CC BY
152
УДК 618.14-002
Л.И. МАЛЬЦЕВА1, Р.И. ШАРИПОВА 1, Д.Э. ЦЫПЛАКОВ2, М.Е. ЖЕЛЕЗОВА1
1 Казанская государственная медицинская академия — филиал РМАНПО МЗ РФ, 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 36
2Казанский государственный медицинский университет МЗ РФ, 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 49
Морфофункциональное состояние эндометрия у женщин с бактериально-вирусным эндометритом
Мальцева Лариса Ивановна — доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой акушерства и гинекологии № 1, тел. +7-905-314-40-51, e-mail:[email protected]
Шарипова Резеда Ильнуровна — соискатель кафедры акушерства и гинекологии № 1, тел. +7-962-550-86-33, e-mail: [email protected] Цыплаков Дмитрий Эдуардович — доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой патологической анатомии, тел. +7-919-723-14-48, e-mail: [email protected]
Железова Мария Евгеньевна — кандидат медицинских наук, доцент кафедры акушерства и гинекологии № 1, тел. +7-919-627-13-66, e-mail: [email protected]
В статье представлены результаты обследования 120 женщин с диагнозом «хронический эндометрит», проведен анализ микрофлоры и морфофункционального состояния эндометрия. Показано, что хронический эндометрит является микробным или микробно-вирусным заболеванием. У женщин с вирусным компонентом хронического эндометрита преобладающими инфекционными агентами являлись вирус Эпштейн-Барра, ВПЧ-инфекция, а также вирус простого герпеса 1-го и 2-го типов, которые в совокупности с бактериальной флорой приводят к хронизации воспалительного процесса в эндометрии.
Ключевые слова: хронический эндометрит, эндометрий, бактериально-вирусная флора.
L.I. MALTSEVA1, R.I. SHARIPOVA1, D.E. TSYPLAKOV2, M.E. ZHELEZOVA1
1 Kazan State Medical Academy - Branch Campus of the RMACPE MOH Russia, 36 Butlerov Str., Kazan, Russian Federation, 420012
2Kazan State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation, 49 Butlerov Str., Kazan, Russian Federation, 420012
Morphological and functional state of endometrium in women with viral-bacterial endometritis
Maltseva L.I. — D. Med. Sc., Professor, Head of the Department of Obstetrics and Gynecology № 1, tel. +7-905-314-40-51, e-mail: [email protected] Sharipova R. I. — applicant of the Department of Obstetrics and Gynecology № 1, tel. +7-962-550-86-33, e-mail: [email protected] Tsyplakov D.E. — D. Med. Sc., Professor, Head of the Department of Pathological Anatomy, tel. +7-919-723-14-48, e-mail: [email protected] Zhelezova M.E. - Cand. Med. Sc., Associate Professor of the Department of Obstetrics and Gynecology № 1, tel. +7-919-627-13-66, e-mail: [email protected]
The article presents the results of examination of 120 women with chronic endometritis. The endometrial mictroflora of those patients was analyzed, and the morphological-functional state of the endometrium was evaluated. The chronic endometritis was shown to be a microbic or microbic-viral disease. In women with the viral component of chronic endometritis, the prevailing infective agents were Epstein-Barr virus, HPV and the virus of herpes simplex I and II types. In the aggregate of bacterial flora they result in chronic inflammatory process in the endometrium.
Key words: chronic endometritis, endometrium, viral bacterial flora.
88 ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
'7 (10S) сентябрь 2017 г.
Проблема хронического эндометрита (ХЭ) остается крайне актуальной ввиду высокой частоты: от 14 до 25 % [1, 2], а также социальной значимости, связанной с нарушением репродукции у женщин. Частота ХЭ при самопроизвольном выкидыше, по некоторым данным, составляет 90 %, неразвивающейся беременности — 91,7%, бесплодии — 5065 %, несостоятельных попытках ЭКО — 57-83,3 % [3, 4, 5].
Согласно данным А.В. Шуршалиной, хронический эндометрит рассматривается как клинико-морфоло-гический синдром, при котором вследствие перси-стирующего повреждения эндометрия инфекционным агентом возникают множественные вторичные морфологические и функциональные изменения, нарушающие циклическую биотрансформацию и рецептивность слизистой оболочки тела матки [1]. В то же время последнее определение эндометрита исходит из изменения парадигмы представлений о матке как о стерильном органе и расценивается как нарушение сосуществования между микроорганизмами и иммунной системой хозяина в эндометрии, приводящее к нарушению фертильности [6]. Парадигма стерильной матки, высказанная французским педиатром Г. Тиссером, является еще одной стойкой догмой, гласящей, что человеческие младенцы развиваются в стерильной среде [7]. В настоящее время получены убедительные данные, что в эндометрии находится целый ряд микроорганизмов, составляющих микробиом матки, и, действительно, их равновесие с иммунной системой женщины определяет состояние ее здоровья. Аналогичные выводы сделаны и в ветеринарии по поводу физиологии матки здоровых нерожавших телок [8]. Таким образом, очевидно, что основную роль в развитии хронического эндометрита играет инфекционная составляющая, когда в эндометрии могут быть обнаружены бактерии, вирусы, а также бактериально-вирусные ассоциации, при этом воспалительная реакция морфологически наблюдается в тех случаях, когда происходит инвазия персисти-рующих микроорганизмов в эндометрий. По данным К.М. Митчел с соавт. [10], доказавших, что полость матки не является стерильной у большинства женщин, перенесших гистерэктомию, персистенция бактериальной флоры в небольшом количестве не влечет за собой значимого воспаления. Наиболее распространенными видами микробов в матке оказались ¿actobacillusiners (45 %), Prevotellaspp. (33 %), ¿actobacilluscrispatus (33 %) [9]. В американском исследовании 2013 г. было показано, что в 27 % случаев в базальной пластинке плаценты выявляются внутриклеточные бактерии, причем эти возбудители фиксируются в плаценте без признаков хориоамнионита, что позволяет предположить потенциальную роль естественной внутриматочной колонизации в инфицировании плаценты [10].
Обнаружение вирусной инфекции в эндометрии также не является редкостью, и ее роль в морфологических изменениях эндометрия продолжает изучаться. Так, в ранее проведенном нами исследовании [11] была установлена высокая частота герпесвирусной и ВПЧ-инфекции в эндометрии, ассоциированной с микробной флорой. Согласно данным В.И. Краснопольского с соавт. [20], гениталь-ный герпес был обнаружен в эндометрии у 33,6 %, ЦМВ — у 18,9 % больных с воспалительным процессом матки. В недавнем исследовании З.М. Га-тагажевой и соавт. (2017) также было показано, что вирусы герпеса и ВПЧ в биоптате эндометрия
персистируют у 40,7 % женщин с хроническим эндометритом, микробно-вирусные ассоциации — у 35 %. Mорфологически при вирусном инфицировании наблюдалась очаговая гиперплазия эндометрия [21]. По другим данным [22], при хроническом эндометрите вирусного генеза иммуногистохимиче-ски выявляется снижение уровня апоптоза эпите-лиоцитов и клеток стромы, высокая пролифератив-ная активность гландулоцитов желез и покровных эпителиоцитов эндометрия.
Цель исследования — изучение морфофункци-ональных особенностей эндометрия при микробно-вирусном поражении его у женщин с хроническим эндометритом.
Материал и методы исследования
Проведено обследование 120 женщин в возрасте 22-40 лет с диагнозом «хронический эндометрит», подтвержденным гистологическим путем пайпель-биопсии эндометрия у 80 женщин и гистероскопии с раздельным диагностическим выскабливанием — у 40. Большая часть больных наблюдалась по поводу нарушения репродуктивной функции: бесплодия — у 84 (причем у 50 — первичного), невынашивания беременности — у 30, у 6 — хронический эндометрит не был связан с репродуктивной дисфункцией. Всем женщинам было проведено общеклиническое обследование, культуральное и морфологическое исследование биоптата эндометрия, у 40 — иммуногистохимическое исследование. Именно эти пациентки были разделены на 2 группы: 1 — без вирусной инфекции в эндометрии и 2 — с вирусной колонизацией матки.
Для диагностики ВПЧ-инфекции (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 52, 58, 59 типов) в эндометрии применяли метод полимеразной цепной реакции (ПЦР) в режиме Realtime, а также проводили иммуногистохимическое определение антигена вирусов герпеса 1-2-го типов, ЦMB, вируса Эпштейн-Барра (EBV), энтеровирусов и аденовирусов с использованием тест-систем фирм-производителей Diagnostic Biosystems, Cell Marque, Thermo Fisher, Abcam соответственно. Mетод ПЦР использовали для обнаружения в эндометрии Chlamydiatrachomatis, Mycoplasmageni-talium, Mycoplasmahominis, Ureaplasmaparvum и Urealycticum, Т960, Gardnerellavaginalis, Tricho-monasvaginalis. Для иммуноморфологического исследования применяли иммунопероксидаз-ный метод с набором моноклональных антител к CD 45 фирмы Thermo, миелопероксидазе (MPO) фирмы-производителя Dako, CD 3, CD 20, CD 38 и CD 56 — Diagnostic Biosystems, CD 68, CD 31 — Bio Genex, а также виментину, коллагену IV типа, панцитокератинам (ЦКР) фирмы Lab Vision, эстрогеновым и прогестероновым рецепторам фирмы Thermo. Mорфометрический анализ для подсчета клеточных элементов проводили при помощи морфометрической окулярной сетки Г.Г. Автандилова [14, 15] с количественной оценкой признаков в 20-40 полях зрения каждого гистологического препарата, при этом учитывалось 500-1000 клеток. Оценку обнаруженных изменений проводили в соответствии с рекомендациями О.К. Хмельницкого [12], разработанными для па-томорфологической диагностики воспалительных заболеваний эндометрия. Для статистической обработки полученных данных использовали программы «Статистика» (StatSoftInc-США).
Результаты и их обсуждение
Характер экстрагенитальных заболеваний, являющих собой хронические очаги воспаления различной локализации, у обследованных женщин представлялся следующим образом: частые ОРВИ встречались у 21,3 % (25) больных, хронический тонзиллит — у 10,2 % (12), хронический гастрит — у 4 % (2). При анализе клинических данных были выявлены жалобы на боли в нижних отделах живота — у 19,7 % (14), перименструальные кровянистые выделения — у 58,1 % (41), диспареуния — у 17,4 % (12) женщин. Частым событием был хронический цервицит, диагностированный у 38 (32 %) наблюдаемых больных. Характер репродуктивных нарушений представлен в табл. 1.
При проведении бактериологического и иммуно-гистохимического исследований биоптатов эндометрия наряду с ПЦР-диагностикой у 80 женщин был
выявлен широкий спектр микрофлоры полости матки. Так, вирусная инфекция (табл. 2) обнаружена у 61 % (49) больных, при этом вирус Эпштейн-Барр — у 25 % (20), ВПЧ высокого и среднего канцерогенного риска — у 20 % (16), ВПГ 1-го, 2-го типа — у 10 % (8), ЦМВ — у 3,7 % (3), энтеровирусы — у 7,5 % (6), аденовирусы — у 6,2 % (5) женщин. Таким образом, очевидно преобладание в эндометрии вируса Эпштейн-Барра и ВПЧ-инфекции высокого и среднего онкогенного риска, что согласуется с нашими данными по ВПЧ-инфекции в исследовании 2015 г. [11]. Важно отметить, что аналогичные вирусы в цервикальном канале находились лишь у трети больных, и предполагать контаминацию эндометрия из шейки матки не представляется возможным. В равной степени это относится и к бактериальной инфекции, которая в подавляющем большинстве не совпадала с микрофлорой церви-
Таблица 1.
Характер репродуктивных нарушений у женщин с хроническим эндометритом
Характер нарушений Количество женщин
n %
Невынашивание беременности Из них: привычное невынашивание 30 27 26,3
Бесплодие I 50 43,9
Бесплодие II 34 29,8
Таблица 2.
Микрофлора эндометрия у женщин с хроническим эндометритом (%)
Микрофлора эндометрия Обследованные женщины, n=80
n %
Бактерии
Анаэробные лактобациллы 3 3,75
Анаэробные грамположительные кокки 3 3,75
Enterococcusfaecalis 5 6,25
E. coli 4 5
Staphylococcusaureus 10 12,5
Streptococcusagalactiae 3 3,75
Klebsiellapneumonia 5 6,25
U. urealiticum 3 3,75
U. parvum 8 10
Chl. Trachomatis 2 2,5
M. genitalium 4 5
M. hominis 3 3,75
Candida albicans 4 5
Вирусы
CMV 3 3,75
HPV16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 52, 58, 59 16 20
Herpes virus I-II 8 10
Adenovirus 5 6,2
Enterovirus 6 7,5
EBV 20 25
90_^__ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА_'7 (108) сентябрь 2017 г.
Таблица 3.
Содержание клеточных элементов при иммуногистохимическом исследовании эндометрия у женщин с хроническим эндометритом, хроническом воспалении (%)
Клеточные элементы, выявленные при помощи МКАТ Больные хроническим эндометритом безвирусной инфекции в эндометрии (n=20) Больные хроническим эндометритом и вирусной инфекцией в эндометрии (n=20)
CD 45(+) все лейкоциты 25,7+1,58 24,4+1,49
МРО положительные нейтрофильные лейкоциты 3,6±0,74* 2,2+0,53
CD 3(+) Т-клетки 3,7+0,19* 4,8+0,23
CD 20(+) В-клетки 4,3+0,95* 6,1+0,99
CD 38(+) плазматические клетки 8,9+1,00* 10,5+1,42
CD 56 (+) 1Ж-клетки 1,8+0,28* 2,9+0,31
CD 68(+) Макрофаги 4,7+0,30* 5,9+0,47
CD 31 15,3+1,85* 10,2+1,05
Панцитокератины 5,1+0,85* 2,8+0,30
Коллаген IV типа 5,3+0,92* 2,8+0,30
Виментин-Фибробласты 21,6+2,42* 27,7+2,98
Примечание:* -достоверность различий между группами р<0,05 Таблица 4.
Содержание эстроген- и прогестерон-позитивных клеточных элементов в железах и строме эндометрия при хроническом воспалении (%)
Клеточные элементы Женщины с ХЭ без вирусной инфекции (n=20) Женщины с ХЭ с вирусной инфекцией (n=20)
железы строма железы Строма
эстроген(+) 89,4+4,49* 90,4+5,00* 85,5+3,78 86,2+4,09
прогестерон(+) 91,4+5,22* 87,4+3,80* 75,3+3,12 80,9+4,37
Примечание:* достоверность различий между группами р<0,05
кального канала. Хламидийная инфекция в эндометрии среди всех обследованных женщин была выявлена в 2,5 % случаев (2), Мусор^тадеп^аИит — в 5,0 % (4), Mycoplasmahominis — в 3,75 % (3), игеар^тара^ит — в 10 % (8). Бактериально-вирусные ассоциации установлены у 32,5 % (39) женщин. Среди бактериальной флоры преобладали Staphylococcusaureusу 14,3 % (10), Enterococcusfaecalis — у 6,25 % (5), Klebsiellapneumonia — у 6,25 % (5), Esherichiacoli — у 5,0 % (4). У 18,5 % (22) микрофлора выделена не была (табл. 2).
Морфологическая картина эндометрия при использовании рутинных гистологических методов у всех женщин была стереотипной. Как правило, обнаруживалась очаговая и диффузная лимфоид-но-клеточная инфильтрация с наличием плазматических клеток, гистиоцитарных элементов и небольшого количества нейтрофилов. В ряде случаев имело место образование лимфоидных фолликулов, в строме эндометрия определялись фибропластиче-ские процессы, что иногда сопровождалось атро-
ГГУШЕРСТВО'ТИНЕКОЛОГЯН
фией желез. Стенки кровеносных сосудов часто были склерозированы. В отдельных наблюдениях (у 16 женщин) на фоне описанных выше изменений эндометрия отмечалось обострение хронического воспаления. При этом сосуды были полнокровны, просвет их расширен. Наблюдался периваскуляр-ный отек и выход форменных элементов крови за пределы микроциркуляторного русла. Значительно возрастало содержание нейтрофилов, что иногда сопровождалось формированием микроабсцессов и некрозом ткани (в одном случае). Некоторые железы вследствие отека и инфильтрации стромы были подвержены сдавлению или деструкции.
Детальный характер изменений в эндометрии позволил выявить иммуногистохимический анализ, который показал набухание и десквамацию эндотелия кровеносных сосудов вплоть до облитерации их просвета, что проявлялось выраженной экспрессией МКАТ кCD31 у всех больных и свидетельствовало о склерозе сосудов эндометрия с соответствующим нарушением его функции, причем у женщин 1-й группы таких клеточных элементов было в 1,5 раза
больше ^ = 24,6, р = 0,001). Базальные мембраны были расщеплены, фрагментированы или утолщены, что подтверждалось реакцией МКАТ к коллагену IV типа. Железы эндометрия окрашивались зачастую неравномерно и выраженная экспрессия МКАТ к панцитокератину отражала пролифератив-ные изменения эпителиоцитов эндометрия. У женщин с хроническим эндометритом без вирусной инфекции такая картина наблюдалась чаще, чем у больных с моновирусной и смешанной инфекцией. Еще более яркие различия были обнаружены при сочетании иммуногистохимического метода с мор-фометрическим исследованием (табл. 3, 4).
Как следует из таблицы, общее количество CD 45(+) клеток лейкоцитарного ряда у обследуемых женщин не имело достоверных различий, тогда как распределение клеточных элементов в общей структуре клеток существенно отличалось. Так, у женщин с хроническим эндометритом и вирусной флорой содержание CD 3(+) Т-лимфоцитов в эндометрии было в 1,3 раза больше по сравнению с женщинами без вирусной инфекции ^ = 6,1, р = 0,00), CD 20(+) В-лимфоцитов — в 1,4 раза больше ^ = 7,3, р = 0,00), CD 56 (+) 1Ж-клеток - в 1,6 раза^ = 7,7, р = 0,00). Достоверно выше оказалось содержание CD 38 (+) плазматических клеток и CD 68 (+) макрофагов ^ = 9,5, р = 0,00 и t = 12, р = 0,00 соответственно) в основном за счет женщин с ви-русно-бактериальной инфекцией. Наибольшее количественное различие отмечено при подсчете фибро-бластов, экспрессирующих МКАТ к виментину — у 21,6 % больных без вирусной инфекции и у 27,7 % больных с вирусной инфекцией соответственно, что доказывает выраженный фиброз стромы эндометрия у женщин с преобладающим вирусным компонентом хронического эндометрита ^ = 19,3, р = 0,00). Таким образом, вирусная инфекция в эндометрии сопровождается выраженным иммунным воспалением с накоплением 1Ж и плазматических клеток и усилением склеротических процессов.
При морфометрическом анализе рецептурного статуса (табл. 4) у женщин с хроническим эндометритом без вирусной инфекции выявлено высокое содержание эстроген- и прогестерон-позитивных клеточных элементов как в железах, так и в строме эндометрия. У больных с персистирующей вирусной инфекцией в эндометрии экспрессия МКАТ к рецепторам снижалась. Так, количество эстроген (+) элементов составило 85,5 % в железах и 86,2 % — в строме. Разница была достоверной ^ = 16,9, р = 0,00 для желез и t = 86,2, р = 0,00 — для стромы эндометрия). Более значительно уменьшалось число прогестерон (+) клеток — до 75,3 % в железах и до 80,9 % в строме эндометрия, различия также были достоверны ^ = 111,1, р = 0,00 для желез и t = 38,8, р = 0,00 — для стромы эндометрия). Снижение количества прогестерон-позитивных клеток в сочетании с преобладанием эстроген-позитивных в железах эндометрия может быть основой для формирования гиперпластических процессов в эндометрии.
Таким образом, хронический эндометрит является микробным или микробно-вирусным заболеванием. Вирусная инфекция выявляется у 49 % женщин и играет большую роль в нарушении функционального состояния эндометрия и осложненном течении эндометрита. Широкий спектр вирусов с преобладанием Эпштейн-Барра простого герпеса 1-го и 2-го типов, а также вируса папилломы человека изменяет спектр лимфоидной инфильтрации в эндометрии с накопле-
нием Т и В лимфоцитов, субпопуляций киллерных CD56(+) и CD38(+)— плазматических клеток и вызывает выраженное иммунное воспаление с усилением склеротических процессов. Именно иммунное воспаление приводит к потере части рецепторного аппарата желез эндометрия — снижению количества эстроген и особенно прогестерон-позитивных клеток, что резко отличается от бактериального поражения эндометрия. Следствием полученных данных является обоснование необходимости включения противовирусной терапии как обязательной при лечении больных с хроническим эндометритом.
ЛИТЕРАТУРА
1. Шуршалина А.В. Клинико-морфологические особенности хронического эндометрита у женщин с нарушением репродуктивной функции: автореф. дис. д-ра мед. наук / А.В. Шуршалина. — М., 2007. — 38 с.
2. Данусевич И.Н. Факторы риска развития хронического эндометрита у женщин с репродуктивными нарушениями. Бюллетень ВСНЦ СО РАМН 2013, №4(92)
3. Петров Ю.А. Хронический эндометрит в репродуктивном возрасте: этиология, патогенез, диагностика, лечение и профилактика: автореф. дис. д-ра мед. наук / Ю.А. Петров. — М., 2012. — 47 с.
4. Buckley C.H. Biopsypatology of the endometrium / C.H. Buckley, H. Fox. — NY.: Arnold, 2002.
5. Verstraelen H, Vilchez-Vargas R, Desimpel F et al. Characterisation of the human uterine microbiome in non-pregnant women through deep sequencing of the V1-2 region of the 16S rRNA gene. Peer J. 2016;4:e1602.
6. Cicinelli E, Matteo M, Tinelli R et al. Prevalence of chronic endometritis in repeated unexplained implantation failure and the IVF success rate after antibiotic therapy. HumanReproduction. 2015; 30: 323-30.
7. Verstraelen H, Vilchez-Vargas R, Desimpel F et al. Characterisation of the human uterine microbiome in non-pregnant women through deep sequencing of the V1-2 region of the 16S rRNA gene. Peer J. 2016;4:e1602.
8. Funkhouser LJ, Bordenstein SR. Mom knows best: the universality of maternal microbial transmission. PLoSBiol Journal. 2013.
9. S.G. Moore, A.C. Ericsson, S.E. Poock, P. Melendez, M.C. Lucy. Hot topic: 16s rRNA gene sequencing reveals the microbiome of the virgin and pregnant bovine uterus. Journal of Dairy Science. June 2017.Volume 100, issue 6, pages 4953-4960.
10. Mitchell CM, Haick A, Nkwopara E. et al. Colonization of the upper genital tract by vaginal bacterial species in nonpregnant women. Am J Obstet Gynecol. 2015;212:611, 611-619.
11. Stout MJ, Conlon B, Landeau M. et al. Identification of intracellular bacteria in the basal plate of the human placenta in term and preterm gestations. Am J ObstetGynecol. 2013;208:226, 221-227.
12. Хронический эндометрит в практике акушера-гинеколога / Л.И. Мальцева, Г.Р. Смолина, Р.И. Шарипова, М.И. Багаева, Е.В. Петрянина, С.В. Стовбун // Российский вестник акушера-гинеколога. — 2015. — Т. 15, № 5. — С. 102-105.
13. Хмельницкий О.К. Патоморфологическая диагностика гинекологических заболеваний / О.К. Хмельницкий. — СПб.: СОТИС, 1994. — 480 с.
14. Greenwood S.M., Moran J.J. Chronic endometritis: morphologic and clinical observations. ObstetGynecol 1981; 58:176-84.
15. Автандилов Г.Г. Морфометрия в патологии / Г.Г. Автанди-лов. — М.: Медицина, 1973. — 248 с.
16. Автандилов Г.Г. Медицинская морфометрия / Г.Г. Автандилов. — М.: Медицина, 1990. — 384 с.
17. Петров С.В. Руководство по иммуногистохимической диагностике опухолей человека. 4 изд., доп. и перераб. / С.В. Петров, Н.Т. Райхлин — Казань, 2012. — 624 с.
18. Саркисов Д.С. Микроскопическая техника / Д.С. Саркисов, Ю.Л. Перов. — М.: Медицина, 1996. — 544 с.
19. Romies В. Mikroskopische tecchnic (Микроскопическая техника) / В. Romies. — М.: Иностранная литература, 1954. — 718 с.
20. Taylor C.R. Immunomicroscopy: Adiagnostictoolforthesurgica lpathologist / C.R. Taylor, R.J. Cote // Philadelphia, 1994. — 236 р.
21. Краснопольский В.И. Влияние инфекций на репродуктивную систему женщин / В.И. Краснопольский, О.Ф. Серова, В.А. Туманова и др. // Российский вестник акушера-гинеколога. — 2004. — Т. 4, № 5. — С. 26-29
22. Гатагажева З.М. Хронический эндометрит в практике акушера-гинеколога / З.М. Гатагажева, З.Х. Узденова, М.М. Гатагажева, Д.О. Сапралиева // Современная наука: актуальные проблемы теории и практики. — 2017. — №5.
23. Алимова О.А. Клинико-морфологическая характеристика хронического эндометрита различной этиологии: автореф. дис. канд. мед. наук / О.А. Алимова. — Челябинск, 2011. — 130 с.
А
