CC BY
13
Вюник Дншропетровського унiверситету. Бюлопя, медицина Visnik Dnipropetrovs'kogo universitetu. Seria Biología, medicina Visnyk of Dnipropetrovsk University. Biology, medicine
Visn. Dnipropetr. Univ. Ser. Biol. Med. 2016. 7(2), 106-111.
doi:10.15421/021619
ISSN 2310-4155 print ISSN 2312-7295 online
www.medicine.dp.ua
УДК 591.463:[57.044:546(57+59)]
Морфофункщональний стан передмiхуровоl залози та придатюв сiм'яникiв
за дп наночастинок золота та срiбла
B.G. Калиновський1, А.С. Пустовалов1, Г.Я. Гродзюк2, Н.С. Андрюшина2, М.Е. Дзержинський1
'Кшвський нацюнальнт ушверситет меш Тараса Шевченка, Кив, Украта 2ТОВ «Наномедтех», Кшв, Украта
Установлено особливосп впливу наночастинок золота та срiбла на функцюнальну активтстъ простати та епiдидимiсiв щурiв pi3Horo вiку. Пгд час iнтраперитонеалъного уведення частинок золота розмiром 10-15 нм упродовж 10 д^б не спостерцжться роз-витку гiстoпатoлoгiчних змiн як у молодих, так i у дорослих тварин. У молодих тварин виявили мopфoметpичнi ознаки зниження активносп епiтелiю придатюв ам'яниюв, а у дорослих - i придатюв, i пеpедмiхуpoвoi залози. Уведення наночастинок сpiбла викликало пoдiбнi змiни. У придатках сш'яниюв oднoмiсячних тварин спoстеpiгали морфолопчт ознаки зниження iнтенсивнoстi сперматогенезу та збшьшення кiлъкoстi позаещдидимальних клiтин у просвт каналъц1в. У дорослих тварин подабт змiни не спо-стершали. Морфометрично виявили пpигнiчувалъний вплив наж^бла на функцioналъну активнiсть обох дослщжених opганiв. Оскiлъки мopфo-функцioналънi змни не супроводжувались змiнами пстоархиектури, найiмoвipнiше гснуе вплив наночастинок металiв на iншi частини статевoi системи, наприклад, на ендокринну частину сiм'яникiв. Хоча точт механiзми дii наноструктур на статеву систему самцiв потребують подалъших дослщжень, нашi резулътати можуть бути використат у практичному застoсуваннi нанoматеpiалiв.
Ключов1 слова: нанoсpiблo; нанозолото; статева система; нанотоксичтсть
Effect of gold and silver nanoparticles on the morpho-functional state of the epididymis and prostate gland in rats
V.Y. Kalynovskyi1, A.S. Pustovalov1, G.Y. Grodzyuk2, N.S. Andriushyna2, M.E. Dzerzhynsky1
'Taras Shevchenko National University of Kyiv, Kyiv, Ukraine 2Nanomedtech-LLC, Kyiv, Ukraine
Metals are widely used in modern medicine: iron, copper, zinc, vanadium, titanium - all of them are vital for treatment of different diseases. Recently a new field of medical technology has emerged, which focuses on the biomedical application of metallic nanoparticles, with a particular interest in a gold and silver-based materials. These structures are already used for photothermal anticancer therapy, drug delivery, bioimaging, radiosensitizers and as drugs themselves. Despite the wide usage of nanoparticles, we still don't know much about the toxicity of nanomaterials. Nanotoxicological studies are mainly carried out in vitro, but in vivo effects are still elusive. Hence, we focused on the reproductive toxicity of gold and silver nanosized particles. Spherical 10-15 nm gold and silver nanoparticles were synthesized through the reduction of sodium tetrachloroaurate (III) and silver nitrate respectively with ascorbic acid in the presence of sodium polyphosphate as a coating and stabilizing agent. Next, these particles were administered intraperitoneally to the young and adult animals (1- and 6-months old respectively) at 1 mg/kg dose for 10 days. As quantitative markers of functional activity, we used the diameter of epididymal tubules, height and the nuclear cross-section of epididymal epitheliocytes and relative volume of the prostatic epithelium. We showed that intraperitoneal administrations of nanogold to young animals caused no significant histological changes, although we found a decrease in the nuclear cross-sectional area of epididymal epitheliocytes. At the same time, nanogold caused more morphometric changes in adult animals. Similar results
Кивський шцюнальнт ynieepeumem iMeni Тараса Шевченка, ННЦ «1нститут 6ionoäi», вул. Володимирська, 64/13, Knie, 01601, Украна Taras Shevchenko National University of Kyiv, ESC "Institute of Biology", Volodymyrska Str., 64/13, Kyiv, 01601, Ukraine Tel.: +38-066-307-77-72. E-mail: [email protected]
ТОВ «Наномедтех», вул. Антоновича, 68, Knie, 03680, Украта NanoMedTech-LLC, Antonovycha Str., 68, Kyiv, 03680, Ukraine Tel.: +38-044-200-82-51. E-mail: [email protected]
were obtained from the nanosilver groups. Silver nanoparticles caused an observable decrease of sperm quantity in the lumen of epididymal tubules with a simultaneous increase in the number of extraepididymal cells in young animals. Morphometric parameters of the epididymis and prostate also decreased. Administration of nanosilver to adult animals also downregulated the morpho-functional state of both organs, although no histological changes were found. We showed that both nanogold and nanosilver can cause adverse effects on the functional activity of the epididymis and prostate of rats. It is worth mentioning that silver nanoparticles were generally more toxic than the gold ones, which correlates with their known mechanism of cellular action. Although the exact mechanisms of gold and silver action require further study, our results are useful for practical usage of nanomaterials in biomedical and clinical practice.
Keywords: nanosilver; nanogold; reproductive system; nanotoxicity Вступ
Метали здавна використовуються у медичнш прак-тищ: солями ртуп лшували сифвдс (Carocci et al., 2014); мвд - отки (Pecanac et al., 2013), а залiза - анеми та за-пальш ураження шири (Sheftel et al., 2012). Але особливого поширення набуло використання золота та срiбла. Золоту, завдяки його особливим властивостям (висока хишчна шерттсть, висока пластичтсть, яскравий колр), приписували мстичт якосп, а тому в рiзних культурах його намагались застосовувати як лшарський засiб (Biswas et al., 2004). 1з розвитком офщшно! медицини солi золота почали використовувати для терапй' аутоiмунних захворювань, у першу чергу ревматоидного артриту (Madeira et al., 2012). Здаттсть срiбла пригнiчувати роз-виток iнфекцiй також вiдмiтили досить давно, i до ви-найдення антибiотикiв цей метал залишався одним з основних засобiв лжування опiкiв та ран (Pollitano et al., 2013). У подальшому препарати на основi срiбла засто-совували для лжування бактерiальних шфекцш верхшх дихальних шлях1в, а також як антисептичний засiб (Ba-rillo and Marx, 2014).
Одним iз головних напрямiв розвитку науки ХХ сто-лiття стало впровадження нанотехнологш у рiзнi сфери д1яльносп, у тому числi медицину. Наноструктури (об'екти, лiнiйнi розмiри яких хоча б в одному вимiрi не перевищують 100 нм) володють специфiчними власти-востями, як1 можуть не спостертатися для звичайних матерiалiв: висока реакцшна здатнiсть, здатнiсть ефек-тивно поглинати та розсшвати енергтю, а також особли-вi оптичнi властивосп (Arvizo et al., 2012; Parchi et al., 2016; Pietro et al., 2016). У бюмедичних дослвдженнях активно застосовуються наночастинки на основi залiза (Kim et al., 2012), вуглецю (Seeta et al., 2015; Bogdanovk et al., 2016) та кадмш (Reyes-Esparza et al., 2015). Водно-час особливого поширення, особливо в онкологи, набу-ли золоп та срiбнi наночастинки. Цд матерiали застосовуються для адресно! доставки лжарських речовин, фототермально! терапй, сенсибшзаци клтгин до дй' юшзу-ючого опром1нювання, а також безпосередньо як тера-певтичнi агенти (Dreaden et al., 2011; Arrizo et al., 2012; Bhattacharyya et al., 2012).
Незважаючи на широке впровадження наночастинок золота (НЧЗ) та срiбла (НЧС) у лабораторну та клЫчну практику, токсиколопчт особливосп цих матерiалiв з'ясованi недостатньо (Lu et al., 2013). Бшьшкть дослвджень у цьому напрямку спрямованi на з'ясування цитотоксичних ефекпв in vitro, а також особливостей фармакок1нетики наноматерiалiв (Balasubramanian et al., 2010; Klein et al., 2013; Barkalina et al., 2014). Водночас особливосп впливу частинок на тканини in vivo оста-точно не встановленi. Враховуючи, що наноматерiали рДзно! природи можуть проходити крДзь бюлопчш
бар'ери та порушувати !х проникнiсть, особливо! уваги заслуговують дослвдження репродуктивно! токсичносп наночастинок (Huppertz 2011; Melnik et al., 2013; Pietroiusti et al., 2013). Ввдомо, що НЧЗ мають безпо-середнш генотоксичний вплив на сперматозо!ди, а також токсичт для iнтерстицiальниx клггин сiм'яникiв (Komatsu et al., 2008; Zakhidov et al., 2012; Thakur et al., 2014). За парентерального уведення НЧЗ можуть д1яти як «ендокринт роз'еднувачЪ>, порушуючи регуляторнi взаемодй (Li et al., 2013). НЧС, за тривалого уведення, здатнi спричиняти появу патогiстологiчниx змш у ам'я-никах, хоча короткотермiновi ефекти цих частинок невiдомi (Asare et al., 2012; Lee et al., 2013).
Дослддження токсичного впливу рiзноманiтниx спо-лук на статеву систему, як правило, фокусуються на структурно-функц1ональних змшах у головних статевих органах - яечниках, матцi, с1м'яниках (Shadlich et al., 2012; Zhao et al., 2013; Thakur et al., 2014). Враховуючи вищезазначене, а також те, що сприйнятливкть рiзниx частин статево! системи до до токсикантiв змшюеться в онтогенезi, мета дано! статп - з'ясувати особливосп впливу наночастинок золота та срiбла на морфофункцю-нальний стан передмхурово! залози та придатков сiм'яникiв щургв рiзного вшу.
Матерiал i методи дослiджень
Сферичш наночастинки золота та срiбла розмiром 10-15 нм синтезували шляхом вддновлення вддповщних солей аскорбiновою кислотою за присутносп пол1фосфату натрш як стабшзатора за ранiше описа-ною методикою (Kalynovskyi et al., 2016a; Kalynovskyi et al., 2016b). Як джерело золота та срiбла використовували тетрахлораурат (III) натрш та нiтрат срiбла вщповщно. Фiзичнi властивостi отриманих розчитв анал1зували за допомогою растрово! електронно! мкроскопи (Tescan (Tescan a.s., Чеська Республжа)) та лазерно! фотокоре-ляцшно! спектроскоп!!' (Zeta Sizer Nano S (Malvern, Великобритания). Готов! розчини збериали у темрявi за шмнатно! температури. К1нцева концентращя метатв у розчинах становила 200 мг/л.
Експеримент проводили на самцях б1лих лаборатор-них щургв Rattus norvegicus вгком один та шють мюящв (вагою 150-170 та 250-300 г вщповщно), по 24 тварини в грут. Тварин утримували в умовах вгварш на стандартному рацют. Роботи з тваринами проводили вддпо-ввдно до «£вропейсько! конвенцi!' !з захисту хребетних тварин, яких використовують в експериментальних та шших наукових щлях» (Страсбург, 1986 р.).
Тварин кожно! вгково! групи под1ляли на чотири п1дгрупи (n = 6). Щурам I групи (контроль) проводили ш'екци 0,9% !зотошчного розчину хлориду натрш; II групи (ПФН) - 0,25мМ розчин пол1фосфату натрш;
III (НЧЗ) та IV (НЧС) груп - розчини наночастинок золота та срiбла в1дшв1дно. Наночастинки уводили з роз-рахунку 0,1 мг металу на 100 г маси тша, тварини кон-трольних груп отримували ш'екцп вадповадних об'eмiв ФТзюлопчного розчину або розчину пол1фосфату натрш. Bei речовини уводили iнтраперитонеально, о 10-й ранку упродовж 10 дiб.
На осганнiй день експерименту (через одну годину тсля ш'екци) тварин декапiтували та ввдбирали лiвий придаток сш'яника та вентральну простату для подаль-ших пстолопчних дослвджень. Органи фшсували в сумiшi Буена упродовж 72 годин, надал1 депдратували в етанол1 рТзно! концентрацй' та ущльнювали в парафiн за загальноприйнятою методикою. Для гютолойчних дослвджень на мкротсм МС-2 (СРСР) виготовляли зрiзи товщиною 5-6 мкм i забарвлювали 1х гематоксилшом Бьомера та еозином. Мжропрепарати анал1зували за до-помогою мжроскопа Olympus BX51 (Olympus, Япошя), обладнаного цифровою фотокамерою Camedia C-5050 Zoom (Olympus, Японш). На препаратах аналзували морфологтю тканин, а також за допомогою програми ImageJ (NIH, США) проводили морфометричнi дослвд-ження. Для юльисно! оцшки морфофункцiонального стану придатюв ам'яниюв вимiрювали д1аметр канальцш, висоту тубулярного епiтелiю, а також площу поперечного перерiзу ядер еппетальних кл1тин. Стан передшхурово! залози оцшювали за показником ввдносного об'ему епггелш.
Статистичну обробку отриманих даних проводили за допомогою програми Statistica 6.0. Характер розподлу
ШЖ&у 1
вибiркових даних оцшювали за допомогою тесту Шапiро -Ушка. Оскшьки вибiрковi данi були розподшет нормально, вибiрковi середн порiвнювали за допомогою ^кри-терш Стьюдента. Данi представляли як середне ± стандартна похибка (т ± SE). Ввдмшносп вважали досто-вiрними за Р < 0,05.
Результата та Ух обговорення
Гiстологiчна будова придатков сiм'яникiв i передмь хурово! залози тварин контрольно! групи одномiсячного вшу була типовою. В той же час кшьисть спермато-зовдш у канальцях придатка була поршняно низькою, а у просвт багатьох канальщв виявляли сторонн1 клпини (рис. 1а). У передшхуровш залозi в ацинусах виявляли невелику кшьшсть секрету, деяю ацинуси були порож-н1ми (рис. 2а). Форма клпин варшвала ввд високо! призматично! до пласко! (рис. 2г). Цi ознаки сввдчать про статеву незршсть тварин.
Канальщ придатков ом'яникш тварин 6-мкячного вшу були заповнен1 великою кшьюстю сперматозощв, а в деяких канальцях спостернали поодинок1 лейкоцити (рис. 1г). Епiтелiй передмiхуровоí залози - високий призматичний, iз базофшьною цитоплазмою, свплою зоною апарату Гольдж1. Просвiт ацинуав заповнений еозинофiльним секретом. Усi щ морфологiчнi ознаки сввдчать про високий ршень функцiональноí' активносп тварин ще! в1ково! групи.
»4, .
-ы
Рис. 1. Мжрофотограф1У придат ков сiм'яникiв щурiв р1зного вшу: а-в - мюячт тварини, г-е - шестимiсячнi; а, г - контроль, б, д - НЧЗ, в, е - НЧС; забарвлення гематоксилшом Бьомера та еозином; масштабна лшшка - 50 мкм
Уведення розчину ПФН тваринам обох вшових груп не призвело до досг^рних патогiстологiчних та мор-фометричних змш, що сввдчить про можливiсть викори-стання цieï речовини як стабшзатора наночастинок (табл. 1, 2).
Уведення НЧЗ тваринам одно- та шестимкячного вшу не викликало появи дост^рних патогiстологiчних змш у дослвджуваних органах (рис. 1б, д, 2б, д). У моло-
дих тварин спостернали достовiрне зменшення площ1 поперечного переiзу ядер епвдидимальних епiтелiоцитiв, у той час як iншi вимiрянi нами морфометричт парамет-ри не змшились (табл. 1). Аналойчт ш'екцц статево-зршим щурам спричинили достовiрне зменшення всх вимiряних морфометричних показникiв, окр1м висоти епiтелiальноí вистилки канальщв придатка ам'яника (табл. 2). Отриман1 дат сввдчать, що НЧЗ пригн1чують
функцюналъну активтстъ обох дослвджених нами орга-шв. 1нш1 дослщники отримали подабт резулътати. НЧЗ, стабiлiзованi шлiвiнiлпiролiдоном (5 мг/кг маси тша), можутъ шщювати запалънi процеси у тканинi вентралъ-
но! простати (Salivonyk et al., 2015). Виявлет нами вщмшносп впливу НЧЗ на тварин рiзних вшових груп можутъ бути поясненi нижчим р1внем функцюналъно! активносп статевих оргашв молодих тварин.
Рис. 2. Мжрофотографй' передмiхуровоï залози щурiв м1сячного вшу: а, г - контроль, б, д - НЧЗ, в, е - НЧС; забарвлення гематоксилшом Бъомера та еозином; масштабна лшшка: а-в - 200 мкм, г-е - 50 мкм
Морфометричш параметры щурiв мюячного вшу
Таблиця 1
Назва групи Дiаметр каналъщв придатка ам'яника, мкм Площа поперечного перерiзу ядер епггелюци'пв каналъц1в придатка ам'яника, мкм2 Висота еттелюципв каналъц1в придатка ам'яника, мкм Вiдносний об'ем епiтелiю передмкурово1 залози, %
Контролъ 196,27 ± 2,43 28,85 ± 0,37 17,56 ± 0,41 35,17 ± 0,73
ПФН 198,11 ± 2,72 29,05 ± 0,32 17,65 ± 0,45 35,31 ± 0,84
НЧЗ 196,03 ± 2,37 26,74 ± 0,30* 17,48 ± 0,48 35,24 ± 0,90
НЧС 194,43 ± 2,61 26,30 ± 0,34* 17,19 ± 0,40 33,67 ± 0,82*
Примтка: * - вщмшносп ввд контролъно1 групи достовiрнi за P < 0,05.
Таблиця 2
Морфометричш параметри щур1в 6-мiсячного вiку
Назва групи Дiамегр каналъщв придатка ам'яника, мкм Площа поперечного перерiзу ядер ештелюцилв каналъц1в придатка ам'яника, мкм2 Висота еmтелiоцитiв каналъц1в придатка ам'яника, мкм Вщносний об'ем епiтелiю передмiхуровоï залози, %
Контролъ 239,72 ± 3,05 32,69 ± 0,48 16,53 ± 0,29 32,54 ± 0,75
ПФН 238,61 ± 2,98 33,69 ± 4,51 16,94 ± 0,27 32,21 ± 0,91
НЧЗ 232,43 ± 3,17* 29,89 ± 0,41* 16,87 ± 0,23 30,88 ± 0,87*
НЧС 230,22 ± 3,24* 29,47 ± 0,43* 16,25 ± 0,22 28,00 ± 0,95*
Примтка: * - див. табл. 1.
У просвт канальщв придатка ам'яника тварин мкя-чного вшу, яким уводили НЧС, виявляли нижчу, шж в шших групах, к1льк1сть сперматозовдв з одночасним пд-вищенням вмiсту стороншх клiтин (рис. 1в). Морфомет-рично спостертали досг^рне зменшення площi перерiзу ядер ештелюципв за незмшносп шших параметр1в придатка (табл. 1). У передмхуровш залозi виявили зменшення вмсту секрету в ацинусах, а також збшьшення кшькосп плаского епiтелiю (рис. 2в, е). Вщносний об'ем ештелш передмхурово! залози достовiрно менший за вщповщний параметр контрольно! групи.
Пстолопчна будова дослвджених оргашв тварин 6-мсячного вшу не зазнала патологiчних змш пiсля уве-дення НЧС (рис. 1е). Водночас спостерц-али достовiрне зменшення вс1х морфометричних параметр1в, окр1м висо-ти епiтелiю каналъшв. Слвд зазначити, що ампл1туда змiн морфометричних параметр1в вища, шж за до НЧЗ. Подабт ефекти можутъ бути пояснет рiзним механiзмом токсично! дй наночастинок: ефекти НЧЗ пов'язанi з безпосередшм впливом наноструктур на клiтиннi мшет, у той час як НЧС додатково вивiлъняютъ iони срiбла з поверхт частинок (Rai et al., 2014; Wang and Chen, 2016).
Ураховуючи, що ми не виявили значних патопсто-лойчних змш за до НЧЗ i НЧС, можна припустити, що вплив цих структур на дослдджет нами органи опосеред-кований, вш може бути пов'язаний !з безпосередшм пригнiченням тестикулярного стеро!догенезу (Baki et al., 2014; Kalynovskyi et al., 2016b).
Висновки
Наночастинки золота i срiбла пригтчують функцю-нальну активнiсть придатков ам'яниюв i передмхурово! залози тварин р!зного вжу. У дослдджених органах не ви-явлено значних патопстолопчних змш. Так1 результата свддчать, що встановленi нами морфофункцюнальт змши можуть бути результатом опосередкованого впливу наноструктур через шш1 компоненти статево! системи, на-приклад, кл1тини Лейддга ам'яниюв. Незважаючи на те, що з'ясування особливостей депонування та меxанiзму бюлопчного впливу наночастинок потребуе подальших дослдджень, наш1 результата мають бути враxованi пд час бюмедичного застосування наноструктур.
Бiблiографiчнi посилання
Arvizo, R., Bhattacharyya, S., Kudgus, R., Giri, K., Bhatta-charya, R., Mukherjee, P., 2012. Intrinsic therapeutic applications of noble metal nanoparticles: Past, present and future. Chem. Soc. Rev. 41(7), 2943-2970. Asare, N., Instanes, C., Sandberg, W., Refsnes, M., Schwarze, P., Kruszewski, M., Brunborg, G., 2012. Cytotoxic and ge-notoxic effects of silver nanoparticles in testicular cells. Toxicology 291, 65-72. Balasubramanian, S., Jittiwat, J., Manikandan, J., Ong, C.-N., Yu, L., Ong, W.-Y., 2010. Biodistribution of gold nanopar-ticles and gene expression changes in the liver and spleen after intravenous administration in rats. Biomaterials 31(8), 2034-2042.
Barillo, D., Marx, D., 2014. Silver in medicine: A brief history
BC 335 to present. Burns 40(Suppl. 1), S3-8. Barkalina, N., Jones, C., Kashir, J., Coote, S., Huang, X., Morrison, R., Townley, H., Coward, K., 2014. Effects of meso-porous silica nanoparticles upon the function of mammalian sperm in vitro. Nanomedicine: Nanotechnology, Biology and Medicine 10(4), 859-870. Bhattacharyya, K., Goldschmidt, B., Hannink, M., Alexander, S., Jurkevic, A., Viator, J., 2012. Gold nanoparticle-mediated detection of circulating cancer cells. Clinics in Laboratory Medicine 32(1), 89-101. Biswas, N., Chattopadhyay, A., Sarkar, M., 2004. Effects of gold on testicular steroidogenic and gametogenic functions in immature male albino rats. Life Sciences 76(6), 629-636. Bogdanovrc, G., Djordjevrc, A., 2016. Carbon nanomaterials: Biologically active fullerene derivatives. Srp. Arh. Celok. Lek. 144(3-4), 222-231. Carocci, A., Rovito, N., Sinicropi, M., Genchi, G., 2014. Mercury toxicity and neurodegenerative effects. Rev. Environ. Contam. Toxicol. 229, 1-18. Dreaden, E., Alkilany, A., Huang, X., Murphy, C., El-Sayed, M., 2011. The golden age: Gold nanoparticles for biomedi-cine. Chem. Soc. Rev. 41(7), 2740-2779. Huppertz, B., 2011. Nanoparticles: Barrier thickness matters.
Nat. Nanotechnol. 6(12), 758-759. Kalynovskyi, V., Pustovalov, A., Grodzyuk, G., Andriushyna, N., Dzerzhynsky, M., 2016a. Vplyv nanochastynok ta ioniv zolota na morfo-funkcionalnyi stan sim'janykiv statevone-
zrilyh shchuriv [Testicular morpho-functional state of immature rats under the effect of gold nanoparticles and ions]. Bull. T. Shevchenko Nat. Univ. Kyiv Ser. Biol. 71(1), 23-26 (in Ukrainian).
Kalynovskyi, V., Pustovalov, A., Grodzyuk, G., Andriushyna, N., Dzerzhynsky, M., 2016b. Vplyv nanochastynok sribla na kisspeptyn-oposeredkovany regulatsiiu morfo-funkcional-nogo stanu sim'janykiv shchuriv [Kisspeptin-mediated regulation of the morpho-functional state of the rat testicles under the effect of silver nanoparticles]. Bull. T. Shevchenko Nat. Univ. Kyiv Ser. Probl. Physiol. Funct. Regul. 20(1), 811 (in Ukrainian).
Kim, J.-E., Shin, J.-Y., Cho, M.-H., 2012. Magnetic nanoparticles: An update of application for drug delivery and possible toxic effects. Arch. Toxicol. 86(5), 685-700.
Klein, J., Boudard, D., Cadusseau, J., Palle, S., Forest, V., Pour-chez, J., Cottier, M., 2013. Testicular biodistribution of 450 nm fluorescent latex particles after intramuscular injection in mice. Biomed. Microdevices 15(3), 427-436.
Komatsu, T., Tabata, M., Kubo-Irie, M., Shimizu, T., Suzuki, K., Nihei, Y., Takeda, K., 2008. The effects of nanoparticles on mouse testis Leydig cells in vitro. Toxicology in vitro 22(8), 1825-1831.
Lee, J., Kim, Y., Song, K., Ryu, H., Sung, J., Park, J., Park, H., Song, N., Shin., B., Marshak, D., Ahn, K., Lee, J., Yu, I., 2013. Biopersistence of silver nanoparticles in tissues from Sprague-Dawley rats. Particle and Fibre Toxicology 10(1), 36.
Li, W., Wang, F., Liu, Z., Wang, Y., Wang, J., Sun, F., 2013. Gold nanoparticles elevate plasma testosterone levels in male mice without affecting fertility. Small 9, 1708-1714.
Lu, X., Liu, Y., Kong, X., Lobie, P., Chen, C., Zhu, T., 2013. Nanotoxicity: A growing need for study in the endocrine system. Small 9, 1654-1671.
Madeira, J., Gibson, D., Kean, W., Klegeris, A., 2012. The biological activity of auranofin: Implications for novel treatment of diseases. Inflammopharmacology 20(6), 297-306.
Melnik, E., Buzulukov, Y., Demin, V., Demin, V., Gmoshinski, I., Tyshko, N., Tutelyan, V., 2013. Transfer of silver nano-particles through the placenta and breast milk during in vivo experiments on rats. Acta Naturae 5(3), 107-115.
Parchi, P., Vittorio, O., Andreani, L., Battistini, P., Piolanti, N., Marchetti, S., Poggetti, A., Lisanti, M., 2016. Nanoparticles for tendon healing and regeneration: Literature review. Front. Aging Neurosci. 22(8), 202.
Pecanac, M., Janjic, Z., Komarcevic, A., Pajic, M., Dobano-vacki, D., Miskovic, S., 2013. Burns treatment in ancient times. Med. Pregl. 66(5-6), 263-267.
Pietro, P., Strano, G., Zuccarello, L., Satriano, C., 2016. Gold and silver nanoparticles for applications in theranostics. Curr. Top. Med. Chem. 16(27), 3069-3102.
Pietroiusti, A., Campagnolo, L., Fadeel, B., 2013. Interactions of engineered nanoparticles with organs protected by internal biological barriers. Small 9, 1557-1572.
Politano, A., Campbell, K., Rosenberger, L., Sawyer, R., 2013. Use of silver in the prevention and treatment of infections: Silver review. Surg. Infect. (Larchmt) 14(1), 8-20.
Rai, M., Kon, K., Ingle, A., Duran, N., Galdiero, S., Galdiero, M., 2014. Broad-spectrum bioactivities of silver nanopar-ticles: The emerging trends and future prospects. Appl. Mi-crobiol. Biotechnol. 98, 1951-1961.
Reyes-Esparza, J., Martínez-Mena, A., Gutiérrez-Sancha, I., Rodríguez-Fragoso, P., de la Cruz, G.G., Mondragón, R., Rodríguez-Fragoso, L., 2015. Synthesis, characterization and biocompatibility of cadmium sulfide nanoparticles capped with dextrin for in vivo and in vitro imaging application. J. Nanobiotechnol. 13, 83.
Salivonyk, O., Sachynska, O., Polyakova, L., Chaikovska, L., 2015. Vplyv nanochastynok zolota na organy reproduktyv-noi systemy samciv shchuriv [Effect of gold nanoparticles
on reproductive organs of male rats], Clin. Exp. Pathol. 14(2), 176-179.
Schädlich, A., Hoffmann, S., Mueller, T., Caysa, H., Rose, C., Göpferich, A., Li, J., Kuntsche, J., Mäder, K., 2012. Accumulation of nanocarriers in the ovary: A neglected toxicity risk? Journal of Controlled Release 160(1), 105-112.
Seeta, R., Benton, L., Pavitra, E., Yu, J., 2015. Multifunctional nanoparticles: Recent progress in cancer therapeutics. Chem. Commun. (Camb.) 51(68), 13248-13259.
Sheftel, A., Mason, A., Ponka, P., 2012. The long history of iron in the Universe and in health and disease. Biochim. Biophys. Acta. 1820(3), 161-187.
Thakur, M., Gupta, H., Singh, D., Mohanty, I., Maheswari, U., Vanage, G., Joshi, D., 2014. Histopathological and ultrastructural effects of nanoparticles on rat testis following 90
days (chronic study) of repeated oral administration. J. Na-nobiotech. 12(1), 42.
Wang, L. Chen, C., 2016. Pathophysiologic mechanisms of biomedical nanomaterials. Toxicol. Appl. Pharm. 299, 30-40.
Zakhidov, S., Pavliuchenkova, S., Marshak, T., Rudoi, V., De-ment'eva, O., Zelenina, I., Skuridin, S., Makarov, A., Khok-hlov, A., Evdokimov, I., 2012. Effect of gold nanoparticles on mouse spermatogenesis. Izvestiia Akademii nauk. Seriia biologicheskaia 39(3), 279-287.
Zhao, X., Ze, Y., Gao, G., Sang, X., Li, B., Gui, S., Sheng, L., Sun, Q., Cheng, J., Cheng, Z., Hu, R., Wang, L., Hong, F., 2013. Nanosized TiO2-induced reproductive system dysfunction and its mechanism in female mice. PloS ONE 8(4), e59378.
Hadiümna do редкоnегlí 29.09.2016
