CC BY
55
УДК 616.152.72^616.155.194.8:612.67
МОНИТОРИРОВАНИЕ ПРОТОКОЛА ВЕДЕНИЯ БОЛЬНЫХ «ЖЕЛЕЗОДЕФИЦИТНАЯ АНЕМИЯ» НА ПРИМЕРЕ ЛЕЧЕНИЯ ПОЖИЛЫХ БОЛЬНЫХ С ЗАБОЛЕВАНИЯМИ ОРГАНОВ ПИЩЕВАРЕНИЯ. ОЦЕНКА КЛИНИЧЕСКОЙ И ЭКОНОМИЧЕСКОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ ПРЕПАРАТОВ ФЕРРУМ ЛЕК И ФЕНЮЛЬС
Н.И. Некрасова1, П.А. Воробьев2, М.В. Авксентьева3, A.A. Доркина
Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова
1 Некрасова Наталья Игоревна, доцент кафедры гематологии и гериатрии ФППОв, канд. мед. наук, тел.: 8-499-782-31-09, e-mail: [email protected].
2
Воробьев Павел Андреевич, заведующий кафедрой гематологии и гериатрии ФППОв, д-р мед. наук, профессор, тел.: 8-499-782-31-09, e-mail: [email protected].
3
Авксентьева Мария Владимировна, профессор курса стандартизации в здравоохранении ММА им. И.М. Сеченова, д-р мед. наук, тел.: 8-499-245-33-83, e-mail.: [email protected].
В пожилом возрасте источник кровопотери чаще всего локализуется в желудочно-кишечном тракте [1]. Причиной могут быть новообразования (рак, лимфома, лимфосаркома), расширенные вены пищевода, желудка, геморрой, эрозии и язвы [2,3]. Железодефицитная анемия при раке толстой кишки развивается в 50% случаев [4].
Нельзя забывать, что причиной хронической кровопотери у больных пожилого и старческого возраста может быть прием лекарственных средств, например, нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП-гастропатии) [5]. Длительное применение этих препаратов приводит к нарушению кишечной проницаемости, язвам и воспалению в тонкой кишке, в толстой - к воспалению, язвам, стриктурам, возможен сегментарный ишемический колит [6].
Хронические воспалительные заболевания желудочно-кишечного тракта занимают особое положение в развитии анемического синдрома из-за 3 факторов — хронической кровопотери, персистирующего воспаления, уменьшения количества всасывающегося железа. Эпителий желудка и кишечника относится к таким тканям, клетки которых непрерывно обновляются. При хроническом воспалении процесс клеточного обновления в слизистой оболочке нарушается, в результате снижается функциональная способность желудочных желез, желез кишечника, секреция пепсина и соляной кислоты [7]. Атрофия слизистой оболочки желудка выявляется у 25,6% по сравнению с 4,6% в контрольной группе [8,9].
Из-за повреждения эпителия уменьшается поступление железа в организм вследствие функциональной неполноценности клеток, в частности, в них содержится повышенное количество железа в виде лактоферрина, вероятно, из-за неспособности клетки передавать его через клеточную мембрану трансферрину.
Дисбиоз, заселение желудка и кишечника патогенными и условно-патогенными микроорганизмами также являются важными факторами патогенеза дефицита железа [10,11]. С одной стороны, патогенная флора вызывает и поддерживает воспалительный процесс в кишечнике, снижая поступление железа в циркуляцию, с другой — кишечные бактерии сами являются конкурентными потребителями алиментарного железа. Нельзя исключать и недиагностирован-
ную глистную инвазию как причину, вызывающую и поддерживающую воспаление.
Нельзя не сказать и о таком механизме уменьшенного всасывания железа, как мощный цитокиновый каскад с выделением большого количества провоспалительных интерлейкинов — ИЛ-8, позже ИЛ-6, ИЛ-1р, ФНО-а. Доказано, что высокий уровень этих медиаторов воспаления снижает абсорбцию железа и выход его в циркуляцию в связи со стимуляцией клетками печени регуляторного белка гепсидина.
Таким образом, при хроническом воспалении организм одновременно теряет и недополучает железо, а также в какой-то мере утрачивает способность его перераспределять.
Диагностика железодефицитной анемии, как правило, не представляет трудности. Основные положения диагностического поиска — активное выявление жалоб анемического и сидеропени-ческого синдромов, лабораторное подтверждение дефицита железа. Следующий этап — поиск его причины, исключение онкологической и сосудистой патологии. С этой целью должны применяться все доступные методы визуализации, патоморфологическое исследование гистологических препаратов. Эффективным лечение же-лезодефицитной анемии будет только при устранении ее причины.
Для коррекции железодефицитной анемии применяются препараты железа для приема внутрь. Возможно, при тяжелом поражении желудочно-кишечного тракта с мальабсорбцией эффективность таблетированных форм железосодержащих препаратов будет невелика. Однако, учитывая высокий риск осложнений парентерального введения препаратов железа, лечение следует начинать именно с таблетированных препаратов, особенно в условиях поликлиники. Большой арсенал препаратов таблетированного железа по химическому составу делится на две группы:
• препараты солей двухвалентного железа в виде сульфата, фумарата, глюконата, хлорида железа и др;
• препараты трехвалентного железа — протеиновые и гидроксид-полимальтозные комплексы.
Препараты двухвалентного железа обладают хорошей растворимостью и высокой способностью к диссоциации. Препараты неионного соединения железа — соединение трехвалентного
железа с веществом большой молекулярной массы. В частности, гидроксид-полимальтозный комплекс Fe (III) состоит из многоядерных центров гидроксида — Fe (III), окруженных неко-валентно связанными молекулами полимальтозы, что обеспечивает поступление Fe (III) из кишечника в кровь не диффузией, а активным всасыванием. Это объясняет невозможность передозировки препаратов в отличие от солей железа. Взаимодействие данного комплекса с компонентами пищи и лекарственными препаратами не происходит, что позволяет применять препарат, не нарушая режим и характер питания, а также одновременно применять лекарственные препараты для лечения других заболеваний.
Цель исследования — сравнение 2 препаратов — препарата трехвалентного железа в виде гидроксид-полимальтозного комплекса (Феррум Лек, Lek d.d., Словения) и комплексного препарата двухвалентного железа в виде сульфата (Фенюльс, Ranbaxy, Индия). Оценивали и сравнивали клинико-экономическую эффективность и переносимость препаратов при лечении больных железодефицитной анемией пожилого и старческого возраста с сопутствующей патологией желудочно-кишечного тракта.
Исследование проводилось в рамках монито-рирования протокола ведения больных «Железо-дефицитная анемия» (2004) [12]. Первый опыт внедрения состоялся в поликлиниках гг. Чебоксары и Воронежа, где была оценена возможность применения протокола у больных среднего возраста и детей [13]. В рамках настоящего этапа мониторирования проводилась оценка возможности применения протокола у пожилых больных железодефицитной анемией с сопутствующими воспалительными заболеваниями желудочно-кишечного тракта.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
В исследование включались пациенты в возрасте 60 лет и старше с впервые установленным диагнозом железодефицитной анемии (гемоглобин менее 110 г/л; сывороточное железо менее 13 мкмоль/л у мужчин и 12 мкмоль/л у женщин) и хроническим воспалительным заболеванием желудочно-кишечного тракта. Исключались из исследования пациенты с хронической почечной недостаточностью, онкологическим заболеванием, если диагноз железодефи-цитной анемии был установлен более чем за месяц
до включения в исследование или пациент на протяжении последнего месяца принимал препараты железа. На первом визите пациент заполнял карту информированного согласия на участие в исследовании и опросник качества жизни EQ-5D. Врач вносил в специально разработанную для исследования индивидуальную регистрационную карту пациента симптомы болезни, данные лабораторных и инструментальных методов исследования в день включения в исследование (1-й визит) и далее на 5—7-е сутки (2-й визит) и на 42-е сутки (3-й визит). Выбор препарата железа проводился слепым методом — методом конвертов.
Клиническая эффективность оценивалась по динамике симптомов анемии, для чего наиболее часто встречающиеся симптомы как специфические, так и неспецифические в виде таблицы были представлены в индивидуальной регистрационной карте пациента. Врач совместно с пациентом определял выраженность каждого симптома (значительная, незначительная) и отмечал это в карте.
Для оценки клинико-экономической эффективности были выбраны два уровня критерия: достижение гемоглобина 110 г/л, достижение целевого гемоглобина, равного 120 г/л; прирост гемоглобина (разница показателя гемоглобина крови до и после лечения). Фиксировались нежелательные явления в период проводимого лечения.
Клинико-экономический анализ включал: расчет показателя «затраты — эффективность», «затраты — утилитарность» (полезность). Показатель «затраты — эффективность» рассчитывался по формуле:
CER = C/Ef,
где CER — показатель затрат, приходящихся на единицу эффективности вмешательства;
C — средние общие затраты на ведение пациента (лекарственные препараты, медицинские услуги, продолжительность лечения);
Ef — эффективность лечения (в единицах измерения, соответствующих задачам исследования) [14].
Показатель «затраты — утилитарность» (полезность) рассчитывался по формуле:
CUR = C/Ut,
где CUR — показатель затрат на единицу полезности;
C — затраты;
Ut — утилитарность.
Для оценки утилитарности использовались показатели визуально-аналоговой шкалы опросника EQ-5D, заполняемого пациентом на первом и последнем визитах.
Стоимость медицинских услуг определяли в соответствии с принятыми тарифами ОМС на оказа-
ние медицинской помощи на 2005 г. по данным территориальных ФОМС и лечебных учреждений. Цены на лекарственные препараты брали из опубликованных в Интернете прайс-листов аптек за 2006 г. (www.medlux.ru). Стоимость лекарственного средства вычисляли как среднее значение из всех предлагаемых цен.
Оценка возможности применения протокола ведения больных «Железодефицитная анемия» в реальной практике проводилась путем сравнения перечня всех медицинских услуг, оказанных пациенту на этапе постановки диагноза и на этапах проводимого лечения с требованиями протокола. Согласно протоколу, все медицинские услуги разделены на 3 группы: обязательные для постановки диагноза и входящие в протокол ведения больных «Железоде-фицитная анемия»; дополнительные, но входящие в протокол ведения больных «Железодефицитная анемия»; дополнительные услуги, не входящие в протокол ведения больных.
Полученные данные обработаны по критериям параметрической и непараметрической статистики. Достоверность отклонений оценивалась с применением t-критерия Стьюдента и критерия %-квадрат. Результаты также обработаны по критерию Фридмана. Отличия признаны статистически значимыми при значении p < 0,05.
Исследование проводилось в амбулаторно-поли-клинических учреждениях гг. Ставрополя, Хабаровска и Ярославля. В исследование были включены 132 пациента в возрасте от 60 до 86 лет (средний возраст — 69,11 ± 6,39), в том числе 102 женщины (77,27%) и 30 мужчин (22,73%). В результате рандомизации были сформированы 2 группы пациентов по 66 человек в каждой. Пациенты первой группы принимали препарат Феррум Лек, представляющий из себя гидроксид-полимальтоз-ный комплекс Fe (III) в виде жевательных таблеток в дозе 200 мг в сутки. Пациенты второй группы принимали препарат Фенюльс, в состав которого входит двухвалентное железо в виде сульфата железа. Суточная доза железа составила 180 мг. Дозы препаратов соответствовали требования протокола ведения больных. Курс лечения препаратами железа составлял 6 недель.
Группы были сопоставимы по возрасту, полу, средний возраст в группе получавших Феррум Лек, составил 69,23 ± 6,86 лет, а получавших Фенюльс — 68,94 ± 5,95 лет. Женщины соответственно составляли 75,76 и 78,79%.
Продолжительность приема препаратов железа составила 6 недель. Исследование закончили 116 пациентов, в том числе 62 — из числа принимавших Феррум Лек и 54 — из числа принимавших Фенюльс. В группе Феррум Лек 1 пациент прекратил
дальнейшее лечение из-за развития побочных эффектов терапии; 2 — по собственному желанию; 1 человек выбыл из наблюдения; в группе «Фенюльс» 9 пациентов прекратили дальнейшее лечение из-за развития побочных эффектов терапии; 3 — по собственному желанию.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Пациенты предъявляли жалобы на повышенную утомляемость, снижение работоспособности, слабость, головокружение и одышку при физической нагрузке. Реже всего (менее 15%) встречались извращение вкуса (патофагия), пристрастие к запахам (патосмия) и нарушение глотания. Частота симптомов заболевания в группах, примерно, совпадала, различия были не достоверны, кроме симптомов «мелькание мушек перед глазами» и «сердцебиение». Эти жалобы встречались достоверно чаще в группе пациентов, принимавших Феррум Лек (р < 0,05).
На втором визите (7-й день лечения) было отмечено улучшение самочувствия пациентов в обеих группах. Вопреки существующему мнению о меньшем эффекте препаратов трехвалентного железа по сравнению с двухвалентным, нами были получены данные о более выраженной клинической эффективности Феррум Лека по сравнению с Фенюльсом: в этой группе были получены достоверно лучшие результаты (р < 0,05) по динамике следующих симптомов: тошнота, головокружения, шум в ушах, патосмия, недержание мочи при смехе, кашель.
К окончанию лечения в группе «Феррум Лек» достоверно уменьшились практически все симптомы (р < 0,05), кроме таких симптомов, как патосмия, нарушение глотания, патофагия. Распространенность последних изменилась недостоверно, так же, как и в группе пациентов, принимавших Фенюльс.
В группе пациентов, принимавших Фенюльс, достоверное уменьшение частоты жалоб наблюдалось реже. Не получены достоверные результаты по таким симптомам, как запор, сонливость, частое ночное мочеиспускание, сухость кожи и слизистых, сухость и ломкость ногтей, недержание мочи. Статистически достоверное улучшение отмечено по 11 симптомам из 21, а в группе пациентов, принимавших Феррум Лек, — по 18 симптомам из 21 (р < 0,05).
На рис. 1, 2 графически представлена динамика отдельных симптомов заболевания до и
%
100 80 60 40 20 0
□ Начало лечения
□ Окончание лечения
Повыш. Снижение Слабость Головная Сухость утомл. работоспос. боль кожи
Рис. 1. Динамика симптомов железодефицитной анемии на фоне приема препарата Феррум Лек.
критерию прироста гемоглобина в группе «Феррум Лек» были отмечены достоверно лучшие результаты (р = 0,005).
Затраты на достижение уровня гемоглобина 110 г/л составляют при применении Феррум Лека 3712,4 руб., а при применении Фенюльса — 4118,65 руб.; затраты на достижение целевого уровня гемоглобина 120 г/л составляет при применении Феррум Лека 4255,68 руб., при применении Фенюльса — 5990,76 руб. (табл. 2).
%
100 80 60 40 20 0
□ Начало лечения
□ Окончание лечения
Повыш. Снижение Слабость Головная Сухость утомл. работоспос. боль кожи
Рис. 2. Динамика симптомов железодефицитной анемии на фоне приема препарата Фенюльс.
после лечения. В группе «Феррум Лек» получены статистически значимые результаты (р < 0,05), в отличие от группы «Фенюльс».
Сравнение эффективности двух препаратов основывалось на изменении уровня гемоглобина у каждого пациента и в среднем в группе. В начале исследования средние значения гемоглобина составили 97,8 ± 10,5 и 102,6 ± 11,4 г/л в группах пациентов, принимающих Феррум Лек и Фенюльс соответственно (различия статистически не достоверны).
Доля пациентов, у которых уровень гемоглобина повысился до 110 г/л и выше, составила 93,94%, в группе, лечившихся препаратом Феррум Лек, и 80,3% в группе, лечившихся препаратом Фенюльс (различия статистически достоверны, х2 = 4,321; р = 0,036, табл. 1).
Гемоглобин 120 г/л в группе пациентов, принимавших Феррум Лек, был достигнут у 81,82% пациентов и у 54,55% в группе пациентов, принимавших Фенюльс (различия статистически достоверны, х2 = 10, 092; р = 0,034) (см. табл. 1).
Оценка эффективности по критерию прироста гемоглобина показала, что в группе «Феррум Лек» он составил 30,1 ± 10,3 г/, в группе «Фенюльс» — 19,8 ± 7,9 г/л. Таким образом, по
Таблица 1
Достижение положительного результата при лечении препаратами Ферум Лек и Фенюльс
Показатели эффективности лечения
Гемоглобин 110 г/л и выше
Гемоглобин 120 г/л
Группа «Фенюльс» Группа «Феррум Лек»
абс. % абс. %
53 80,3 62 93,94
36 54,55 54 81,82
Таблица 2
Затраты—эффективность при примнении препаратов Феррум Лек и Фенюльс
Показатели (БС, Е^ и результаты (СЕИ)
Группа
«Фенюльс» п = 66
Группа «Феррум
Лек» п = 66
БС Среднее (Ме) значение об- 3294,92 3489,66 щих затрат в группе (руб.) на 1 пациента
ЕП Вероятность достижения гемоглобина 110 г/л и выше
0,8
0,94
Ef2 Вероятность достижения гемоглобина 120 г/л
0,55
0,82
СЕШ Показатель «затраты-эф-фективность» по критерию эффективности «достижение уровня гемоглобина 110 г/л» (руб. на достижение 1 случая положительного результата)
4118,65 3712,4
СЕИ2 Показатель «затраты-эф-фективность» по критерию эффективности «достижение целевого уровня гемоглобина 120 г/л» (руб. на достижение 1 случая положительного результата)
5990,76 4255,68
Средние затраты на на 1 г/л прироста гемоглобина составили при применении Феррум Лека 144,05 ± 62,88 руб., а при применении Фе-нюльса - 224,72 ± 157,04 руб. (р = 0,001).
Затраты на единицу полезности (утилитарности по Евроквол 5Б) составляет при применении Феррум Лека 147,9 руб., а при применении Фенюльса — 207,9 руб. (табл. 3).
На протяжении всего исследования фиксировались и оценивались побочные эффекты,
%
30 25 20 15 10 5 0
□ «Феррум Лек» - □ «Фенюльс» -
1__—1
Тошнота Запор Диарея
Дискомфорт в зпи-гастрии
Боль Аллерги-в зпи- ческая гастрии реакция
Рис. 3. Частота побочных эффектов у пациентов с железодефицитной анемией при лечении железосодержащими препаратами.
Таблица 3
Результаты анализа «затраты-утилитарность» при лечении препаратами Феррум Лек и Фенюльс
Таблица 4
Частота побочных эффектов у пациентов с железодефицитной анемией при лечении железосодержащими препаратами
Примечание. * Различия между группами статистически достоверны (р < 0,05).
связанные с приемом препаратов железа. В основном пациенты предъявляли жалобы на тошноту, боль и чувство дискомфорта в подложечной области, запор или диарею, у 2 пациентов прием препарата сопровождался появлением высыпаний на коже, что врачами было расценено как аллергическая реакция на препарат. Несмотря на то, что количество зафиксированных нежелательных явлений было не так велико в обеих группах, среди пациентов, принимавших Фенюльс, нежелательные явления встречались чаще. Так, дискомфорт в эпигастральной области беспокоил практически каждого 3-го пациента, запор — каждого 5-го (рис. 3, табл. 4).
Появление побочных эффектов явилось причиной прекращения лечения в группе принимавших Фенюльс, у 9 пациентов, в группе принимавших Феррум Лек, — 1.
Таким образом, сравнение эффективности препаратов Феррум Лек и Фенюльс показало более высокую клиническую эффективность препарата Феррум Лек. Регресс симптомов анемии был более выражен, положительная клиническая динамика наблюдалась уже на начальных этапах лечения при приеме Феррум Лек. Лечение препаратом Феррум Лек крайне редко сопровождалось побочными эффектами, тогда как побочные эффекты, вызванные приемом Фенюльса, заставили отказаться от лечения почти 14% больных. Несмотря на большую стоимость, лечение препаратом Феррум Лек является более экономически оправданным для лечения пожилых больных железодефицитной анемией с сопутствующей патологией желудочно-кишечного тракта.
Анализ выполнения требований протокола ведения больных «Железодефицитная анемия» на этапе диагностики в реальной практике показал высокий процент выполнения основных
Показатели (БС, №) и результаты (СиИ), анализа «затраты-утилитарность» Группа «Фе-нюльс» п = 54 Группа «Феррум Лек» п = 62
Усл-обозн. Показатели
БС Среднее (Ме) значение общих затрат в группе (рубли) на ведение 1 пациента 3557,59 3697,62
№ Среднее (Ме) значение улучшения качества жизни по шкале-термометру 17,11 25,0
сии Показатель «затраты—ути-литарность» по критерию «улучшение качества жизни по шкале-термометру» (руб. на единицу полезности) 207,9 147,9
Побочное действие Группа «Феррум Лек» Группа «Фенюльс»
абс. % абс. %
Тошнота 3 4,5 7 10,6
Запор* 1 1,5 14 21,2
Диарея 4 6,0 3 4,5
Дискомфорт в эпигастрии* 4 6,0 19 28,8
Боль в эпигастрии 3 4,5 9 13,6
Аллергическая реакция 1 1,5 1 1,5
требований протокола: обязательный перечень услуг был выполнен в 82% случаев. Карты пациентов, в которых дополнительный перечень диагностики (необязательные услуги) вообще не использовался, составили около 9%, как и карт, где использовался только основной перечень диагностики, и не было дополнительных услуг. Вместе с тем была выявлена тенденция к неоправданному применению дополнительных методов диагностики, не требующихся для постановки диагноза «железодефицитная анемия», но необходимых для выявления причины заболевания — в 90% случаев применялись дополнительные услуги, не входящие в требования в протокола. Следовательно, формируя тариф на ведение больных железодефицитной анемией, необходимо предусмотреть их одновременное ведение по другим протоколам, особенно если это касается лиц пожилого и старческого возраста, например обязательное выполнение всем пациентам эндоскопического исследования с гистологическим изучением биопсийного материала.
ЛИТЕРАТУРА
1. Воробьев П.А. Анемический синдром в клинической практике. М.: Ньюдиамед, 2001. 165 с.
2. Golubovi G., Kiurski M., Spica V, Tomasevi R., Pav-lovi A., Duki N. Vascular gastric anomalies as a cause of relapsing bleeding // Vojnosanit Pregl. 2008 Sep. Vol. 65. № 9. P. 710-713.
3. Ho C.H., Yu Y.B., Wu P.H. The prevalence of iron deficiency anemia and its clinical implications in patients with colorectal carcinoma // J. Chin. Med. Assoc. 2008 Mar. Vol. 71. № 3. P. 119-22.
4. Masson S., Chinn D.J., Tabaqchali M.A., Waddup G., Dwarakanath A.D. Is anaemia relevant in the referral and diagnosis of colorectal cancer? // Colorectal Dis. 2007 Oct. Vol. 9. № 8. P. 736-739.
5. Adebayo D., Bjarnason I. Is non-steroidal anti-inflam-maory drug (NSAID) enteropathy clinically more important than NSAID gastropathy? // Postgrad. Med. J. 2006 Mar. Vol. 82. № 965. P. 186-191. Review.
6. Thiefin G., Beaugerie L. Toxic effects of nonsteroidal antiinflammatory drugs on the small bowel, colon, and rectum // Joint Bone Spine. 2005 ul. Vol. 72. № 4. P. 286-294. Epub 2004 Nov 18. Review.
7. Аруин Л.И., Капуллер Л.Л., Исаков B.A. Морфологическая диагностика болезней желудка и кишечника. М.: Триада X, 1998. С. 80-85
8. Kaye P., Abdulla K., Wood J., James P., Foley S., Ra-gunath K., Atherton J. Iron-induced mucosal pathology of the upper gastrointestinal tract: a common finding in patients on oral iron therapy // Histopathology. 2008 Jul 5. [Epub ahead of print].
9. Kaye P.V., Garsed K., Ragunath K., Jawhari A., Pick B., Atherton J.C. The Clinical Utility and Diagnostic Yield of Routine Gastric Biopsies in the Investigation of Iron Deficiency Anemia: A Case-Control Study // Amer. J. Gastroenterol. 2008 Sep. Vol. 4. [Epub ahead of print].
10. Маев И.В., Зайратьянц O.B., Кучерявый Ю.А. Кишечная метаплазия слизистой оболочки желудка в практике гастроэнтеролога: современный взгляд на проблему// Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., кол-проктол. 2006. № 4. C. 38-47.
11. Hershko C., Lahad A., Kereth D. Gastropathic si-deropenia // Best Pract. Res. Clin. Haematol. 2005 Jun. Vol. 18. № 2. P. 363-380.
12. Протокол ведения больных «Железодефицитная анемия». М.: Ньюдиамед, 2005. 76 с.
13. Некрасова Н.И., Воробьев П.А., Авксентьева М.В. Анализ возможности внедрения Протокола ведения больных «Железодефицитная анемия» в Воронеже, Чебоксарах // Проблемы стандартизации в здравоохранении. 2005. № 7. С. 20-26.
14. Воробьев П.А., Авксентьева М.В., Юрьев А.С., Сура М.В. Клинико-экономический анализ. М.: Ньюдиамед, 2004. 404 с.
Поступила 23.03.2009
