аминосалициловой кислоты в дозе 3 гр/сут.

В течение 6 месяцев динамического наблюдения на фоне терапии препаратами 5-аминосалицило-вой кислоты было констатировано непрерывно-рецидивирующее течение заболевания: клинически — периодическое разжижение стула с примесью слизи, прожилок крови, лабораторно — умеренная гуморальная активность в гемограмме, признаки гемоколита по данным копроскопии. Резкое ухудшение состояния было отмечено в конце сентября

Б >

ст

So

I- Е ft

h О г

V о.

га е 2|

а

га ■&

Б

га

й <и J S X

S

<

о

2007 года. На фоне нарушения безмолочной диеты появились боли в животе, стул до 4 раз в день с примесью слизи и крови. При поступлении в стационар состояние девочки по заболеванию расценено как тяжелое: отмечалась выраженная вялость, слабость, снижение аппетита, стул до 5-6 раз жидкий, со слизью и значительной примесью темной и алой крови (до 10 мл). Кожные покровы бледные, сухие, видимые слизистые чистые. Отмечена приглушенность сердечных тонов. Живот умеренно вздут, болезненный по ходу толстой кишки. Печень + 1,5 см от края реберной дуги по средне-ключичной линии, край эластичный, безболезненный. Селезенка не увеличена. Лабораторно: в гемограмме - ускорение СОЭ до 45 мм/ч, палочкоядерный сдвиг до 14 % на фоне умеренного лейкоцитоза до 10 х 109 /л. По данным колоноскопии — 1 степень активности воспалительного процесса в толстой кишке, с минимально выраженными признаками воспаления в прямой кишке, слабо выраженные признаки «колонизации» терминального отдела подвздошной кишки.

По данным морфологического исследования установлено, что идентичная гистологическая картина с гнойными наложениями на поверхности слизистой оболочки определяется во всех отделах толстой кишки с обнаружением «крипт-абсцессов», лимфоплаз-моцитарной инфильтраций собственной пластинки с присутствием многочисленных эозинофильных гранулоцитов (рис.2). Кроме того, в сигмовидной кишке обнаружены «крипт-абсцессы» в деформированной крипте (рис.3).

Общее заключение: неспецифический язвенный колит, гистологическая активность 2-3 степени.

По тяжести состояния и в связи с неэффективностью препаратов 5-аминосалициловой кислоты был назначен преднизолон из расчета 1 мг/кг. На фоне гормонотерапии получена положительная клиническая динамика, однако при попытке снизить дозу — вновь ухудшение. С целью преодоления гормонозависимости был назначен азатиоприн, который отменили из-за обострения панкреатита.

В апреле 2009 года девочка была повторно госпитализирована в институт с целью решения вопроса

0 дальнейшей тактике лечения. При поступлении: состояние средней степени тяжести. Кожные покровы бледноватые, умеренно сухие. Видимые слизистые чистые. Аэро- и гемодинамика без особенностей. Живот мягкий, при пальпации болезненный по ходу толстой кишки. Печень + 2 см от края ребеной дуги по средне-ключичной линии, край безболезненный, селезёнка не пальпируется. Стул до 3 раз в день, жидкий, с примесью слизи, прожилками крови. Лабораторно: в гемограмме - ускорение СОЭ до 25 мм/ч, палочкоядерный сдвиг до 39 % (юные — 1 %), лейкоциты - 6,1 х 109 /л. По данным колоноскопии -

1 степень активности, с выраженными признаками хронизации процесса, слабо выраженные признаки колонизации терминального отдела подвздошной кишки (рис 4).

Данные морфологического анализа: при исследовании срезов подвздошной кишки определяются участки с резко укороченными ворсинками и единичными клетками Панета в криптах, в собственной пластинке выявляются лимфоциты, плазмоциты, немногочисленные эозинофильные гранулоциты.

По отделам толстой кишки в поверхностном эпителии определяются МЭЭ, обнаруживаются крипт-абсцессы. Собственная пластинка умеренно инфильтрирована лимфоцитами и плазмоцитами, немногочисленные ЭГ. В глубоком отделе СО определяется лимфоидный фолликул.

Кроме того, в нисходящем отделе и сигме поверхностный эпителий уплощен, содержит единичные МЭЭ. Определяются участки, лишенные крипт, выявляются кистозно измененные крипты с неровными контурами и присутствием в просвете ПЯЛ, а также «крипт-абсцессы» в деформированной крипте. Собственная пластинка умеренно инфильтрирована лимфоцитами и плазмоцитами, выявляются многочисленные ЭГ, обнаруживаются фокусы фибропластической активности. В основании крипт — клетки Панета (рис.5).

Заключение: язвенный колит, гистологическая активность 2 степени, в нисходящем отделе - гистологическая картина атрофического колита.

Таким образом, по данным клиники (гормоноза-висимое течение болезни), результатов эндоскопии («колонизация» подвздошной кишки) и морфологического исследования (поражение слизистой оболочки органосистемного уровня: вовлечение в патологический процесс подвздошной кишки и тонкокишечная метаплазия эпителия крипт толстой кишки дистальнее селезёночной кривизны, что расценено как агрессивный вариант патоморфоза язвенного колита) сделан вывод о неэффективности консервативной терапии, хирургами было выставлено показание к плановой операции. Однако на врачебном консилиуме было решено начать анти-цитокиновую терапию инфликсимабом из расчета 5 мг/кг по схеме (индукционный курс 0-2-6, затем каждые 8 недель).

На фоне индукционного курса была получена стойкая клинико-лабораторная динамика, удалось отменить гормоны. Эндоскопическая ремиссия, по данным RRS, отмечена после 6 инфузии инфликси-маба. Тотальная колоноскопия проводилась после 10 инфузии. При проведении ФКС (ноябрь 2010 года) сделано заключение о полной эндоскопической ремиссии (рис.6).

Исследование биоптатов подвздошной и разных отделов толстой кишки показало сохранение слабо выраженной преимущественно плазмоцитарной инфильтрации в слепой кишке, восходящем и сигмовидном отделах поперечно-ободочной кишки. Патогномоничных признаков, характерных для язвенного колита, не выявлено. Надо полагать, что сохранение плазмоцитарной инфильтрации обусловлено тем, что плазматические клетки

существуют не менее четырех месяцев. В целом можно заключить о достижении гистологической ремиссии (рис.7).

Таким образом, морфологические критерии агрессивного варианта патоморфоза язвенного колита: феномен распространения патологического процесса на подвздошную кишку с формированием структурных особенностей, присущих слизистой оболочке толстой кишки, и феномен тонкокишечной

ЛИТЕРАТУРА

метаплазии в дистальных отделах толстой кишки могут служить одним из показаний к назначению инфликсимаба.

Проведение антицитокиновой терапии у девочки с гормонозависимым течением язвенного колита позволило не только отменить гормоны, но и предотвратить операцию, достичь клинико-эндоскопическую и гистологическую ремиссию.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

Б >

а

So L £

О ги

h О г

V а.

га е 2|

a

га ■&

Б

га

S/

U (U J S X

S

<

1. КопейкинВ.Н. Механизмы формирования и система оптимизации лечения неспецифического язвенного колита у детей: автореф. Дисс докт мед наук.- Москва.- 1996.-45 с.

2. Systematic Review of the Evidence Base for the Medical Treatment of Paediatric Inflammatory Bowel Disease Wilson et al. JPGN 2010;50:

S14-S34

3. Consensus for Managing Acute Severe Ulcerative Colitis in Children: A Systematic Review and Joint Statement From ECCO, ESPGHAN, and the Porto IBD Working Group of ESPGHAN Am J Gastroenterol, 2011; doi: 10.1038/ajg.2010.481)

4. Turner D, et al. Appraisal of a Pediatric Ulcerative Colitis Activity index (PUCAI). Inflamm Bowel Dis 2009; 15:1218 - 1223

5. Белоусова Е.А. Язвенный колит и болезнь Крона. — Тверь: ООО «Издательство «Триада», 2002. — 128 с.

6. Воробьев, Г. И. Неспецифические воспалительные заболевания кишечника / Г.И. Воробьев, И.Л. Халиф //М.: Миклош, 2008. — 400 с.

7. Rutgeerts P, Sandborn WJ, Feagan BG, et al. Infliximab for induction and maintenance therapy for ulcerative colitis. N Engl J Med. 2005;353:2462-2476.

8. Потехин П.П., Обрядов В. П., Лукоянова Г. М., Рожденкин Е. А., Федулова Э.Н., Богомолов А.Р., Кузнецова Т.А., Медянцева Г.В. Роль морфологического исследования в диагностике неспецифического язвенного колита у детей. Современные медицинские технологии, Н.Новгород, март 2010 - С.45-49

9. Способ определения степени тяжести неспецифического язвенного колита у детей Патент № 2383890 от 10.03.2010 Потехин П.П., Федулова Э.Н., Богомолов А.Р., Кузнецова Т.А., Тутина О.А., Лукоянова Г.М.

ВЗК — воспалительные заболевания кишечника

НЯК — неспецифический язвенный колит

ФНО — фактор некроза опухоли

СОЭ — скорость оседания эритроцитов

НЬ — гемоглобин

RRS — ректороманоскопия

ФКС - фиброколоноскопия

СО — слизистая оболочка

МЭЭ — межэпителиальные эозинофилы

Эг — эозинофильные гранулоциты

ПЯЛ - палочкоядерные лейкоциты

m

о

ИЛЛЮСТРАЦИИ К СТАТЬЕ

МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ НАЗНАЧЕНИЯ ИНФЛИКСИМАБА И ОЦЕНКИ ЕГО ЭФФЕКТИВНОСТИ У ДЕВОЧКИ С ЯЗВЕННЫМ КОЛИТОМ

Рис. 1. Данные колоноскопии. Февраль 2007 г.

- >,-- -V

' * • ' ч

Рис. 2. Слизистая оболочка нисходящего отдела толстой кишки. «Крипт-абсцесс» (1), диффузная лимфо-плазмоцитарная инфильтрация собственной пластинки с повышенным содержанием эози-нофильных гранулоцитов (2). Окраска гематоксилином и эозином. Ув.х10х40.

Рис. 3. Слизистая оболочка сигмовидного отдела толстой кишки: «крипт-абсцесс» в деформированной крипте (1), фокус эозинофиль-ных гранулоцитов в собственной пластинке слизистой оболочки (2), мышечная пластинка слизистой оболочки (3). Окраска гематоксилином и эозином. Ув.х10х40.

Рис. 4. Данные колоноскопии. Апрель 2009 г.

Рис. 5. Слизистая оболочка нисходящего отдела толстой кишки: клетки Панета в основании крипты. Окраска гематоксилином и эозином. Ув.х10х40.

Рис. 6. Данные колоноскопии. Ноябрь 2010 г.

Рис. 7. Слизистая оболочка толстой кишки на этапе биологической терапии: без выраженных воспалительных изменений. Окраска гематоксилином и эозином. Ув.хЮхЮ.