CC BY
296
МОРФОФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ ЭНДОМЕТРИЯ И ЭКСПРЕССИЯ РЕЦЕПТОРОВ ПОЛОВЫХ СТЕРОИДНЫХ ГОРМОНОВ У ПАЦИЕНТОК С БЕСПЛОДИЕМ
И.П. Таюкина1, Л.Р. Мустафина2, О.А. Тихоновская2, С.В. Логвинов2
1Центр планирования семьи и репродукции, Томск 2ГОУ ВПО Сибирский государственный медицинский университет Росздрава, Томск E-mail: [email protected]
MORPHOFUNCTIONAL CONDITION OF ENDOMETRIUM AND EXPRESSION OF SEX STEROID RECEPTORS IN PATIENTS WITH INFERTILITY
I.P. Tayukm1, L.R. Mustafina2, O.A. Tikhonovskaya2, S.V. Logvinov2
1Family Planning and Reproduction Center, Tomsk 2Siberian State Medical University, Tomsk
Проведено простое проспективное исследование влияния препарата, содержащего Индол-3-карбинол и назначение Кипферона на морфофункциональное состояние эндометрия при простой типичной гиперплазии эндометрия и/или в сочетании с хроническим эндометритом у пациенток с бесплодием. Показана высокая эффективность разработанного способа лечения на основании повышения уровня рецепторов в эндометрии. Предложенный метод является эффективным на этапе подготовки эндометрия к имплантации за счет повышения его чувствительности к гормональным препаратам благодаря противовоспалительному и рецепторкорригирующему действию.
Ключевые слова: гиперплазия эндометрия, хронический эндометрит, Индол-3-карбинол, экспрессия рецепторов стероидных гормонов, бесплодие.
Ineffectiveness of controlled induction of ovulation, Ancillary Reproductive Technologies in infertile patients is mostly conditioned by abnormality of estrogens and endometrium progesterone receptors expression. The research of the influence of an agent containing indole-3-carbinol and prescription of Kipferon on morphofunctional condition of endometrium in typical endometrium hyperplasia and/or in combination with chronic endometritis in infertile patients was done. The proposed method is effective in the stage of the preparation of endometrium to implantation at the expense of raising its sensitivity to hormonal agents due to antiinflammatory and receptor support effect.
Key words: endometrium hyperplasia, chronic endometritis, indole-3-carbinol, expression of sex steroid receptors, infertility.
Введение
Полноценная циклическая трансформация эндометрия в протоколах вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) диагностируется только в 50% случаев, у пациенток с трубно-перитонеальным бесплодием патология эндометрия выявляется в 73%, причем более чем у половины из них имеет место хронический эндометрит в сочетании с гиперпластическими процессами эндомет-
рия. Неэффективность контролируемой индукции овуляции (КИО) и программ ВРТ у пациенток с бесплодием нередко обусловлена нарушением экспрессии рецепторов эстрадиола и прогестерона в эндометрии [2].
Целью исследования явилось изучение влияния препарата, содержащего Индол-3-карбинол, и назначение интерферона на морфофункциональное состояние эндометрия и его рецепторный статус при различных патологических состояниях у пациенток с бесплодием.
И.П. Таюкина и соавт.
МОРФОФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ ЭНДОМЕТРИЯ...
Материал и методы
В исследование включены 70 пациенток репродуктивного возраста (26-45 лет), которым проведена гистероскопия с диагностическим выскабливанием полости матки. В зависимости от установленной патологии эндометрия сформированы 3 группы: ІА группа - простая типичная гиперплазия эндометрия (26%), ІБ группа - хронический эндометрит (26%), ІВ - гиперплазия эндометрия в сочетании с хроническим эндометритом (21%). Контрольная группа - нормальный эндометрий (27%). Гистологическое исследование эндометрия проводили путем его окраски гематоксилином и эозином по общепринятой методике (Волков О.В., Елецкий Ю.К., 1971). Имму-ногистохимическое исследование экспрессии рецепторов к эстрадиолу и прогестерону осуществляли двухэтапным авидин-биотиновым методом с демаскировкой антигена на парафиновых срезах с использованием системы фирмы БакоСуІотаіїоп (Дания). Оценку иммуногис-тохимической метки производили по степени распространения и по интенсивности окраски (Эллиниди В.Н., Давыдова Н.И., Калинина Н.М., 2003), иммуногистохими-ческое значение определяли методом Н-Бсоге. После получения результатов гистологического и иммуногисто-химического исследования пациенткам проводили лечение: фитопрепарат, содержащий Индол-3-карбинол (Ин-динол, РУ № 77.23.3.У. 1451.3.07 от 06.03.2007 г., сертификат соответствия № РОСС Ш 3387.04ИВ00.01.Н00012 от 17.02.10 г., ЗАО “МираксБиоФарма”), в дозе 300 мг в сутки в течение 2 месяцев и вагинальное введение препарата интерферона (Кипферон) по 1 свече ежедневно в течение 10 дней. Затем дозу Индол-3-карбинола снижали до 100 мг в сутки (патент № 2275194 от 4.11.2004 г.). Эффективность лечения оценивали через 3-6 мес. по данным ультразвукового сканирования органов малого таза, результатам морфологического и иммуногистохимического состояния эндометрия, итогам проведения программ ВРТ.
Статистическая обработка полученных данных включала в себя расчет описательных статистик для определения достоверности различий между анализируемыми выборками: средняя арифметическая ряда - М, ошибка средней арифметической - т; сравнение средних значений двух независимых выборок проводилось параметрическим методом (ґ-тест Стъюдента) при нормальном распределении, непараметрическим методом (И-тест Манна-Уитни) - при распределении значений показателей, не соответствующих нормальному Значения, имеющие вероятность ошибки р<0,05, считали значимыми; данные с вероятностью ошибки р<0,01 - очень значимыми, а при вероятности ошибки р<0,001 - максимально значимыми. Сравнение средних значений более двух независимых выборок проводили однофакторным дисперсионным анализом (МОУА). В качестве апостериорного теста использовался тест Дункана, показывающий при значимом результате дисперсионного анализа, какие именно группы значимо отличаются друг от друга; использовали двумерный анализ в виде выявления статистической зависимости или корреляционной связи между двумя признаками номинальной шкалы или порядковой шкалы с не очень большим количеством категорий - таблицы сопряженности и тест х2.
Результаты
Средняя продолжительность бесплодия у пациенток составила 6,5±1,7 лет. Наибольшая длительность лечения установлена у пациенток с гиперплазией эндометрия (ІА) и при сочетании гиперплазии с хроническим эндометритом (ІВ). Количество инвазивных вмешательств в анамнезе статистически было больше в группе пациенток с хроническим эндометритом (р<0,001). При ультразвуковом исследовании среднее значение М-эхо при гиперплазии эндометрия (ІА группа) составило 9,9±1,03 мм в первую фазу менструального цикла и было достоверно больше, чем в группе контроля (р=0,04) и в группе пациенток с хроническим эндометритом (р=0,01). Среднее значение М-эхо при хроническом эндометрите (ІБ группа) составило 6,7±0,58 мм во вторую фазу менструального цикла и характеризовалось неоднородной структурой. При сочетании гиперпластических процессов эндометрия с хроническим эндометритом (ІВ группа) обнаруживались гиперэхогенные структуры в базальном слое эндометрия.
При морфологическом исследовании эндометрия при простой типичной гиперплазии он характеризовался компактной стромой, неравномерно расположенными железами разной формы и величины, с однорядным, цилиндрическим эпителием. При сочетании гиперплазии эндометрия с хроническим эндометритом отмечалась невыраженная рассеянная инфильтрация лимфоцитами в сочетании с сегментоядерными лейкоцитами. При хроническом эндометрите определялись характерные морфологические изменения в виде выраженной лимфо-лей-коцитарной инфильтрации, наличия сосудов с суженным просветом и склеротическими изменениями, фиброза стромы от мелкоочагового до крупноочагового распространения. Нередко обнаруживались фиброз базального слоя эндометрия, задержка созревания железистого эпителия и стромы, несоответствие эндометрия фазе менструального цикла.
Достоверное повышение экспрессии рецепторов эс-традиола в эндометрии после лечения по разработанной методике отмечено в группах с простой типичной гиперплазией (ІА) и при сочетании простой типичной гиперплазии с хроническим эндометритом (ІВ) с 79,04±17,4 до 151,4+27,8 (р<0,001) и с 164,2+49,0 до 184,4+41,1 (р=0,02) соответственно. В контрольной группе экспрессия рецепторов эстрадиола составила 136,0+36,2. Экспрессия рецепторов к прогестерону не изменилась во всех группах. Заслуживает внимания индекс соотношения экспрессии рецепторов прогестерона к экспрессии рецепторов эстрадиола, который значительно увеличивался в ІА и в ІВ группах (5,24+2,65 и 4,27+2,67 соответственно; при 0,75+0,36 в контроле, р=0,02). После лечения у пациенток этих групп установлено достоверное снижение указанного индекса (2,22+0,37 и 1,94+0,57 соответственно). При хроническом эндометрите данный показатель (1,17+0,16) практически не изменился после лечения (1,24+0,23).
Через 6 мес. после проведенного лечения при аспи-рационной биопсии эндометрия очаговая гиперплазия эндометрия отмечена у 6 (12%) пациенток, очаговый хронический эндометрит у 9 (18%) пациенток, гиперпласти-
Сибирский медицинский журнал, 2010, Том 25, № 4, Выпуск 2
ческие процессы эндометрия в сочетании с очаговым эндометритом у 4 (8%) пациенток. У 32 (62%) пациенток эндометрий расценен как пролиферативный или секреторный. Эффективность лечения пациенток 1А и 1В группы составила 67%, а в 1Б группе - 44%. В течение 3-12 мес. после лечения у пациенток с бесплодием беременность наступила в 22 (32%) случаях: в протоколах КИО -13 (19%) и в программах ВРТ - 9 (13%).
Обсуждение
Значительное количество неудачных попыток индукции овуляции и суперовуляции в программах ВРТ обусловлено патологией эндометрия с нарушением экспрессии рецепторов половых стероидных гормонов. Нами показано, что роль играет не только степень их выраженности, но и соотношение экспрессии рецепторов прогестерона к экспрессии рецепторов эстрадиола в разные фазы менструального цикла. Применение Индол-3-кар-бинола с интерфероном восстанавливает экспрессию рецепторов половых гормонов и их соотношение за счет
противовоспалительного и рецепторкорригирующего действия данного комплекса [1, 3]. Таким образом, разработанный способ лечения является эффективным в восстановлении имплантационной способности эндометрия и может быть рекомендован пациенткам в программах ВРТ.
Литература
1. Киселёв В.И., Ляшенко А.А. Молекулярные механизмы регуляции гиперпластических процессов - М. : Димитрейд График Групп, 2005. - 347 с.
2. Лысенко О.Н., Ашхаб М.Х., Стрижова Н.В. и др. Иммуногис-тохимические исследования экспрессии рецепторов к стероидным гормонам при гиперпластических процессах в эндометрии // Акушерство и гинекология. - 2004. - № 4. - С. 7-10.
3. Сидорова И., Унанян А., Коган Е. и др. Миома матки в сочетании с аденомиозом. Пути фармакологической коррекции // Врач. - 2007. - № 3.
Поступила 09.09.2010
