CC BY
75
Морфофункциональные изменения макулярной области сетчатки при «сухой» форме возрастной макулодистрофии (обзор)
О.Н. Онуфрийчук22, Р.В. Авдеев', А.С. Александров2, А.С. Басинский3, Е.А. Блюм4, А.Ю. Брежнев5, Е.Н. Волков6, А.Б. Галимова7, О.В. Гапонько8, В.В. Гарькавенко9, А.М. Гетманова'0, В.В. Городничий2, А.А. Гусаревич'', С.В. Диордийчук2'7, Д.А. Дорофеев'2, П.Ч. Завадский'3, О.Г. Зверева'4, У.Р. Каримов'5, А.В. Кулик'6, А.В. Куроедов2 '7, С.Н. Ланин'8, Дж.Н. Ловпаче'9, И.А. Лоскутов20, Е.В. Молчанова2', В.Ю. Огородникова2'7, С.Ю. Петров23,
Ю.И. Рожко24, Т.А. Сиденко25
22 МБЛПУ КГБ, Когалым; 'ШУЗ ГО ГКБ № 17, Воронеж;
2 ФКГУ «МУНКЦ им, П,В, Мандрыка» МО РФ, Москва;
3 ООО «Офтальмологический центр проф, Минского С,Н,», Орел;
4 КДП Областной офтальмологической больницы, Шымкент, Казахстан; 5ГОУ ВПО КГМУ, Курск;
6 ГОБУЗ ОКБ им, П,А, Баяндина, Мурманск;
7 ФГБУ «Всероссийский центр глазной и пластической хирургии» МЗ РФ, Уфа;
8 ГОБУЗ ККБ № 2, Владивосток;
9 ГОУ ВПО КГМУ им, проф, В,Ф, Войно-Ясенецкого, Красноярск;
10 Областная больница № 1, отделение микрохирургии глаза, Брянск;
11НУЗ «Дорожная клиническая больница» ОАО «РЖД», Междорожный центр микрохирургии глаза, Новосибирск; 12 ГБУЗ ОКБ № 3, Челябинск;
13 УО ГГМУ, Гродно, Беларусь;
14 ГАУЗ РКОБ МЗРТ, Казань;
15 Сырдарьинская областная офтальмологическая больница, Гулистан, Узбекистан;
16 ОАО «Медицина», Москва;
17 ГБОУ ВПО РНИМУ им, Н,И, Пирогова, Москва;
18 КГБУЗ ККОКБ им, П,Г, Макарова, Красноярск;
19 ФГБУ МНИИ ГБ им, Гельмгольца, Москва;
20 НУЗ ДКБ им, Н,А, Семашко, Москва;
21 ГБОУ ВПО ГМА, Омск;
23 ФГБУ НИИ ГБ РАМН, Москва;
24 ГУ РНПЦ РМ и ЭЧ, УО ГомГМУ, Гомель, Беларусь;
25 МБУЗ ГКП № 5, Пермь; группа исследователей «Научный авангард», 2011-2013©
Резюме
Возрастная макулярная дистрофия (ВМД) - прогрессирующее заболевание, неуклонно ведущее к слепоте и проявляющее себя хроническим дегенеративным процессом в пигментном эпителии, мембране Бруха и хориокапиллярном слое макулярной зоны сетчатки. Наиболее информативным методом морфометрического исследования у пациентов с заболеваниями сетчатки является спектраль-
ная оптическая когерентная томография (СОКТ). Среди функциональных наиболее информативна статическая автоматическая периметрия (САП), позволяющая оценивать особенности изменений центрального поля зрения с указанием количественного и процентного соотношения абсолютных и относительных скотом. Ключевые слова: глаукома, макулодистрофия, оптическая когерентная томография, статическая периметрия.
Abstract
Morphofunctional retinal changes in patients with non-neovascular age-related macular degeneration (literal review)
22Onufrichuk O.N., 'AvdeevR.V., 2AlexandrovA.S., 3BasinskyA.S., 4BlyumE.A., 5BrezhnevA.Yu., 6VolkovE.N., 'Galimova A.B.,8Gaponko O.V.,9Garkavenko V.V., '"Getmanova A.M., 2Gorodnichy V.V., "Gusarevitch A.A., 2>''Diordiychuk S.V., '2DorofeevD.A., '3ZavadskyP.Ch., '"Zvereva O.G., '5Karimov U.P., '6Kulik A.V., 2''Kuroyedov A.V., '8Lanin S.N, '9Lovpache Dzh.N, 2"LoskutovI.A., 2'MolchanovaE.V., 2''Ogorodnikova V.Yu., 23PetrovS.Yu, 24Rozhko Yu.1,25Sidenko T.A.
22City Government Hospital, Kogalyum; 'City Government Hospital № '', Voronezh; 2Mandryka Medicine Clinical Center, Moscow; Prof. Basynsky Ophthalmology Center, Orel; Ophthalmology Hospital, Shymkent, Kazakhstan; 5State Medical University, Kursk; 6Bayandin Ophthalmology Hospital, Murmansk;
'Russian Eye and Plastic Surgery Center, Ufa; 8Region Clinical Hospital №2, Vladivostok; Voyno-Yasenetsky State Medical University, Krasnoyarsk; '"Regional Hospital №', Novosibirsk; 'OphthalmologyHospital №3, Chelyabinsk; "State Medical University, Grodno, Belarus; '4Regional Clinical Ophthalmology Hospital, Kazan;
15Region Ophthalmology Hospital, Gulistan, Uzbekistan; "«Meditsina» Medical Center, Moscow; "Russian State Medical University, Moscow; "Makarov Ophthalmology Clinical Hospital, Krasnoyarsk; "Helmgoltz State Ophthalmology Institute, Moscow; 2°Semashko State Ophthalmology Hospital, Moscow;
Age-related macular degeneration (AMD) is a progressive disease consistently leading to blindness and manifesting with chronical degenerative process in retinal pigment epithelium, Bruch's membrane and choriocapillary layer of the macular region of retina. The most informative diagnostic tool for investigating retinal morphometry in patients with retinal diseases is a spectraloptical coherence tomography (SD-OCT). Among tools for investigating retinal function the most informative is a static automatic perimetry (SAP) which can evaluate pattern of changes in central visual field indicating quantitative ratio and percentage of absolute and relative scotomas. Key worlds: glaucoma, age-related macular degeneration, optical coherence tomography, perimetry
21 State Medical Academy, Omsk;
23Scientific State Ophthalmology Institute, Moscow;
24State Hospital, Gomel, Belarus;
25City Government Hospital № 5, Perm; Scientific group of researchers «Scientific Vanguard», 2011-2013©
Возрастная макулярная дистрофия (ВМД) - прогрессирующее заболевание, проявляющее себя хроническим дегенеративным процессом в пигментном эпителии, мембране Бруха и хориокапиллярном слое ма-кулярной зоны сетчатки [4]. Существуют многочисленные классификации ВМД, однако современные рекомендации по лечению «сухой» формы основаны на классификации AREDS (Age-Related Eye Disease Study, 2001), рекомендованной к практическому применению Американской академией офтальмологии [17]. Современные представления о клинических проявлениях и подходах к диагностике и лечению заболевания наиболее полно отражает модифицированная клиническая классификация ВМД, которая выделяет «сухую» и «влажную» формы ВМД [2].
«Сухая» форма включает 4 стадии:
• отсутствие ВМД (категория 1 AREDS) - отсутствие или небольшое количество мелких друз (<63 мкм, или 1/2 диаметра венулы у края ДЗН), отсутствие жалоб, единичные мелкие (<63 мкм), четко очерченные твердые друзы считаются признаком «нормального» старения после 50 лет и не являются признаком повышенного риска развития ВМД. Однако большое число твердых друз (>5) может быть фактором риска прогрессирования и появления мягких друз [1];
• ранняя стадия (категория 2 AREDS) - множественные мелкие друзы, небольшое количество средних друз (63-124 мкм, или 1 диаметр венулы у края ДЗН) или минимальные изменения пигментного эпителия (ПЭ) сетчатки; возможны жалобы на ухудшение зрения. Риск развития поздней стадии ВМД любого глаза в течение 5 лет - 1,3%;
• промежуточная стадия (категория 3 AREDS) - множественные средние друзы, одна или несколько больших (>125 мкм) друз или географическая атрофия, не затрагивающая центр макулы; жалобы на ухудшение зрения, возможны метаморфопсии. Риск развития поздней стадии ВМД в течение 5 лет - 18%, при наличии крупной друзы в одном глазу - 6,3%, в обоих глазах - 26%;
• поздняя стадия (категория 4 AREDS) - географическая атрофия (ГА) ПЭ и хориокапилляров в центре маку-лы; жалобы на ухудшение зрения, метаморфопсии, «пятно» перед глазом. Некоторые авторы к поздней (атрофиче-ской) стадии «сухой» формы ВМД относят отслойку ПЭ и разрыв ПЭ сетчатки [7]. Риск развития поздней стадии ВМД в парном (лучшем) глазу - 22% [43]. Риск развития ХНВ - 2-4% в течение 2 лет. Вероятность снижения остроты зрения до < 0,1 равна 10% случаев потери зрения при ВМД, причем каждые 2 года угол зрения удваивается [1].
Для расчета 5-летнего риска развития поздней стадии ВМД была предложена упрощенная клиническая шкала [29]. Одна и более крупные друзы или любое нарушение ПЭ прибавляют по одному фактору риска, факторы риска обоих глаз суммируются в 5-уровневую шкалу (0-4). От-
сутствие крупных друз и средние друзы в обоих глазах - 1 фактор риска; поздняя стадия ВМД на 1 глазу - 2 фактора риска, крупные друзы и гипо/гиперпигментация - 4 фактора риска. 5-летний риск развития поздней стадии ВМД оценивают по шкале: 0 факторов риска - 0,5% как минимум на 1 глазу; 1 фактор - 3%; 2 фактора - 12%; 3 фактора - 25%; 4 фактора - 50%.
Развитие ВМД начинается с ПЭ, важнейшая функция которого - фагоцитоз, лизис и удаление постоянно сбрасываемых дистальных сегментов фоторецепторов. Продукты распада проходят через мембрану Бруха и удаляются хориокапиллярами. С возрастом в лизосомах клеток ПЭ накапливается липофусцин, источник которого - переваренные при аутофагии митохондрии. Липофусцин является фототоксичным и под действием света генерирует активные формы кислорода, вызывая воспалительный ответ. При перекисном окислении липидов образуются большие молекулярные цепочки, не распознающиеся ферментами клеток ПЭ, которые не распадаются и накапливаются в виде друз. Также с возрастом утолщается мембрана Бруха, снижается ее проницаемость для белков сыворотки крови и липидов. Накопление липидных отложений снижает концентрацию факторов роста, необходимых для поддержания нормальной структуры хориокапилляров, плотность хориокапиллярной сети уменьшается, ухудшается снабжение клеток ПЭ кислородом. Это приводит к увеличению продукции факторов роста и матричных металло-протеиназ, способствующих росту новообразованных сосудов и появлению дефектов в мембране Бруха [13].
Наиболее ранний морфологический признак ВМД -появление ламинарных и линейных отложений продуктов обмена кнаружи от ПЭ [61]. Однако до появления друз и видимых изменений ПЭ заболевание протекает скрыто и не диагностируется [15]. Друзы представляют собой отдельные внеклеточные депозиты эозинофильного аморфного материала между базальной мембраной ПЭ и внутренним коллагеновым слоем мембраны Бруха [1] или локальные скопления продуктов обмена в мембране Бруха и ПЭ [10].
По гистологическим данным друзы образуются путем трансформации клеток ПЭ, секреции и отложения аномальных клеток ПЭ [61] и продуктов их метаболизма [1]. Отложение аморфного материала происходит диффузно на всем протяжении мембраны Бруха. Чрезмерное образование клетками ПЭ основного мембраноподобного материала ведет к утолщению внутренних слоев мембраны Бруха и обусловливает наличие в друзах липидов [7].
Различают несколько видов друз [1, 8, 13,16, 61]: • твердые (нодулярные) - желтые или серые круглые дефекты ПЭ, возникающие в результате отложения гиали-на между внутренним и наружным коллагеновыми слоями мембраны Бруха;
• мягкие - участки локальной отслойки ПЭ желтого цвета с нечеткими контурами, чаще сливного характера. Представляют собой отложения аморфного эозинофиль-ного материала между базальной мембраной ПЭ и внутренним коллагеновым слоем мембраны Бруха, содержат продукты локального воспаления;
• сливные - образуются при слиянии мягких друз и могут приводить к отслойке ПЭ;
• кутикулярные - узелковые утолщения или наросты базальной мембраны ПЭ. Биомикроскопически почти не видны, выявляются на ФАГ в виде множественных точечных очагов гиперфлюоресценции;
• кальцинированные - вышеперечисленные виды друз при их обызвествлении (кальцификации) или заполнении холестерином.
Преимущественное накопление друз в центральной зоне сетчатки обусловлено центрипетальным током жидкости (от периферии к центру) в субретинальном пространстве и под ПЭ [36, 37] вследствие градиента плотности хо-риокапилляров - в заднем полюсе она выше и может абсорбировать большее количество жидкости. Таким образом, клетки ПЭ вынуждены фагоцитировать отработанные диски колбочек не только макулы, но и фоторецепторов всей периферии сетчатки. Дисбаланс поступления продуктов обмена с периферии и возможности их переработки в центре способствуют образованию друз [6, 21]. Вначале появляются твердые друзы, затем могут появляться мягкие друзы, превращающиеся в сливные. При появлении друз ПЭ обычно сохраняет свою толщину, затем начинаются пролиферация клеток ПЭ, накопление в них меланина и миграция меланинсодержащих клеток в субретинальное пространство, что проявляется диспиг-ментацией (гипо- и гиперпигментацией) макулы. Гипо-пигментация может наблюдаться как на месте друз, так и на других участках.
По мере увеличения количества и размеров друз зона диспигментации и атрофии клеток ПЭ расширяется. Прогрессирующие изменения ПЭ приводят к истончению и атрофии нейроэпителия сетчатки вследствие дегенерации и гибели фоторецепторов, развиваются апоптоз и атрофия клеток наружного ядерного слоя сетчатки, главным образом палочек, появляются признаки дегенерации в средних и внутренних слоях сетчатки, развивается атрофия подлежащих хориокапилляров.
В конечной стадии хориоидея резко истончается, слой хориокапилляров под атрофированным ПЭ полностью разрушается. Участок поражения постепенно увеличивается и клинически превращается в сухой дистрофический очаг - географическую атрофию. В зоне ГА отсутствуют наружный нейросенсорный слой сетчатки, ПЭ и хориока-пилляры, видны подлежащая склера, большие хориои-дальные сосуды. При этом друзы регрессируют и могут оставаться только по краю очага поражения, отслойка ПЭ уплощается.
Наиболее информативным методом исследования ма-кулярной области сетчатки является спектральная оптическая когерентная томография (СОКТ) [12, 33], обладающая наилучшим среди современных приборов разрешением - 3-5 мкм. Для сравнения: разрешение УЗИ - 150 мкм, сканирующего лазерного офтальмоскопа - 300 мкм [1]. Изображение ОКТ представляется в псевдоцветной шкале, где теплые цвета - участки высокой оптической отражающей способности, холодные - участки минимальной способности или ее отсутствие. Высокой степенью отражения обладает слой нервных волокон сетчатки, ПЭ и хориока-пилляры, низкой - стекловидное тело и фоторецепторы.
Слои сетчатки дифференцируют по светоотражающей способности: слой нервных волокон (ярко-красная линия), внутренний сетчатый слой, наружный сетчатый слой, фоторецепторы (более темная полоса), хориоидея, комплекс ПЭС/хориокапилляры, СТ (черный цвет). Толщину сетчатки измеряют по резкому контрасту между окрашиванием тканей. Однако качество ОКТ сильно зависит от помутнения оптических сред и правильной фиксации взора (не менее 2,5 с).
О высокой диагностической ценности СОКТ можно судить по результатам мультицентрового исследования 345 глаз, клинически и фотографически отнесенных к «ранней» стадии ВМД, и 122 здоровых глаз [45]. В группе «ранней» ВМД при СОКТ выявлены: друзы - 99,7% глаз, атрофия или отсутствие ПЭ - 22,9%, субфовеальная ГА -2,5%, ретинальный или субретинальный отек - 25,5%, признаки поздней стадии ВМД - 28%. В 2% здоровых глаз обнаружены друзы.
ОКТ у здоровых лиц
Важно учитывать, что толщина сетчатки по данным разных приборов может весьма отличаться [1, 5]. Так, средняя толщина фовеа у здоровых, измеренная на ОКТ Cirrus (Carl Zeiss Meditec, США), оказалась на 70 мкм больше, чем измеренная на ОКТ Stratus. Средняя толщина сетчатки, измеренная разными приборами по квадрантам, включая 3 и 6 мм зоны, также значимо различается, хотя и меньше, чем в фовеа. В таблице 1 приведены данные исследования толщины сетчатки в норме (минимум, максимум, среднее, SE, SD) по данным двух других современных ОКТ-приборов [39].
Различия представленных выше данных, полученных при использовании приборов Stratus и Spectralis (корреляция; среднее и SE, SD, 95% ДИ), приведены в таблице 2.
Для Cirrus средняя толщина сетчатки в центре фовеа (зона C, 0,5 мм) у здоровых: 247,8±3 мкм при скане 200х200 и 308,5±4 мкм при скане 512х128 [1].
По другим данным были получены следующие результаты:
- в центре - 257,3±25,6 мкм;
- в назальных отделах (зона 3 мм): 326,1±14,6 мкм (зона 6 мм): 296,7±12,7 мкм;
- в верхних отделах (зона 3 мм): 324,2±14,1 мкм (зона 6 мм): 281,8±11,8 мкм;
- в темпоральных отделах (зона 3 мм): 311,0±14,2 мкм (зона 6 мм): 263,3±12,3 мкм;
-в нижних отделах (зона 3 мм): 319,9 ± 17,4 мкм (зона 6 мм): 268,8 ± 12,1 мкм [5].
Другие исследователи рассчитали толщину нейроэпи-телия у здоровых лиц: фовеа - 186,0±13,2 мкм; парафовеа: 295,3±17,6 мкм; медиальные отделы: 310,0±19,6 мкм; латеральные отделы: 290,3±17,8 мкм; верхние отделы: 287,2±20,4 мкм; нижние отделы: 285,4±17,5 мкм [14]. Помимо этого, были установлены толщина ПЭ и хориока-пилляров у здоровых - фовеа: 50,8±4,2 мкм; парафовеа: 52,1±6,9 мкм; медиальные отделы: 52,2±7,4 мкм; латеральные отделы: 53,1±5,9 мкм; верхние отделы: 50,9±8,2 мкм; нижние отделы: 52,3±5,9 мкм.
Возрастные изменения морфометрических параметров
При анализе изменений сетчатки по ОКТ, состояния ДЗН и перипапиллярной зоны необходимо учитывать естественную возрастную динамику изменений их морфо-метрических параметров у здоровых. С возрастом умень-
шается средняя толщина сетчатки в макуле с исходных 159 мкм на 5 мкм каждые 10 лет, при этом толщина сетчатки в зоне парафовеолярного кольца не меняется [40]. Уменьшается средняя толщина комплекса ганглиозных клеток сетчатки (КГКС) - с 89,7±7,9 до 82,5±8,7 мкм, при этом она в разных зонах макулярной области с возрастом существенно различается: 38,2-74,5 мкм в фовеа, 77,5-118,0 мкм в парафовеа и 52,4-86,9 мкм в перифовеа [3]. Уменьшаются площадь ДЗН - с 2,019 мм2 в 41-50 лет до 1,792 мм2 в 71-80 лет (p<0,05); средняя глубина экскавации - с 0,221 до 0,097 мм (p<0,005) и средняя площадь экскавации - с 0,414 до 0,083 мм2 (p<0,001); увеличиваются общая площадь нейроретинального пояска (НРП) - с 1,605 до 1,707 мм2 (p>0,05) и средняя толщина СНВС - с 0,259 до 0,264 мм (p<0,001) [9].
Толщина слоя нервных волокон сетчатки (СНВС) у здоровых на Stratus 0СТ-3000 (Zeiss) [11]: средняя: 116,26±3,55 мкм; темпорально от ДЗН: 90,11±3,88 мкм; кверху: 132,02±3,49 мкм; назально: 96,21±3,75 мкм; книзу: 141,01±4,01 мкм. Наблюдается значимая обратная корреляция толщины СНВС с возрастом: r = -0,28, р<0,0001 [68].
ОКТ при разных стадиях «сухой» формы ВМД
В норме на ОКТ макула правильного профиля с углублением в центре, слои сетчатки равномерной толщины, без очаговых изменений. Друзы на ОКТ определяются по волнообразному контуру слоя ПЭ, при этом толщина ПЭ и слоя фоторецепторов вначале сохранена. Однако постепенно слой фоторецепторов над друзами истончается (в среднем на 27,5% относительно нормы), в 47% над друзами исчезают наружные сегменты фоторецепторов, в 41% усиливается оптическая плотность сетчатки, преимущественно наружного ядерного слоя (67% против 18% в контроле), что указывает на дегенеративный процесс в фоторецепторах и их гибель. При этом толщина внутренних слоев сетчатки остается неизменной [59]. Диспигментация на ОКТ заметно не проявляется, однако в 54,5% в промежуточной стадии «сухой» формы ВМД выявлена внутри-ретинальная миграция клеток ПЭ, в 73,3% расположенных над друзами, в наружный ядерный (66,7%) и другие слои сетчатки [38]. Географическая атрофия на ОКТ проявляется резким истончением сетчатки (до 56 мкм и менее), повышением оптической плотности подлежащих тканей и разрушением ПЭ.
Изменения морфометрическик параметров при ВМД
При ВМД утолщается наружный ядерный слой - 125 мкм против 114 мкм у здоровых (р=0,02), однако при исключении слоя нервных волокон сетчатки различия незначимые - 74 мкм против 73 мкм (р=0,82). Толщина макулярной области при «сухой» форме ВМД значимо не отличается от таковой у здоровых - 226 мкм против 227 мкм (р = 0,56). Некоторое утолщение слоя волокон Генле при вторичной ГА объясняется набуханием аксонов фоторецепторов или клеток Мюллера [50]. «Сухая» ВМД не влияет на толщину сетчатки в макулярной области (р>0,05), толщину СНВС [31] и параметры ДЗН (р>0,1) [22, 31, 34], однако вызывает значимые изменения в слое ганглиозных клеток сетчатки (р<0,03). Указывается на возможную погрешность измерений из-за трудности точной сегментации сетчатки при наличии друз в 42,1% глаз [31]. Не выявлена разница толщины СНВС у здоровых и при перипапиллярной атрофии, однако перипапиллярная сетчатка при ВМД была значимо тоньше, чем в относительно здоровых глазах - в среднем на 15% (р=0,0005) [46]. Не выявлена связь перипа-пиллярной атрофии с ВМД [22, 67], перипапиллярной атрофии в бета-зоне с нарушениями пигментации сетчатки (при депигментации р=0,20, при гиперпигментации р=0,99), размером друз (р=0,27) и стадией ВМД (при ранней ВМД р=0,72, при промежуточной ВМД р=0,99).
Однако на перипапиллярную атрофию значимо влияют возраст (р<0,001), размер ДЗН (р<0,001) и миопическая рефракция (р<0,001) [67]. Двусторонние мягкие друзы чаще одиночные (71%), мелкие (84%), изолированные (100%), юкста- и парафовеальные (83,9%), тогда как билатеральные мягкие друзы обычно множественные (62,9%), крупные (37,1%), сливные (62,9%), фовеолярные (34,3%) (р<0,05) и сочетаются с атрофией ПЭ. Больший размер мягких друз, суб- и юкстафовеолярная их локализация являются факторами риска развития ХНВ [16]. При динамическом наблюдении друзы могут трансформироваться как в сторону про-грессирования, так и в сторону регресса. За год средний объем и площадь друз увеличились в 48% (р<0,001), не было динамики в 40% и наблюдался регресс в 12% глаз. В основном регрессировали друзы с исходно большим объемом. Через 1 год ГА развилась в 5,1%, через 2 года - в 17,3% глаз, «влажная» форма не развилась ни в одном глазу, однако через 2 года она развилась в 6,7% глаз [70].
По ОКТ ^ТУие-100, Optovue, США) высота и площадь поперечного сечения мягких друз прогрессирующе
Таблица 1. Толщина сетчатки в норме по данным ОКТ, M±m, мкм
Stratus (Carl Zeiss Meditec, США)
мин. - макс. среднее, SE SD мин.-макс. среднее, SE SD
Центральный 146-234 188+2,23 + 19,94 219-307 266 + 2,35 + 21,06
Назальный 233-290 266+1,51 + 13,47 306-364 340 + 1,58 + 14,13
Верхний 237-293 268+1,42 + 12,69 304-363 340 + 1,47 + 13,13
Темпоральный 225-281 255 + 1,43 + 12,83 293-358 327 + 1,54 + 13,74
Нижний 230-292 267 + 1,46 + 13,06 308-361 336 + 1,45 + 12,99
Spectralis (Heidelberg Engineering, Германия)
Таблица 2. Различия в морфометрических показателях, полученные при использовании ОКТ Stratus и Spectralis, мкм
Корреляция Среднее, SE SD 95% ДИ
Центральный 0,97 78 + 0,53 +4,75 79-77
Назальный 0,89 74+0,74 + 6,64 75-72
Верхний 0,91 73 + 0,60 + 5,36 74-72
Темпоральный 0,93 72 + 0,58 + 5,14 73-71
Нижний 0,91 70 + 0,62 + 5,54 71-69
Уровень значимости всех корреляций и различий р=0,0001.
увеличиваются с 51,1±9,6 мкм и 0,008±0,0028 мм2 в ранней стадии до 113,9±57,2 мкм и 0,159±0,09 мм2 в промежуточной стадии соответственно. Также было установлено, что толщина нейроэпителия истончается: в фовеа с 168,9±9,6 мкм при ранней стадии ВМД до 152,2±13,2 мкм при промежуточной стадии; медиально - с 267,3±20,9 до 272,6±21,2 мкм; латерально - с 273,4±17,0 до 255,2±32,3 мкм; сверху - с 258,5±14,7 до 243,4±18,6 мкм; снизу - с 270,4±11,2 до 272,6±22,7 мкм; в парафовеа - с 271,3±16,6 до 264,0±22,8 мкм соответственно [14].
Толщина ПЭ и хориокапилляров также уменьшается: в фовеа с 51,3±3,1 мкм при ранней стадии ВМД до 50,0±4,4 мкм при промежуточной стадии; медиально - с 53,3±6,1 до 50,7±8,6 мкм; латерально - с 54,7±6,5 до 51,0±4,6 мкм; сверху - с 53,4±4,4 до 47,4±10,7 мкм; снизу - с 53,6±3,8 до 49,4±7,4 мкм; в парафовеа - с 53,6±5,4 до 49,8±7,5 мкм соответственно [14].
Изменения световой чувствительности при ВМД
Функциональной потере центрального зрения в связи с ВМД посвящено большое количество работ. Однако результаты исследований нарушений полей зрения при ВМД достаточно противоречивы. Одни авторы не нашли изменений в полях зрения больных ранними формами ВМД [18, 20, 24, 28, 30]. Другие нашли снижение порогов чувствительности полей зрения при тех же формах ВМД [47, 48, 55, 56, 65].
Анализ результатов исследований по изучению функциональных изменений при «сухой» форме ВМД показывает противоречивость выводов, которые могут быть связаны с использованием как разных классификаций оценки ВМД, так и методов анализа. Кроме того, не было ранее попыток количественной оценки потери чувствительности на каждом этапе развития ВМД. Так, компьютерная периметрия в зоне 5-10° от точки фиксации позволяет определить наличие относительных и абсолютных скотом, а также оценить динамику центрального поля зрения [57]. Более информативна статическая автоматическая периметрия, позволяющая оценивать особенности изменений центрального поля зрения с указанием количественного и процентного соотношения абсолютных и относительных скотом [16, 26].
Ранняя ВМД (друзы и/или атрофия ПЭ) снижает световую чувствительность макулы, определяемую пороговыми тестами периметрии приборами Humphrey (Carl Zeiss Meditec, США). Обычно друзы не влияют на количество дефектов поля зрения, однако альтерация ПЭ в виде зон атрофии снижает чувствительность сетчатки [65], а ГА приводит к глубокому снижению световой чувствительности [1]. Ранняя нежная пигментация, диспигментация и твердые друзы макулы обычно не приводят к явным функциональным расстройствам зрения (HFA, пороговые программы 10-2, 24-2), поэтому некоторыми авторами относятся к нормальным возрастным изменениям [20]. Средняя светочувствительность сетчатки у здоровых лиц в центре ПЗ - 2155,43±13,12 [11].
Наиболее информативно позволяет оценить морфо-функциональное состояние сетчатки при ВМД появившаяся в последние годы микропериметрия. Суть метода -в одновременном проведении периметрии и ОКТ с наложением карты световой чувствительности на ОКТ-про-филь сетчатки. При ранней стадии ВМД дефекты поля зрения данным методом выявлены в 76,2% глаз. Сравнение данных микропериметрии при ВМД и здоровых глаз показало значимое истончение слоя наружного сегмента
сетчатки вследствие потери фоторецепторов (р=0,003), утолщение (р=0,037) и приподнятость ПЭ (р=0,002) в проекции дефектов полей зрения. Однако дефекты полей зрения при ВМД не всегда сопровождаются изменениями толщины сетчатки. А толщина сетчатки глаз с ВМД без дефектов полей зрения не выходит за пределы 95% ДИ здоровых глаз. В глазах с дефектами полей зрения наблюдаются тенденция к истончению сетчатки относительно 95% ДИ здоровых глаз, неравномерное истончение слоя наружного сегмента, неравномерное утолщение и приподнятость ПЭ. По мере прогрессирования ВМД тенденция нарастает, особенно заметно истончение наружного сегмента при отсутствии изменений ПЭ [19].
Данные о влиянии друз на чувствительность сетчатки отличаются большой вариабельностью. Одни авторы не выявили каких-либо различий чувствительности сетчатки при друзах и в норме [63]. Другие обнаружили нарушение функции только над друзами и нормальную световую чувствительность между ними [35, 49, 55, 64]. При этом чувствительность сетчатки прямо коррелирует с объемом друз и целостностью соединения внутреннего и наружного сегмента сетчатки (связка внутреннего сегмента) [35, 44, 60]. Истончение сетчатки и ее наружного сегмента при неэкссудативной ВМД проявляется уменьшением палоч-коопосредованной световой чувствительности и снижением остроты зрения при начальной и развитой «сухой» форме ВМД [25, 52].
Максимальный дефицит чувствительности при ВМД приходится на парафовеальную зону 2-5о от точки фиксации (289 мкм сетчатки эквивалентно 1) [23, 51], что объясняется локализацией преимущественной потери фоторецепторов при ВМД [27]. Средние показатели чувствительности глаз с дефектами поля зрения (76,2%): MS 14,9±2,4 Дб; MD -4,2±2,4 Дб; PSD 2,9±1,0 Дб; среднее число дефектов (тотальное отклонение, TD) 17,8±14,2. Средние показатели чувствительности глаз без дефектов поля зрения: MS 19,5±0,4 Дб; MD -0,32±0,5 Дб; PSD 1,3±0,1 Дб. Число дефектов TD значимо коррелирует с логарифмом минимального угла разрешения остроты зрения (по Пирсону, г=0,549, р=0,012, г2=0,300). Средние показатели чувствительности здоровых глаз: MS 32,59±1,13; MD -0,58±0,98; PSD 1,21±0,24. Ранняя стадия: MS 32,18±1,25; MD -0,05±1,25; PSD 1,23±0,22. Промежуточная стадия: MS 31,41±1,92; MD -0,45±2,10; PSD 1,39±0,47. Поздняя стадия: MS 22,47±4,91; MD -9,32±5,18; PSD 8,72±2,83 [18].
Утолщение, неравномерность и приподнятость ПЭ друзами выявлены в 100%, разрушение связки наружного и внутреннего сегмента - в 81%, гиперрефлективные фокусы - в 52,4% глаз с ВМД. Никаких изменений сетчатки по ОКТ здоровых глаз не обнаружено. Толщина ПЭ, наружного слоя сетчатки и высота приподнятости ПЭ в норме, при ВМД без дефектов и ВМД с дефектами поля зрения значимо различаются. Средняя толщина ПЭ в норме -16,6±1,8 мкм, при ВМД без дефектов поля зрения -16,7±1,2 мкм, при ВМД с дефектами поля зрения -19,9±3,3 мкм (односторонний ANOVA: F=4,784, р=0,015); толщина наружного слоя сетчатки - 34,9±2,8, 36,2±3,5 и 28,5±6,4 мкм (F=8,447, р=0,001); приподнятость ПЭ -0,0±0,0, 0,2±0,1 и 12,0±10,5 мкм (F=12,461, р<0,001) соответственно. Post hoc анализ (тест Games-Howel) показал утолщение (р=0,037) и приподнятость ПЭ (р=0,002), истончение слоя наружного сегмента (р=0,006) относительно здоровых глаз. При ВМД без дефектов полей зрения приподнятость ПЭ была значительно больше, чем у здоровых (р=0,005), но толщина ПЭ и наружного сегмента от здоровых глаз значимо не отличались (р=0,866; р=0,718).
Истончение наружного слоя сетчатки значимо коррелирует с ухудшением MS (по Пирсону, г=0,622, р=0,003), MD (г=0,633, р=0,003) и PSD (г = -0,617, р=0,004), при этом 40% дефектов касается общих периметрических индексов. Утолщение ПЭ значимо коррелирует с ухудшением MS (г = -0,448, р=0,047) и MD (г = -0,454, р=0,045), при этом 20% дефектов касается MS и МD. Величина приподнятости ПЭ не оказывает значимого влияния на дефекты поля зрения.
Гистопатологические исследования срезов ткани маку-лы показали, что ПЭ и фоторецепторы рано вовлекаются в патологический процесс при ВМД [27, 41]. Структурные изменения сетчатки при друзах проявляются уменьшением плотности фоторецепторов над друзами, отклонением и сокращением фоторецепторов наружного сегмента над друзами, что согласуется с результатами ОКТ [41, 42]. Утолщение ПЭ при ранней ВМД может объясняться наличием депозитов базального слоя ниже ПЭ, изменениями формы клеток ПЭ, их скоплением или распылением, ошибками фрагментации смежных слоев ниже ПЭ по ОКТ из-за нарушения их рефлективности [66]. Выявлено истончение слоя фоторецепторов над друзами при ВМД по ОКТ [59].
Однако важно учитывать методику измерения слоя фоторецепторов, т. к. одни авторы измеряют его как расстояние между вершиной ПЭ и наружного плексиформ-ного слоя, другие - как толщину наружного сегмента (расстояние между верхним краем ПЭ и спайкой наружного и внутреннего сегмента). При одной и той же стадии ВМД наблюдается большой разброс дефектов полей зрения - от нормы до значительных, несмотря на высокую остроту зрения у всех пациентов. Снижение остроты зрения не коррелирует с наличием друз, но может было связано с другой патологией фовеолы либо с фокальной гипер- или гипорефлективностью в области друз вследствие атрофии ПЭ или фоторецепторов [45]. Это подчеркивает непригодность показателя остроты зрения для оценки потери зрения при ВМД и необходимость использования пороговой периметрии или микропериметрии, позволяющих дифференцировать разные клинические группы пациентов в пределах одной и той же стадии.
Заключение
Сравнение ОКТ и периметрии показывает значимую зависимость нарушений полей зрения и толщины наружного сегмента сетчатки, особенно при выраженных нарушениях полей зрения, что согласуется с более ранними исследованиями связи чувствительности сетчатки и изменений на ОКТ при ВМД [25, 35, 44, 54]. Однако предыдущие исследования не определяли количественно толщину слоев сетчатки или оценивали нарушения полей зрения по сравнению с нормой. При ВМД прежде всего нарушается чувствительность палочковой системы, в меньшей степени - колбочковой [23, 27, 51, 58], однако в других исследованиях выявлена значительная дисфункция колбочек при ранней ВМД [32, 53]. При мезопической освещенности фона (1,27 кд/м2) порог изменения чувствительности может опосредоваться смешанной реакцией палочково-колбочковой системы или, главным образом, реакцией колбочковой системы (Сгозз1а^ М^. е! а1., 2012) в зависимости от изменений сетчатки и сложности взаимодействия фоторецепторов. Изменения спектральных, пространственных и временных свойств стимулов также могут быть обусловлены неравномерностью распределения колбочек и палочек в сетчатке [62, 69]. Необходимы про-
дольные исследования большого количества глаз с ВМД без нарушения функции для выяснения, какие структурные изменения предшествуют нарушению функции: истончение слоя наружного сегмента или другие.
Литература
1. Алпатов С.А. Возрастная макулярная дегенерация: руководство / С.А. Алпатов, А.Г. Щуко, Е. М. Урнева, В. В. Малышев. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010.112 с.
2. Балашевич Л.И. Модифицированная клиническая классификация возрастной макулярной дегенерации /Л.И. Балашевич, А.С. Измайлов, А.Ю. Улитина // Офтальмологические ведомости. 2011. Т. 4. № 4. С. 41-47.
3. Веселовская Н. Н. Опыт применения оптической когерентной томографии для сравнительного анализа комплекса ганглиозных клеток на начальных стадиях глаукомы / Н.Н. Веселовская, З.Ф. Веселовская//РМЖ. Офтальмология. 2012. № 3. С. 86-87.
4. Возрастная макулярная дегенерация /Американская академия офтальмологии, Экспертный совет по возрастной макулярной дегенерации, Межрегиональная ассоциация врачей-офтальмологов. 3-е изд., испр. и доп. —СПб.: Изд-во Н-Л, 2011. 84 с.
5. Дереза И.С. Сравнительный анализ толщины сетчатки по данным оптического когерентного томографа последнего поколения - drrus, Саг1 Zeiss, Германия, с данными ОК-томографа Stratus, Саг1 Zeiss, Германия /И.С. Дереза, А.Г. Заболотний, Л.И. Рудь [и др.] // Актуальные проблемы офтальмологии: IV Всерос. науч. конф. молодых ученых: сб. науч. работ / под ред. Х. П. Тахчиди. M.: Офтальмология, 2009.452 с.
6. Зиангирова Г. Г. Особенности хориоретинального кровообращения в макулярной области глаза / Г.Г. Зиангирова, О.В. Антонова // «Макула - 2004»: тез. докл., стеногр. дискус. Ростов-на-Дону: Типография «Фактор времени», 2004. С. 16-20.
7. Кански Д. Клиническая офтальмология: систематизированный подход / пер с англ. /Д. Кански. М.: Логосфера, 2006. 744 с.
8. Кацнельсон Л. А. Клинический атлас патологии глазного дна / Л.А. Кацнельсон, В.С. Лысенко, Т.И. Балишанская. М.: ГЭОТАР-Медицина, 1999.152 с.
9. Куроедов А.В. Морфофункциональное обоснование комплексного лечения больных глаукомой : автореф. дис. ... докт. мед. наук. М., 2010. 48 с.
10. Лысенко В.С. Макулярная дегенерация, связанная с возрастом / В. С. Лысенко [и др.] // Наследственные и врожденные заболевания сетчатки и зрительного нерва / под ред. А. М. Шамшино-вой. М.: Медицина, 2001. С. 229-256.
11. Марченко Л.Н. Зависимость светочувствительности сетчатки от толщины слоя ее нервных волокон в перипапиллярной зоне при открытоугольной глаукоме / Л.Н. Марченко, Ю.И. Рожко // РМЖ. Клиническая офтальмология. Глаукома. 2008. № 4. С. 125-128.
12. Огородникова С.Н. «Классическая» и спектральная оптическая когерентная томография в диагностике патологии глазного дна: автореф. дис.... канд. мед. наук. М., 2010.25 с.
13. Офтальмология: национальное руководство / под ред. С.Э. Аветисова, Е.А. Егорова, Л.К. Мошетовой, В.В. Нероева, Х.П. Тахчиди. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008.944 с.
14. Панова И.Е. Спектральная оптическая когерентная томография в оценке ранней и промежуточной стадий возрастной макулярной дегенерации /И.Е. Панова, Э.Р. Никитина, М.Ю. Прокопь-ева //РМЖ. Офтальмология. 2010. № 1. С. 8-10.
15. Полунин Г.С. Морфофункциональное состояние макулы при ранней стадии возрастной макулярной дегенерации / Г. С. Полунин [и др.]// «Макула - 2006»: микролекции, тез. докл., стеногр. дискус. Ростов-на-Дону: Принт-Терра, 2006. С. 365-366.
16. Прокопьева М.Ю. Клинико-гемодинамические критерии прогнозирования течения начальной стадии возрастной макулярной дистрофии: дис.... канд. мед. наук. Челябинск, 2007.135 с.
17. A randomized, placebo-controlled, clinical trial of high-dose supplementation with vitamins C and E, beta carotene, and zinc for age-related macular degeneration and vision loss: AREDS report no. 8 / The age-related eye disease study research group // Arch. Ophthalmol. 2001. Vol. 119, N10. P. 1417-1436.
18. Acton J. H. Quantification of visual field loss in age-related macular degeneration /J.H. Acton, J. M. Gibson, R.P. Cubbidge // PLoS One. 2012. Vol. 7. N 6. e39944.
19. Acton J. H. Relationship between retinal layer thickness and the visual field in early age-related macular degeneration/J.H. Acton, R.T. Smith, D.C. Hood, V.C. Greenstein // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2012. Vol. 53. N12. P. 7618 - 7624.
20. Atchison D.A. Investigation of central visual fields in patients with age-related macular changes /D.A. Atchison, J.E. Lovie-Kitchin, P.G. Swann// Optom. Vis. Sci. 1990. Vol. 67. N3. P. 179-183.
21. Bone R.A. Macular pigment in donor eyes with and without AMD: A case control study / R.A. Bone, J.T. Landrum, S.T. Mayne, C.M. Gomez, S.E. Tibor, E.E. Twaroska // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2001. Vol. 42. N1. P. 235-240.
22. Budde W.M. Age-related macular degeneration and optic disk morphology / W.M. Budde, J.B.Jonas, U. Sch nherr//Am. J. Ophthalmol. 1999. Vol. 127. N2. P. 220-221.
23. Chen C. The local cone and rod system function in early age-related macular degeneration / C. Chen, L. Wu, D. Wu, S. Huang, F. Wen, G. Luo, S. Long// Doc. Ophthalmol. 2004. Vol. 109. N1. P. 1-8.
24. Cheng A.S. Visual losses in early age-related maculopathy / A.S Cheng, AJ. Vingrys // Optom. Vis. Sci. 1993. Vol. 70. N 2. P. 89-96.
25. Clark M.E. Association between retinal thickness measured by spectral-domain optical coherence tomography (OCT) and rod-mediated dark adaptation in non-exudative age-related maculopathy / M.E. Clark, GJr. McGwin, D. Neely, R. Feist, J. 0.3rd Mason, M. Thomley, M. F. Jr. White, B. Ozaydin, CA. Girkin, C. Owsley //Br. J. Ophthalmol. 2011. Vol. 95. N10. P. 1427-1432.
26. Cohen S. Guide pratique de r ducation des basses visions / S. Cohen. Paris : Editions Scientifiques et M dicales Elsevier : Encyclop die M dico Chirurgicale, 2000.
27. Curcio C.A. Photoreceptor loss in age-related macular degeneration / C.A. Curcio, N.E. Medeiros, C.L. Millican // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 1996. Vol. 37. N 7. P. 1236-1249.
28. Feigl B. Monitoring retinal function in early age-related maculo-pathy: visual performance after 1 year / B. Feigl, B. Brown, J. Lovie-Kitchin, P. Swann//Eye (Lond.). 2005. Vol. 19. N11. P. 1169-1177.
29. Ferris F.L. A simplified severity scale for age-related macular degeneration: AREDS report number 18 /F.L. Ferris, M.D. Davis, T.E. Cle-mons, L.Y. Lee, E.Y. Chew, A.S. Lindblad, R.C. Milton, S.B. Bressler, R. Klein; Age-Related Eye Disease Study (AREDS) Research Group // Arch. Ophthalmol. 2005. Vol. 123. N11. P. 1570-1574.
30. Frennesson C. Colour contrast sensitivity in patients with soft drusen, an early stage of ARM/ C. Frennesson, U.L. Nilsson, S.E. Nilsson //Doc. Ophthalmol. 1995. Vol. 90. N4. P. 377-386.
31. Garas A. Influence of age-related macular degeneration on macular thickness measurement made with fourier-domain optical coherence tomography /A. Garas, A. Papp, G. Holl //J. Glaucoma. 2013. Vol. 22. N3. P. 195-200.
32. Gerth C. Cone-mediated multifocal electroretinogram in age-related macular degeneration: progression over a long-term follow-up / C. Gerth, P.B. Delahunt, S. Alam, L.S. Morse, J. S. Werner// Arch. Ophthalmol. 2006. Vol. 124. N3. P. 345-352.
33. Gregori G. Spectral domain optical coherence tomography imaging of drusen in nonexudative age-related macular degeneration/ G. Gregori, F. Wang, PJ. Rosenfeld, Z. Yehoshua, N.Z. Gregori, B.J. Lujan, C.A. Puliafito, W.J. Feuer // Ophthalmology. 2011. Vol. 118. N 7. P. 1373-1379.
34. Hall E.R. Age-related macular degeneration and optic disk cupping: the Beaver Dam Eye Study /E.R. Hall, B.E. Klein, M.D. Knudtson, S.M. Meuer, R. Klein//Am. J. Ophthalmol. 2006. Vol. 141. N3. P. 494-497.
35. Hartmann K. I. Scanning laser ophthalmoscope imaging stabilized microperimetry in dry age-related macular degeneration / K.I. Hartmann, D.U. Bartsch, L. Cheng, J.S. Kim, M.L. Gomez, H.Klein, W.R. Freeman // Retina. 2011. Vol. 31. N 7. P. 1323-1331.
36. Havener W.H. Posterior decompensation syndrome / W.H. Havener, S.C. Benes//Ann. Ophthalmol. 1986. N9. P. 271-272.
37. Havener W.H. Subretinal centripetal flow / W.H. Havener // Ann. Ophthalmol. 1985. N5. P. 270-273.
38. Ho J. Documentation of intraretinal retinal pigment epithelium migration via high-speed ultrahigh-resolution optical coherence tomography /J. Ho, A.J. Witkin, J. Liu, Y. Chen, J. G. Fujimoto, J.S. Schuman, J.S. Duker// Ophthalmology. 2011. Vol. 118. N 4. P. 687-693.
39. Ibrahim M.A. Spectral- and time-domain optical coherence tomography measurements of macular thickness in normal eyes and in eyes with diabetic macular edema/M.A. Ibrahim, YJ. Sepah, R.C. Symons, R. Channa, E. Hatef, A. Khwaja, M. Bittencourt, J. Heo, D. V. Do, Q. D. Nguyen//Eye (Lond.). 2012. Vol. 26. N3. P. 454 -462.
40. Jampel H. Retinal thickness in eyes of older normal individuals and its implication for the diagnosis of glaucoma / H. Jampel, S. Vitale, Y. Ding, F. 3rd Knezevich, H. Quigley, R. Zeimer //J. Glaucoma. 2009. Vol. 18. N1. P. 37-43.
41. Johnson P.T. Drusen-associated degeneration in the retina / P.T. Johnson, G.P. Lewis, K.C. Talaga, M.N. Brown, P.J. Kappel, S.K. Fisher,
D.H. Anderson, L.V. Johnson //Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. —2003. Vol. 44. N 10. P. 4481-4488.
42. Johnson P.T. Synaptic pathology, altered gene expression, and degeneration in photoreceptors impacted by drusen / P.T. Johnson, M.N. Brown, B.C. Pulliam, D.H. Anderson, L.V.Johnson//Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2005. Vol. 46. N12. P. 4788-4795.
43. Klein R. The five-year incidence and progression of age-related maculopathy: the Beaver Dam Eye Study / R. Klein, B.E. Klein, S.C. Jensen, S.M. Meuer// Ophthalmology. 1997. Vol. 104. N1. P. 7-21.
44. Landa G. Inner segment-outer segment junctional layer integrity and corresponding retinal sensitivity in dry and wet forms of age-related macular degeneration / G. Landa, E. Su, P.M. Garcia, W.H. Seiple, R.B. Rosen//Retina. 2011. Vol. 31. N2. P. 364-370.
45. Leuschen J.N. Spectral-domain optical coherence tomography characteristics of intermediate age-related macular degeneration/J.N. Leuschen, S.G. Schuman, K.P. Winter, M.N. McCall, W.T. Wong, E. Y. Chew, T. Hwang, S. Srivastava, N. Sarin, T. Clemons, M. Harrington, C.A. Toth // Ophthalmology. 2013. Vol. 120. N1. P. 140-150.
46. Manjunath V. Analysis of peripapillary atrophy using spectral domain optical coherence tomography / V. Manjunath, H. Shah, J.G. Fujimoto,J.S. Duker// Ophthalmology. 2011. Vol. 118. N3. P. 531-536.
47. Midena E. Macular drusen and the sensitivity of the central visual field / E. Midena, T. Segato, M.C. Blarzino, C. Degli Angeli // Doc. Ophthalmol. 1994. Vol. 88. N2. P. 179-185.
48. Midena E. Macular function impairment in eyes with early age-related macular degeneration / E. Midena, C. Degli Angeli, M. C. Blarzino, M. Valenti, T. Segato//Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 1997. Vol. 38. N2. P. 469-477.
49. Midena E. Microperimetry and fundus autofluorescence in patients with early age-related macular degeneration/E. Midena, S. Vujosevic,
E. Convento, A. Manfre, F. Cavarzeran, E. Pilotto //B.J. Ophthalmol. 2007. Vol. 91. N11. P. 1499-1503.
50. Mon s J. Optical coherence tomography assessment of apparent fo-veal swelling in patients with foveal sparing secondary to geographic atrophy/J. Mon s, M. Biarn s, F. Trindade, L. Arias, J. Alonso // Ophthalmology. 2013. Vol. 120. N4. P. 829-836.
51. Owsley C. Psychophysical evidence for rod vulnerability in age-related macular degeneration / C. Owsley, G.R. Jackson, A.V. Cideciyan, Y. Huang, S.L. Fine, A.C. Ho, M.G. Maguire, V. Lolley, S.G.Jacobson// Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2000. Vol. 41. N1. P. 267-273.
52. Pappuru R.R. Relationship between outer retinal thickness substructures and visual acuity in eyes with dry age related macular degeneration /R.R. Pappuru, Y. Ouyang, M.G. Nittala, H.D. Hemmati, P.A.
Keane, A.C. Walsh, S.R. Sadda //Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2011. Vol. 52. N9. P. 6743-6748.
53. Phipps J.A. Loss of cone function in age-related maculopathy/J.A. Phipps, R.H. Guymer, A.J. Vingrys // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2003. Vol. 44. N 5. P. 2277-2283.
54. Querques L. Microperimetric correlations of autofluorescence and optical coherence tomography imaging in dry age-related macular degeneration /L. Querques, G. Querques, R. Forte, E.H. Souied//Am. J. Ophthalmol. 2012. Vol. 153. N 6. P. 1110-1115.
55. Remky A. Blue on yellow perimetry with scanning laser ophthalmoscopy in patients with age related macular disease / A. Remky, A.E. Elsner//Br. J. Ophthalmol. 2005. Vol. 89. N4. P. 464-469.
56. Remky A. Short wavelength automated perimetry in age related maculopathy / A. Remky, K. Lichtenberg, A.E. Elsner, O. Arend // Br. J. Ophthalmol. 2001. Vol. 85. N 12. P. 1432-1436.
57. Sackett C.S. The age-related eye disease study: the results of the clinical trial/C. S. Sackett, S. Schenning//Insight.2002. Vol.27.N1.P.5-7.
58. Sallo F.B. Functional aspects of drusen regression in age-related macular degeneration / F.B. Sallo, E. Rechtman, T. Peto, D. Stanescu-Segall, G. Vogt, A.C. Bird, F.W. Fitzke //Br.J. Ophthalmol. 2009. Vol. 93. N 10. P. 1345-1350.
59. Schuman S.G. Photoreceptor layer thinning over drusen in eyes with age-related macular degeneration imaged in vivo with spectral-domain optical coherence tomography /S.G. Schuman, A.F. Koreishi, S. Far-siu, S. H. Jung, JA. Izatt, C.A. Toth // Ophthalmology. 2009. Vol. 116. N3. P. 488-496.
60. Spaide R.F. Anatomical correlates to the bands seen in the outer retina by optical coherence tomography: literature review and model / R.F. Spaide, C.A. Curcio//Retina. 2011. Vol. 31. N8. P. 1609-1619.
61. Spraul C.W. Characteristics of Drusen and Bruch's membrane changes in postmortem eyes with age-related macular degeneration / C.W. Spraul, H.E. Grossniklaus //Arch. Ophthalmol. 1997. Vol. 115. N2. P. 267-273.
62. Stockman A. Into the twilight zone: the complexities of mesopic vision and luminous efficiency /A. Stockman, L.T. Sharpe // Ophthalmic. Physiol. Opt. 2006. Vol. 26. N 3. P. 225-239.
63. Sunness J.S. Retinal sensitivity over drusen and nondrusen areas - a study using fundus perimetry /J.S. Sunness, MA. Johnson, R.W. Massof, S. Marcus //Arch. Ophthalmol. 1988. Vol. 106. N 8. P. 1081-1084.
64. Takamine Y. Retinal sensitivity measurement over drusen using scanning laser ophthalmoscope microperimetry / Y. Takamine, K. Shi-raki, M. Moriwaki, T. Yasunari, T. Miki // Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. 1998. Vol. 236. N 4. P. 285-290.
65. Tolentino MJ. Visual field deficits in early age-related macular degeneration / MJ. Tolentino, S. Miller, A.R. Gaudio, M.A. Sandberg// Vision Res. 1994. Vol. 34. N3. P. 409-413.
66. Vogt S.D. Retinal pigment epithelial expression of complement regulator CD46 is altered early in the course of geographic atrophy / S.D. Vogt, CA. Curcio, L. Wang, C.M. Li, GJr. McGwin, N.E. Medeiros, N.J. Philp, J.A. Kimble, R.W. Read //Exp. Eye Res. 2011. Vol. 93. N 4. P. 413-423.
67. Wang Y. X. Association of beta zone of parapapillary atrophy with age-related macular degeneration in adult Chinese. The Beijing Eye Study / Y.X. Wang, L. Xu, Y.B. Li, J.B. Jonas // Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. 2008. Vol. 246. N10. P. 1391-1394.
68. Wong I. Y. Relationship between age and peripapillary retinal nerve fibre layer thickness: an optical coherence tomography study / I.Y. Wong, A.C. Wong, C.W. Chan // Hong Kong Med. J. 2010. Vol. 16. N 4. P. 265-268.
69. Wyszecki G. Color science: concepts and methods, quantitative data and formulae / G. Wyszecki, W.S. Stiles. 2nd ed. New York: Wiley. 2000. 968 p.
70. Yehoshua Z. Natural history of drusen morphology in age-related macular degeneration using spectral domain optical coherence tomography /Z. Yehoshua, F. Wang, P.J. Rosenfeld, F.M. Penha, WJ. Feuer, G. Gregori // Ophthalmology. 2011. Vol. 118. N 2. P. 2434-2441.
