Морфологические изменения почек при артериальной гипертензии в сочетании с умеренной протеинурией Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

© Т.Е.Ничик, И.Г.Каюков, А.М.Есаян, 2006 УДК 616.12-008.331.1+616.633.96]:616.61

Т.Е. Ничик, ИГ. Каюков, А.М. Есаян

МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ ПОЧЕК ПРИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ В СОЧЕТАНИИ С УМЕРЕННОЙ ПРОТЕИНУРИЕЙ

T.E. Nichik, I.G. Kayukov, A.M. Essaian

MORPHOLOGICAL ALTERATIONS TO THE KIDNEYS IN ARTERIAL HYPERTENSION COMBINED WITH MILD PROTEINURIA

Кафедра нефрологии и диализа Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова, Россия

РЕФЕРАТ

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ. Сравнительное описание почечных повреждений, выявленных у пациентов с АГ и умеренной протеинурией, у которых при изучении биоптатов почек был выявлен гипертонический нефроангиосклероз или же мезан-гиально-пролиферативный гломерулонефрит. ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ. В разработку включен 81 пациент, у которых показанием к выполнению нефробиопсии служило наличие артериальной гипертензии (АГ) в сочетании с умеренной протеинурией. Были сформированы две группы сравнения- больные с эссенциальной гипертензией (ЭГ, n=42), у которых по морфологическим данным не было сомнений в наличии нефроангиосклероза, и пациенты с мезангиально-пролифера-тивным гломерулонефритом (МзПГН, n=39). Нефробиоптаты исследовались на уровне стандартной световой микроскопии. Дополнительно проводилась полуколичественная оценка ряда признаков повреждений почек. РЕЗУЛЬТАТЫ. Пациенты с ЭГ отличались большим возрастом, длительностью АГ и величинами артериального давления (АД). При ЭГ уровень скорости клубочковой фильтрации (СКФ) был значимо ниже, чем у пациентов с МзПГН при сравнимых значениях проте-инурии. Тяжесть неспецифических гломерулярных, сосудистых и тубулоинтерстицальных повреждений почек у больных с ЭГ также была выше, чем у пациентов с МзПГН. С уровнями АД в обеих группах наиболее четко коррелировали морфологические признаки, отражающие повреждения микроциркуляторного русла почек. ЗАКЛЮЧЕНИЕ. Полученные данные подтверждают то, что гипертонический нефроангиосклероз нередко сопровождается протеинурией, а тяжесть морфологических изменений в почках при АГ разной природы связана с уровнем АД.

Ключевые слова: артериальная гипертензия, эссенциальная гипертензия, повреждения почек.

ABSTRACT

THE AIM of the investigation was to comparatively describe renal lesions in patients with arterial hypertension (AH) and mild proteinuria who had hypertonic nephroangiosclerosis or mesangial- proliferative glomerulonephritis diagnosed when investigating the kidney bioptates. PATIENTS AND METHODS. Under study there were 81 patients who had AH in combination with mild proteinuria that was considered as an indication to nephrobiopsy. The patients were divided into two groups of comparison: patients with essential hypertension (EH, n=42) in whom the morphological data had undoubtedly shown nephroangiosclerosis and patients with mesangial-proliferative glomerulonephritis (MPGN, n=39). Nephrobioptates were investigated at the level of standard light microscopy. Additional semi-quantitative assessment of some signs of lesions to the kidneys was made. RESULTS. Patients with EH of older age, had longer AH and higher values of arterial pressure (AP). Patients with EH had considerably lower glomerular filtration rate than patients with MPGN with comparable values of proteinuria. The degree of nonspecific glomerular vascular and tubulointerstitial lesions of the kidneys in patients with EH was also higher than in patients with MPGN. More distinct direct correlation was noted between the levels of AP and morphological signs demonstrating lesions of the microcirculatory bed of the kidneys. CONCLUSION. The data obtained confirm that hypertonic nephroangiosclerosis is not infrequently accompanied by proteinuria and the degree of morphological alterations to the kidneys in patients with AH of different nature is associated with the level of AP.

Key words: arterial hypertension, essential hypertension, injury of the kidneys.

ВВЕДЕНИЕ

Артериальная гипертензия (АГ) остается ключевым звеном кардиоренального континума [1]. Именно присутствие АГ во многом определяет тяжесть, течение и прогноз большинства вариантов хронической болезни почек (ХБП) [2]. Однако давно известно, что наличие АГ, в первую очередь эссенциальной гипертензии (ЭГ), само по себе становится причиной тяжелых повреждений почек [3]. Причем если ранее считалось, что поражения по-

чек характерны для тяжелых форм ЭГ, то в настоящее время такие представления существенно пересмотрены [3]. Показано, что даже сравнительно легкое течение ЭГ может стать причиной отчетливых повреждений почечной паренхимы [4,5]. Прижизненная нефробиопсия давно стала одним из основных диагностических методов в современной нефрологии. Ее широкое внедрение дает не только сугубо практические результаты, но имеет и существенное научное значение. Именно анализ

_ Таблица 1

Некоторые клинические характеристики (X±m) пациентов в группах сравнения (однофакторный дисперсионный анализ)

Группы Возраст, г Масса тела, Площадь поверхности тела, м2 Длительность АГ, г Суточная протеинурия, г

ЭГ 48,4±1,5 75,2±1,7 1,87±0,02 13,6±1,5 1,05±0,18

МзПГН 39,6±2,04 74,9±1,7 1,89±0,02 5,9±0,7 0,78±0,10

F 12,3 0.01 0.37 18.3 1,5

p 0,007 0.8 0.54 0.00005 0,2

Таблица 2 Распределение пациентов по полу в группах сравнения

Группы М Ж Всего

ЭГ 22 (52,38%) 20 (47,62%) 42

МзПГН 23 (58,97%) 16 (41,03%) 39

Всего 45 36 81

Х2=0,3; р=0,55

прижизненных нефробиоптатов дал очень много новых представлений о путях и механизмах повреждений почечной ткани на относительно ранних стадиях различных вариантов ХБП. Однако нефробиопсия чаще выполняется при подозрении на гломерулярные заболевания и гораздо реже в других ситуациях. Наиболее редкими являются описания результатов исследования полученной при жизни почечной ткани у пациентов с нефропатией при ЭГ (гипертоническая нефропатия) [4]. Поэтому понятно, что многие представления о гипертонической нефропатии, в основном, выведены из морфологических наблюдений post mortem [6]. Поэтому целью данной работы является сравнительное описание почечных повреждений, выявленных у пациентов с АГ и умеренной протеинурией, у которых при изучении биоптатов почек был выявлен гипертонический нефроангиосклероз или же мезангиально-пролиферативный гломерулонефрит.

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ

Результаты данной разработки основаны на результатах анализа обследований 81 пациента. Во всех случаях показанием к выполнению нефроби-опсии служило наличие АГ в сочетании с умеренной протеинурией. Все больные давали соответствующим образом оформленное информированное согласие на выполнение данной манипуляции. Нефробиоптаты исследовались опытными морфо-

логами на уровне стандартной световой микроскопии. Помимо этого проводилась полуколичествен-ная оценка ряда признаков повреждений почек. В конечном итоге устанавливались следующие морфологические характеристики. Доля (%) склеро-зированных клубочков в биоптате (по отношению к общему числу клубочков), доля клубочков (%) с перигломерулярным склерозом или утолщением капсулы, доля (%) сморщенных клубочков или клубочков с коллапсом гломерулярных капилляров. Кроме того, в баллах (0-отсутствие - 3 - максимальная выраженность) оценивались атрофия канальцев, интерстициальный фиброз, эластофиброз артериол и гиалиноз артериол. Как альтернативный признак рассматривалось наличие или отсутствие гиперплазии юкстагломерулярного аппарата (ЮГА; нет-0; есть-1). При этом морфологи до выдачи первичного заключения не информировались

0 результатах клинико-лабораторного обследования больных.

Основными критериями исключения было наличие клинической картины развернутого нефротического синдрома или протеинурии «нефротического» уровня (более 3,0 г/сут)..

В результате были сформированы две группы сравнения - пациенты с ЭГ (п=42), у которых по морфологическим данным не было сомнений в наличии нефроангиосклероза, и больные с мезанги-ально-пролиферативным гломерулонефритом (МзПГН, п=39 - табл. 1 и 2).

Пациенты с ЭГ характеризовались более старшим возрастом и большей длительностью АГ (см. табл. 1). В то же время, достоверных различий групп сравнения по половому составу и уровню суточной протеинурии выявлено не было (см. табл.

1 и 2).

Все больные наблюдались в нефрологическом стационаре и проходили общепринятое в нашей

Таблица 3

Уровни АД (мм рт. ст.) в группах сравнения, однофакторный дисперсионный анализ ^± m)

Группы АДС^^х АДД^^х САД^^х АДСп АДДп САДп АДСб АДДб САДб АДСв АДДв САДв

ЭГ 196±4 110±2 139±2 172±4 101±2 125±2 137±2 87±1 103±1 130±1 82±1 98±1

МзПГН 164±4 97±2 120±2 149±4 93±2 112±2 126±1 81±1 96±1 124±2 79±1 94±1

F 29.1 16.8 26.2 13.1 5,7 10,0 10,4 8,4 10,8 3,5 2,0 3,2

р 0.000001 0.00009 0.000002 0.0005 0,01 0,002 0,001 0,004 0,001 0,06 0,15 0,07

Таблица 4

Клинико-лабораторные показатели (однофакторный дисперсионный анализ)

в группах сравнения ^± m)

Группы Креатинин сыворотки, мкмоль/л Мочевина сыворотки, ммоль/л Неорганический фосфор сыворотки, ммоль/л Альбумин сыворотки, г/л Общий холестерин сыворотки, ммоль/л Относительная плотность мочи Максимальная относительная плотность мочи (проба Зимницкого)

ЭГ 134±16 7,6±0,8 1,16±0,06 38,6±1,0 5,79±0,27 1008±1 1015±0,7

МзПГН 97±6 6,1±0,4 0,91±0,03 42,1±1,2 5,07±0,18 1014±1 1018±0,9

F 3,9 2,8 10,5 4,7 4,7 16,3 9,1

p 0,04 0,09 0,002 0,03 0,03 0,0001 0,003

_ Таблица 5

Результаты ^± m) морфо-морфологических сопоставлений в группах сравнения ^-критерий Стьюдента для непарных сравнений)

Группы Доля полностью склерозированных клубочков (%) Доля клубочков с перигломеру-лярным склерозом (%) Выраженность атрофии канальцев (баллы) Выраженность фиброза интерстиция (баллы) Выраженность фиброэластоза интимыартериол (баллы) Выраженность гиалиноза артериол (баллы)

ГБ 23,4±3,4 11,7±3,7 0,85 1,33 0,52 1,23

ХГН 8,1±2,1 0,00 0,38 0,87 0,13 0,38

t 3,81 3,11 2,67 2,34 2,50 4,24

p 0.0003 0,0026 0,009 0,02 0,01 0,00006

стране обследование. В качестве дополнительного метода оценки функционального состояния почек использовался расчет величины скорости клубочковой фильтрации по краткой формуле МОЯБ.

Уровни артериального давления (АД) измеря-

АДС^^ - Доля полностью еклерозированных клубочков

АДС^^ - Доля клубочков с перигломерулярным склерозом

АДС^^ - Выраженность фиброза интерстиция

АДС^^ - Выраженность гиалиноза артериол

АДД^^ - Доля полностью еклерозированныхклубочков

АДД^^ - Доля клубочков с перигломерулярным склерозом

АДД^^ - Выраженность фиброэластоза интимы артериол

АДД^^ - Выраженность гиалиноза артериол

АДСп - Доля полностью окперозированныхклубочков

АДСп - Выраженность фиброэластоза интимы артериол

АДСп - Выраженность гиалиноза артериол

АДСп - Доля полностью еклерозированных клубочков

АДДп - Выраженность фиброэластоза интимы артериол

АДДп - Выраженность гиалиноза артериол

САДп - Доля полностью еклерозированных клубочков

САДп - Выраженность фиброэластоза интимы артериол

САДп - Выраженность гиалиноза артериол

АДСб - Выраженность фиброэластоза интимы артериол

АДСб - Выраженность гиалиноза артериол

АДДп - Выраженность атрофии канальцев

АДДп - Выраженность гиалиноза артериол

САДб - Выраженность атрофии канальцев

САДб - Выраженность гиалиноза артериол

САДб - Выраженность фиброэластоза интимы артериол

АДСв - Выраженность гиалиноза артериол

АДДв - Выраженность гиалиноза артериол

САДв - Выраженность фиброэластоза интимы артериол

САДв - Выраженность гиалиноза

лись у пациентов методом Короткова во время их пребывания в стационаре. Поскольку величина данного параметра, естественно, достаточно лабильна, в расчет принимались величины систолического (АДС), диастолического (АДД) и среднего (САД) АД, измеренные при поступлении больного в лечебное учреждение (АДСп, АДДп, САДп - соответственно), перед проведением нефробиоп-сии (АДСб, АДД, САДб - соответственно) и при выписке (АДСв, АДДв, САДв - соответственно). Кроме того в анализе использовались анамнестические сведения о максимально известных значениях АД (АДСтах, АДДтах, САДтах - соответственно).

Статистическая обработка полученных данных проводилась на персональной ЭВМ с использованием пакета программ «8ТАТ18Т1СА 6,0». Применялись расчет 1-критерия Стьюдента для непарных сравнений и коэффициентов ранговой корреляции Спирмена, однофакторный дисперсионный анализ и оценка таблиц сопряженности по критерию х2

Взаимосвязи между уровнями АД и признаками повреждений почек в общей когорте испытуемых (коэффициент ранговой корреляции Спирмена)

Коррелируемые показатели

Таблица 6

0,36 3,45 0,0009

0,289 2,62 0,014

0,27 2,47 0,016

0,42 3,97 0,0002

0,27 2,51 0,014

0,29 2,63 0,01

0,310 2,81 0,006

0,39 3,67 0,0005

0,31 2,894 0,005

0,26 2,37 0,02

0,36 3,29 0,002

0,25 2,28 0,025

0,23 2,07 0,042

0,36 3,30 0,001

0,30 2,78 0,007

0,27 2,49 0,01

0,39 3,68 0,0004

0,27 2,47 0,01

0,29 2,63 0,01

-0,30 -2,75 0,007

0,266 2,37 0,025

-0,26 -2,33 0,02

0,29 2,63 0,01

0,38 3,62 0,0005

0,34 3,12 0,003

0,30 2,67 0,009

0,34 3,17 0,002

0,35 3,26 0,002

Таблица 7

Взаимосвязи между уровнями АД и признаками повреждений почек у пациентов с ЭГ (коэффициент ранговой корреляции Спирмена)

Коррелируемые показатели г t Р

АДСтах - Выраженность атрофии канальцев -0,33 -2,19 0,03

АДСп - Выраженность атрофии канальцев -0,411 -2,84 0,007

САДп - Выраженность атрофии канальцев -0,37 -2,52 0,015

САДб - Выраженность атрофии канальцев -0,34 -2,25 0,029

АДСб - Выраженность атрофии канальцев -0,48 -3,38 0,0017

АДСв - Выраженность фиброэластоза интимы артериол 0,41 2,82 0,007

АДДв - Выраженность гиалиноза артериол 0,32 2,09 0,043

САДв - Выраженность фиброэластоза интимы артериол 0,37 2,47 0,02

САДв - Выраженность гиалиноза артериол 0,368 2,35 0,02

РЕЗУЛЬТАТЫ

За рядом исключений значения изученных показателей АД у пациентов с ЭГ оказались выше, чем у пациентов с МзПГН (табл. 3). Стоит обратить внимание, что к моменту выписки величины АД уменьшались, в среднем приближаясь к рекомендованным в настоящее время целевым уровням (см. табл. 3). При этом межгрупповые различия в величинах этих параметров практически нивелировались (см. табл. 3).

Представители первой группы (ЭГ), также отличались от больных МзПГН достоверно большими уровнями сывороточного креатинина, неорганического фосфора и общего холестерина и меньшими средними значениями концентрации альбумина в сыворотке крови и относительной плотности мочи (табл. 4).

Выраженность большинства изученных морфологических признаков у пациентов с ЭГ также оказалась значимо больше, чем у больных с МзПГН. При этом стоит обратить внимание, что при МзПГН отсутствовали изменения в виде перигломеруляр-ного склероза или утолщения боуменовой капсулы (табл. 5).

Результаты корреляционного анализа (коэффициент ранговой корреляции Спирмена) показали, что

во всей группе обследованных существует довольно много значимых связей между теми или иными признаками повреждений почечной паренхимы и величинами АД, измеренными в разное время. Большинство выявленных взаимосвязей согласуется с тезисом о том, что уровень АД ассоциируется с большей тяжестью повреждений почек (табл. 6).

Следует, однако, обратить внимание на интересный факт. Выраженность атрофии канальцев обратно коррелировала с исследованными уровнями АД. Любопытно, что эта же тенденция сохранялась и при корреляционном анализе группы пациентов с ЭГ, несмотря на то, что у них прослеживались и позитивные связи между уровнями АД и выраженностью ряда других морфологических признаков.

Больные с ЭГ в среднем достоверно уступали пациентам с МзПГН по величине СКФ (рисунок). Попытки поиска корреляций между уровнем СКФ и тяжестью повреждений почечной ткани дали, в общем, не очень много. В объединенной выборке пациентов наблюдались обратные взаимоотношения между величиной СКФ и рядом изученных морфологических параметров (табл. 9). Примерно аналогичный характер корреляций выявлялся и в группе пациентов с МзПГН (табл. 10). Однако в этой группе не обнаружена связь между уровнем СКФ и долей полностью склерозированных клубочков в биоптате (см. табл. 10). У пациентов с ЭГ вообще выявлена только одна значимая обратная корреляция: между величиной СКФ и долей клубочков с перигломерулярным склерозом или утолщением капсулы (г=-0,47; 1 =3,24; р=0,0025) в нефробиоп-тате.

ОБСУЖДЕНИЕ

Таблица 8 Результаты настоящего исследования, по-видимому, требуют дальнейшего более детального анализа, в частности, с использованием многомерных методов статистики. Однако даже сравнительно простые приемы статистической обработки, примененные в данном сообщении, позволяют придти к ряду интересных, на наш взгляд, заключений. Во-первых, результаты работы свидетельствуют

Взаимосвязи между уровнями АД и признаками повреждений почек у пациентов с МзПГН (коэффициент ранговой корреляции Спирмена)

Коррелируемые показатели ГЭ t Р

АДСтах - Выраженность фиброэластоза интимы артериол 0,33 2,14 0,04

АДСтах - Выраженность гиалиноза артериол 0,48 3,32 0,002

АДДтах - Выраженность фиброэластоза интимы артериол 0,324 2,05 0,05

АДСп - Выраженность гиалиноза артериол 0,36 2,33 0,025

АДДп - Выраженность гиалиноза артериол 0,48 3,32 0,002

САДп - Выраженность гиалиноза артериол 0,42 2,80 0,008

АДСб - Выраженность гиалиноза артериол 0,49 3,36 0,002

АДДб - Выраженность гиалиноза артериол 0,38 2,44 0,019

САДб - Выраженность фиброэластоза интимы артериол 0,33 2,08 0,04

САДб - Выраженность гиалиноза артериол 0,48 3,24 0,0025

Е

"5

2

в

ій

О

Уровни СКФ у обследованных больных (1-МзПГН; 2-ЭГ; p=0,004).

о том, что наличие умеренной протеинурии в сочетании с АГ (по сути, хронический нефритический синдром) далеко не всегда признак первичного гломерулярного заболевания, что согласуется с данными Б.В.У1к$с и соавт. [4]. Как показали полученные данные, одной из причин наличия таких клинико-лабораторных признаков может быть ЭГ.

К сожалению, на практике об этом нередко забывают, что может привести не только к неверному диагнозу, но (что более опасно) к выбору неправильной тактики лечения, направленного на терапию первичного гломерулярного заболевания. Поэтому во всех спорных случаях пациентам с наличием АГ и мочевого синдрома необходимо выполнение диагностической нефробиопсии. Во-вторых, представленные результаты укрепляют тезис о том, что при ЭГ, даже при сравнительно умеренной ее тяжести, могут развиваться доволь-

Таблица 9

Взаимосвязи между уровнями СКФ и признаками повреждений почек в общей когорте испытуемых (коэффициент ранговой корреляции Спирмена)

Коррелируемые показатели r s t p

СКФ - Доля полностью еклерозированных клубочков -0,42 -4,09 0,0001

СКФ - Доля клубочков с перигломерулярным склерозом -0,41 -3,99 0,00015

СКФ - Выраженность интерстициального фиброза -0,30 -2,77 0,007

СКФ - Выраженность фиброэластоза интимы артериол -0,29 -2,59 0,01

СКФ - Выраженность гиалиноза артериол -0,30 -2,75 0,007

Таблица 10

Взаимосвязи между уровнями СКФ и признаками повреждений почек у пациентов с МзПГН (коэффициент ранговой корреляции Спирмена)

Коррелируемые показатели r s t p

СКФ - Доля полностью окперозированных клубочков -0,39 -2,61 0,01

СКФ - Выраженность интерстициального фиброза -0,41 -2,76 0,009

СКФ - Выраженность фиброэластоза интимы артериол -0,35 -2,30 0,03

СКФ - Выраженность гиалиноза артериол -0,35 -2,26 0,03

но существенные изменения в почках, Причем выраженность морфологических изменений в почечной ткани, как свидетельствуют представленные выше данные, может оказаться больше, чем даже при некоторых первично-почечных заболеваниях (см. табл. 5). Это, в свою очередь, может привести и к большему нарушению почечной функции, что и наблюдалось у обследованных нами больных (см. рисунок и табл. 4).

Полученные данные свидетельствуют о том, что при гипертонической нефропатии и при других вариантах заболеваний почек тяжесть морфологических изменений в паренхиме органа ассоциируется с высокими уровнями АД. Еще в 1992 г. J.M. Harvey и соавт. [7] также обнаружили существенные изменения в паренхиме почек у больных с ЭГ, проявлявшиеся сегментарным склерозом, преимущественно в области полюса клубочка. Такая картина характерна для состояния перегрузки объемом - внутриклубочковой гипертензии/гиперфильтрации. Косвенным подтверждением этого, по-видимому являлись более крупные размеры клубочков по сравнению с нормотензивными пациентами. Это позволило авторам высказать предположение о том, что АГ вызывает увеличение размеров клубочков, протеинурию, сегментарные повреждения клубочков вследствие уменьшения массы действующих нефронов в условиях ишемии почечной паренхимы. Однако, как показали наши данные, нарастание АД связано не только с безвозвратной потерей части нефронов, но признаками повреждений микроциркуляторного русла почек. Не исключено также, что связи между почечными повреждениями и величинами АД при гипертонической нефропатии все же менее строгие, чем при первично-почечной патологии, в частности МзПГН. Понятно, что для подтверждения данного тезиса хотелось бы иметь больше групп сравнения, состоящих из пациентов с разными нефропатиями. Нельзя обойти вниманием и уже отмеченный выше факт: выраженность атрофии канальцев обратно коррелировала с исследованными уровнями АД. Любопытно, что эта же тенденция сохранялась и при корреляционном анализе группы пациентов с ЭГ, несмотря на то, что у них прослеживались и позитивные связи между уровнями АД и выраженностью ряда других

морфологических признаков. Причины этого парадокса остаются для нас неясными. Не исключено, что он может быть следствием особенностей использованного методического подхода к полуколи-чественной оценке нефробиоптатов и нуждается в дальнейшей тщательной проверке.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, у больных с длительным течением ЭГ в почечной паренхиме развиваются достаточно серьезные морфологические изменения, отличающиеся от таковых при первичном гломерулярном заболевании и сопутствующей АГ. При этом у таких пациентов возможно наличие протеи-нурии, превышающей 1 г/сут., что часто является поводом для постановки диагноза гломерулярного заболевания со всеми вытекающими отсюда последствиями. Это позволяет рекомендовать выполнение нефробиопсии пациентам с умеренной протеинурией и АГ в первую очередь при рассмот-

рении вопроса о начале специфической иммуно супрессивной терапии.

БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК

1. Смирнов АВ, Добронравов ВА, Каюков И.Г. Кардиоренальный континуум: патогенетические основы превентивной нефрологии. Нефрология 2005; 9(3): 7-15

2. Levey AS, Greene T, Beck GJ et al. Dietary protein restriction and the progression of chronic renal disease: what have all of the results of the MDRD shown? Modification of Diet in Renal Disease Study group. J Am Soc Nephrol 1999;10:2426-2439

3. Freedman BI, Iskandar SS, Appel RG. The link between hypertension and nephrosclerosis. Am J Kidney Dis1995; 25:207-221

4. Vikse BE, Aasaruid K, Bostad L, Iversen BM. Clinical prognostic factors in biopsy-proven benign nephrosclerosis. Nephrol Dial Transplant 2003; 18: 517-523

5. Iseki K.The Okinawa Screening Program. J Am Soc Nephrol 2003; [Sippl 14]: S127-S130

6. Keller G, Zimmer G, Mall G et al. Nephron number in patients with primary hypertension. N Engl J Med 2003; 348: 101-108

7. Harvey JM, Howie AJ, Lee SJ et al. Renal biopsy findings in hypertensive patients with proteinuria. Lancet 1992;12, 340(8833):1435-14366

Поступила в редакцию 20.09.2006 г.