CC BY
6
Молочные железы и комбинированная оральная контрацепция: сочетание эстетрола и лроспиренона [результаты клинических испытаний)
Оразов М.Р.1, Радзинекий В.Е.1, Каневцов В.В.2, Хамошина М.Б.1, Киселева М.В.3, Долгов Е.Д.1
1 Медицинский институт, Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Российский университет дружбы народов имени Патриса Лумумбы», 117198, г. Москва, Российская Федерация
2 Частное учреждение здравоохранения «Клиническая больница "РЖД-Медицина" имени H.A. Семашко», 109386, г. Москва, Российская Федерация
3 Медицинский радиологический научный центр имени А.Ф. Цыба - филиал Федерального государственного бюджетного учреждения «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 249036, г. Обнинск, Российская Федерация
Резюме
Цель исследования - оценить состояние молочных желез и качество жизни женщин, использующих комбинированный оральный контрацептив (КОК) на основе эстетрола и дроспиренона (Е4/ДРСП).
Материал и методы. В исследование были включены 330 пациенток с верифицированной доброкачественной дисплазией молочных желез (ДДМЖ) (средний возраст - 24Д2±1,73 года). В зависимости от наличия/отсутствия масталгии они были стратифицированы на 2 исследуемые группы: в 1-ю вошли 155 женщин с масталгией, а во 2-ю -175 без нее. Пациентки изучаемой когорты с целью контрацепции в режиме «24+4» ежедневно принимали препарат, содержащий эстетрол (15 мг) и дроспиренон (3 мг), согласно действующей инструкции (ЛП-№000350-РГ-К11).
В группу контроля (л=50) вошли пациентки аналогичного возраста (24,30±1,9б лет) без ДДМЖ и масталгии, также использующие с целью контрацепции КОК на основе Е4/ДРСП в традиционном режиме.
При 1-м и последующих визитах (через 3 и 12 мес) проводили оценку результатов сонографического исследования молочных желез, интенсивности болевого синдрома по Визуальной аналоговой шкале (ВАШ) (у пациенток с ДДМЖ и масталгией) и показателей качества жизни по шкале БР-12. У всех женщин через 3 и 12 мес определяли приверженность к назначенному КОК по шкале Мориски-Грина.
Дизайн исследования: открытое, независимое, проспективное наблюдательное.
Результаты. У пациенток с верифицированной ДДМЖ, использующих с целью контрацепции КОК на основе Е4/ДРСП, отмечалось статистически значимое снижение выраженности масталгии - с б,28±1,24 до 3,19±1,01 и 1,1б±0,б0 баллов по шкале ВАШ (р<0,05), уменьшение толщины железистого слоя (р<0,001), снижение выраженности и распространенности участков аденоматоза (р<0,001), дуктэктазий (р<0,001), уменьшение площади участков с кистозной трансформацией (р<0,001) и единичных кист размером до 5 мм (р<0,001), а также снижение выраженности линейного и перидуктального фиброза (р<0,001), плотности связок Купера, гребней Дюрета и междольковых перегородок по данным сонографии (р<0,001). Отмечено статистически значимое улучшение показателей качества жизни по шкале 5Р-12: с 34,1б±4,84 до 17,75±4,0б балла у пациенток 1-й группы и с 29,б2±4,90 до 15,79±3,39 балла у пациенток 2-й группы (р<0,001). У всех пациенток изучаемой когорты отмечались стабильно высокие показатели комплаентно-сти согласно шкале Мориски-Грина на всем протяжении исследования со значимым улучшением к 12 мес использования препарата (4,58±1,10 и 5,49±0,50 балла соответственно,р<0,001, в группе контроля отмечалась аналогичная динамика,р=0,709).
Заключение. В ходе исследования установлено позитивное влияние КОК на основе Е4/ДРСП на состояние молочных желез и качество жизни женщин, страдающих ДДМЖ с масталгией или без нее. Нуждающи-
Ключевые слова:
эстетрол; доброкачественная дисплазия молочной железы; масталгия; комбинированный оральный контрацептив
еся в контрацепции пациентки с верифицированной ДДМЖ могут использовать КОК на основе Е4/ДРСП не только для предотвращения нежеланного зачатия и повышения качества жизни, но и с целью улучшения структурно-функциональных характеристик молочных желез.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Для цитирования: Оразов М.Р., Радзинский В.Е., Каневцов В.В., Хамошина М.Б., Киселева М.В., Долгов Е.Д. Молочные железы и комбинированная оральная контрацепция: сочетание эстетрола и дроспиренона (результаты клинических испытаний) // Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. 2024. Т. 12, № 3. С. 109-117. Р01: https://doi.org/10.33029/2303-9698-2024-12-3-109-117
Статья поступила в редакцию 05.07.2024. Принята в печать 12.08.2024.
Mammary glands and combined oral contraception: a combination of esthetrol and drospirenone (clinical trial results)
Orazov M.R.1, 1 Medical Institute, Peoples' Friendship University of Russia named after Patrice
Radzinskiy II.E.1, Lumumba, 117198, Moscow, Russian Federation
Kanevtsov V.V.2, 2 Clinical Hospital "Russian Railways-Medicine named after N.A. Semashko", Khamoshina M.B.1, 109386, Moscow, Russian Federation
Kiseleva M.V.3, 3Tsyb Medical Radiological Research Center - Branch of the Federal State Bud-
DolgovE.D.1 getary Institution "National Medical Research Radiological Centre", Ministry
of Health of the Russian Federation, 249036, Obninsk, Russian Federation
Abstract
The aim of the study was to assess the condition of the mammary glands and the quality of life of women using a combined oral contraceptive (COC) based on esthetrol and drospirenone (E4/DRSP).
Material and methods. The study included 330 patients with verified benign mammary dysplasia (BMD) (average age 24.12±1.73 years), who, depending on the presence/absence of mastalgia, were stratified into two study groups: the first included 155 women with mastalgia, and in the second -175 without it. For the purpose of contraception in the "24+4" mode, the patients of the study cohort took a drug containing esthetrol (15 mg) and drospirenone (3 mg) daily, according to the current instructions (LP-No. 000350-RG-RU). The control group (n=50) included patients of the same age (24.30±1.96 years) without BMD and mastalgia, also using E4/DRSP-based COCs for contraception in the traditional mode.
At the first and subsequent visits (after 3 and 12 months), the results of a sonographic examination of the mammary glands, pain intensity on the VAS scale (in patients with BMD and mastalgia) and quality of life indicators on the SF-12 scale were assessed. In all women, after 3 and 12 months, adherence to the prescribed COC was determined using the Morisky-Green scale.
Study design: an open, independent prospective observational study was conducted.
Results. In patients with verified BMD using COCs based on E4/DRSP for contraception, there was a statistically significant decrease in the severity of mastalgia: from 6.28±1.24 to 3.19±1.01 and 1.16±0.60 points according to VAS scale (p<0.05), reduction in the thickness of the glandular layer (p<0.001), reduction in the severity and prevalence of areas of adenomatosis (p<0.001), ductectasia (p<0.001), reduction in the size of areas with cystic transformation (p<0.001) and single cysts up to 5 mm in size (p<0.001), as well as a decrease in the severity of linear and periductal fibrosis (p<0.001), the density of Cooper's ligaments, Durette's ridges and interlobular septa according to sonography (p<0.001). There was a statistically significant improvement in qualityof life indicators on the SF-12 scale: from 34.16±4.84 to 17.75±4.06 points in patients of group I and from 29.62+4.90 to 15.79+3,39 in patients of study group II (p<0.001). All patients in the study cohort had consistently high compliance rates according to the Morisky-Green scale throughout the study with a significant improvement by the 12th month of using the drug (4.58±1.10 and 5.49±0.50, respectively, p<0.001, in the control group - similar dynamics, p=0.709).
Conclusion. The study established the positive effect of COCs based on E4/DRSP on the condition of the mammary glands and the quality of life of women suffering from BMD with or without mastalgia. Patients in need of contraception with verified BMD can use COCs based on E4/DRSP not only for contraception and improve the quality of life, but also to improve the structural and functional characteristics of the mammary glands.
Keywords:
esthetrol; benign mammary dysplasia; mastalgia; combined oral contraceptive
Funding. The study had no sponsor support.
Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
For citation: Orazov M.R., Radzinskiy V.E., KanevtsovV.V., Khamoshina M.B., Kiseleva M.V., Dolgov E.D. Mammary glands and combined oral contraception: a combination of esthetrol and drospirenone. Clinical trial results. Akusherstvo i ginekologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Obstetrics and Gynecology: News, Opinions, Training]. 2024; 12 (3): 109-17. DOI: https://doi.org/10.33029/2303-9698-2024-12-3-109-117 (in Russian) Received 05.07.2024. Accepted 12.08.2024.
Введение
Современные тенденции изменения ценностей общества привели к выраженным сдвигам демографических показателей во всем мире и в Российской Федерации: снижение рождаемости и тенденция к увеличению распространенности «отложенного» материнства (срок рождения первенца ближе к 30 годам [1]) - атрибуты XXI в. Сегодня женщины все чаще выбирают карьерный рост и профессиональную реализацию. Средний возраст рождения первого ребенка в мире - 28 лет, в России он приближается к 30 годам [2]. Именно поэтому в основе планирования семьи в XXI в. должна лежать эффективная контрацепция.
Один из наиболее безопасных и эффективных методов регуляции рождаемости - комбинированные оральные контрацептивы (КОК). В настоящее время доказана превентивная роль оральных контрацептивов в предотвращении рака эндометрия и яичников, а также колоректального рака, однако вопрос использования КОК при гиперпролифератив-ных заболеваниях молочных желез остается на поле контра-версий [3].
По имеющимся официальным данным, доброкачественная дисплазия молочных желез (ДДМЖ) затрагивает до 1 млн женщин в США, а точную общую распространенность заболевания трудно оценить ввиду его нередкого бессимптомного течения [4]. Назначение КОК,основанное на Медицинских критериях приемлемости Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ, 2015) и Национальных медицинских критериях приемлемости методов контрацепции (Минздрав России, 2023) [5], пациенткам с ДДМЖ и масталгией (категория 1) подразумевает полное отсутствие противопоказаний.
Ввиду высокой распространенности ДДМЖ в позднем репродуктивном и пременопаузальном возрасте современный КОК при использовании пациентками данной возрастной категории должен обладать не только высоким контрацептивным, но и риск-редуцирующим антиканцерогенным действием [б]. В настоящее время роль КОК в повышении риска развития рака молочной железы (РМЖ) у женщин с наследственной предрасположенностью (с мутациями генов ВЯСА 1 и ВИСА 2) и у женщин в общей популяции остается достаточно контраверсионным, поскольку на просторах международных баз данных появляются весьма противоречивые данные о риск-потенцирующем эффекте КОК в отношении РМЖ у здоровых пациенток, однако все исследования такого характера имеют слабую доказательную базу и не могут рассматриваться в качестве убедительного тезиса. Это подтверждается результатами ряда крупных метаанали-
зов [7-10]. В настоящее время отсутствует доказательная база негативного влияния КОК на повышение риска развития РМЖ.
КОК на основе уникального биоидентичного эстрогена -эстетрола (15 мг) и дроспиренона (3 мг) недавно был зарегистрирован в РФ (Эстеретта®, ОАО Гедеон Рихтер, Венгрия) при наличии внушительной доказательной базы антагонистического эффекта эстетрола в отношении мембранных рецепторов эпителиального компартмента молочных желез [11-23]. Однако исследований, посвященных изучению состояния молочных желез на фоне использования эстетрол-содержа-щего КОК у пациенток с верифицированной ДДМЖ, в настоящее время нет, что и определило актуальность и цель настоящего исследования.
Цель исследования - оценить состояние молочных желез и качество жизни женщин, использующих КОК на основе эстетрола и дроспиренона (Е4/ДРСП).
Дизайн исследования: открытое, независимое, проспективное наблюдательное исследование.
Материал и методы
В исследовании приняли участие 330 пациенток репродуктивного возраста (средний возраст - 24Д2±1,73 года) с верифицированной ДДМЖ (код МКБ-10: N60). В зависимости от наличия или отсутствия масталгии они были стратифицированы на 2 исследуемые группы: в 1-ю вошли 155 женщин с ДДМЖ и масталгией, во 2-ю - 175 с ДДМЖ без масталгии. В группу контроля (/7=50) вошли женщины аналогичного возраста (24,30±1,9б года) без ДДМЖ и масталгии, также использующие с целью контрацепции КОК на основе Е4/ДРСП в традиционном режиме.
Критерии включения:
и репродуктивный возраст (стадии -5, -4, -ЗЬ, -За по классификации STRAW+10) [24];
■ наличие ДДМЖ (код МКБ-10: N60) с масталгией (код МКБ-10: N64.4) и без нее (категории стандартизированной оценки маммографии и УЗИ BI-RADS-1 и BI-RADS-2);
■ интактные матка и яичники;
■ отсутствие противопоказаний для использования КОК [категория 1 согласно медицинским критериям приемлемости ВОЗ (2015) и отечественным критериям приемлемости, утвержденным Минздравом России в 2023 г.].
Критерии исключения:
и категории стандартизированной оценки маммографии и УЗИ BI-RADS 3 и выше;
■ наличие эстроген-зависимых опухолей органов репродуктивной системы;
■ наличие опухолей гипоталамо-гипофизарной системы;
■ сахарный диабет;
■ использование гормональной терапии в течение последних 3 мес;
■ сопутствующие декомпенсированные соматические заболевания или острые состояния, способные повлиять на результаты исследования.
Таким образом, в исследование были включены 330 пациенток (средний возраст - 24,12±1,73 года) с верифицированной ДДМЖ (код МКБ-10: N60) (категории В1-КА05-1 и В1-КА0Б-2) и 50 женщин из группы контроля без ДДМЖ и масталгии (средний возраст - 24,30±1,9б года), обратившиеся за подбором метода контрацепции (МКБ-10: гзо.о Общие советы и консультации по контрацепции, г30.4 Наблюдение за использованием противозачаточных лекарственных средств); использовавшие КОК на основе эстетрола (15 мг) и дроспиренона (3 мг) (Эстеретта®, ОАО Гедеон Рихтер, Венгрия). Женщины ежедневно принимали по 1 таблетке в одно и то же время в порядке, указанном в инструкции к препарату (сначала 24 светло-розовые таблетки, содержащие гормоны, затем 4 белые таблетки -плацебо) [25].
Диагноз «доброкачественная дисплазия молочной железы» у пациенток изучаемой когорты был верифицирован на основании действующих Клинических рекомендаций Министерства здравоохранения РФ, утвержденных в 2020 г. (Ю: КР598).
При 1-м визите проводилась оценка клинико-анамне-стических данных, включая оценку семейного анамнеза ДДМЖ и масталгии. Пациентки 1-й группы (л=155, ДДМЖ с масталгией) были стратифицированы по типу масталгии (циклическая или ациклическая). Объективизация интенсивности болевого синдрома проводилась по Визу-ально-аналоговой шкале (ВАШ), где 0 баллов соответствует полному отсутствию боли, 1-3 балла - легкой боли, 4-6 баллов - болевому синдрому умеренной степени тяжести, 7-8 баллов - выраженной боли и 9-10 баллов - невыносимой боли [26].
При каждом визите проводили оценку качества жизни по универсальной валидизированной шкале БР-12. Данная шкала включала 3 основных домена: физическое, психическое здоровье и общее функционирование. Ответы на вопросы оценивали по шкале от 1 до 6 баллов с последующим суммированием полученных результатов. Низкий уровень качества жизни регистрировали при сумме баллов от 36 до 47, средний уровень - от 24 до 35 баллов и высокий при 12-23 баллах [27].
Кроме того, у всех пациенток изучаемой когорты при контрольных визитах (через 3 и 12 мес) проводили оценку комплаентности на фоне использования КОК на основе Е4/ДРСП с использованием модифицированной шкалы Мориски-Грина, включающей 4 стандартных вопроса и 2 адаптированных под данное исследование («Хотели ли Вы прекратить прием препарата при замедлении динамики снижения интенсивности болевого синдрома?» и «Думали ли Вы прекратить прием препарата после улучшения общего
состояния и достижения высокого качества жизни?»). Результаты оценивали следующим образом: каждый вопрос оценивался в 1 балл, при этом суммарно 6 баллов соответствовали максимально высокой комплаентности пациентки, а 0 баллов - минимально низкой (большее число баллов напрямую коррелирует с повышением уровня комплаенса).
С целью оценки состояния молочных желез проводилось сонографическое исследование с последующей стратификацией по фенотипам ДДМЖ:
■ с преобладанием железистого компонента;
■ с преобладанием кистозного компонента;
■ смешанная форма;
■ с преобладанием фиброзного компонента.
Исходя из фенотипа ДДМЖ на 1-м визите и через 12 мес использования КОК на основе Е4/ДРСП проводилась соно-графическая оценка следующих параметров:
■ при ДДМЖ с преобладанием железистого компонента -оценка толщины железистого слоя (мм), выраженности и распространенности участков аденоматоза;
■ при ДДМЖ с преобладанием кистозного компонента -оценка выраженности дуктэктазий, размеров площади участков с кистозной трансформацией, множественных кист, а также размеров единичных кист >10 мм и единичных кист<5 мм;
■ при смешанной форме ДДМЖ и ДДМЖ с преобладанием фиброзного компонента - оценка степени выраженности линейного и перидуктального фиброза, плотности связок Купера и гребней Дюрета и плотности междольковых перегородок.
Оценку всех сонографических показателей, за исключением количественных, измеряемых в миллиметрах (толщина железистого слоя и размеры единичных кист), проводили по балльной системе, где 0 баллов соответствовал отсутствию сонографического признака, а 10 баллов - максимальной его выраженности.
Так, на основании сонографического исследования у 227 (68,8%) пациенток отмечалась ДДМЖ с преобладанием железистого компонента, у 73 (22,1%) женщин - кистозная форма ДДМЖ, смешанная форма ДДМЖ была верифицирована у 23 (7%) пациенток и у 7 (2,1%) - ДДМЖ с преобладанием фиброзного компонента.
Статистическая обработка полученных результатов проводилась с использованием программного обеспечения IBM SPSS V23.0 (Чикаго, Иллинойс, США) и StatTech V4.2.7 (Россия).
Результаты
Пациентки изучаемой когорты (в том числе женщины из группы контроля) были сопоставимы по таким параметрам, как возраст (р=0,453), индекс массы тела (р=0,109), курение (р=0,972). Установлено, что у 35,2% пациенток с масталгией и у 25,1% без нее был отягощен семейный анамнез - ДДМЖ по материнской линии. При этом статистически значимых различий между группами не выявлено (р=0,685). В ходе сравнения данных семейного анамнеза по ДДМЖ были выявлены статистически значимые различия между исследуемыми группами и группой контроля (р=0,033).
Выявлено, что у 89,7% женщин 1-й группы отмечалась циклическая масталгия, а у 10,3% пациенток - ациклическая.
В ходе исследования у пациенток с масталгией оценивали динамику изменения алгологической симптоматики по шкале ВАШ на фоне использования КОК на основе Е4/ДРСП. Согласно полученным данным, у пациенток с масталгией как до, так и через 3 и 12 мес использования КОК на основе Е4/ ДРСП отмечалось статистически значимое снижение интенсивности болевого синдрома (б,28±1,24 против 3,19±1,01 против 1,1б±0,60 соответственно; р<0,001). Полученные данные объективизированы с использованием шкалы ВАШ и представлены на рис. 1.
Через 12 мес на фоне использования КОК на основе Е4/ ДРСП, у пациенток с ДДМЖ с преобладанием железистого компонента отмечались статистически значимые улучшения ряда сонографических показателей: снижение толщины железистого слоя в 1,9 раза (19,34±2,00 против 10,12± 2,03 мм, р<0,001), а также снижение выраженности и распространенности участков аденоматоза в 3,2 раза (б,42± 1,72 против 1,99±0,83 балла, р<0,001) (табл. 1).
У пациенток с верифицированной ДДМЖ с преобладанием кистозного компонента через 12 мес на фоне использования КОК на основе Е4/ДРСП были зафиксированы следующие сонографические изменения: снижение выраженности дуктэктазий в 1,7 раза (7,45±1,55 против 4,49±1,18 балла, р<0,001), уменьшение площади участков с кистозной трансформацией в 3,2 раза (б,40±1,14 против 1,99±0,86 балла, р<0,001), а также единичных кист размером <5 мм в 4,3 раза (3,99±0,79 против 0,92±0,80 мм,р<0,001).
Вместе с тем при наличии единичных кист размером >10 мм на фоне использования КОК на основе Е4/ДРСП положительная динамика отсутствовала (14,30±2,15 мм через 12 мес использования КОК против 13,64±2,24 мм до начала использования, р=0,065), по этому поводу данным пациенткам выполняли тонкоигольную аспирационную биопсию с последующим морфологическим исследованием биоптата, в ходе которого ни у одной женщины признаков малигниза-ции не обнаружено.
При смешанной форме ДДМЖ или с преобладанием фиброзного компонента через 12 мес на фоне использования КОК на основе Е4/ДРСП также отмечалась позитивная динамика: снижение степени выраженности линейного фиброза железистой ткани в 2,9 раза (7,60±1,30 против 2,60+1,19 балла, р<0,001), перидуктального фиброза в 3,5 раза (8,40±1,28 против 2,37±1,10 балла, р<0,001), плотности связок Купера и гребней Дюрета в 1,58 раза (7,70±1,21
6,0
< СО
[ 4,0
2,0
Е щ
¡¡Е Ш
ВАШ ВАШ ВАШ
до использования через Змее через 12 мес
Рис. 1. Динамика снижения выраженности масталгии по Визуальной аналоговой шкале (ВАШ) у пациенток 1-й группы
против 4,87±0,78 балла, р<0,001), а также эхогенности междольковых перегородок в 2,7 раза (5,97±0,81 против 2,17±0,79 балла,р<0,001) (табл. 2).
В ходе исследования у женщин из группы контроля (п=50) негативных сонографических изменений молочных желез за период наблюдения не выявлено (р>0,05).
У всех пациенток изучаемой когорты проводилась оценка показателей качества жизни по шкале 5Е-12. У пациенток обеих групп отмечалась стабильная динамика улучшения качества жизни как через 3,так и через 12 мес использования КОК. У пациенток с масталгией отмечалось повышение качества жизни по шкале 5Е-12 в 1,4 раза (34Дб±4,84 против 25,22±3,25, р<0,001) и в 1,9 раза (34,16±4,84 против 17,75±4,0б, р<0,001), а у женщин с ДДМЖ без масталгии -в 1,2 раза (29,62±4,90 против 24,16±3,68,р<0,001) и в 1,9 раза (29,б2±4,90 против 15,79±3,39,р<0,001) соответственно.
В ходе сравнительного анализа наблюдались стабильно высокие показатели качества жизни у пациенток группы контроля на протяжении всего исследования (р=0,055). При этом были выявлены статистически значимые различия между показателями качества жизни исследуемых групп и группы контроля до использования КОК и через 3 мес (р<0,001 и р<0,001 соответственно). Однако через 12 мес исследования не было выявлено статистически значимых различий между показателями качества жизни 2-й исследуемой группы и группой контроля (р>0,05). Отмеченные результаты свидетельствуют о значимом повышении качества жизни пациенток с ДДМЖ как с масталгией, так и без нее (рис. 2).
Таблица 1. Динамика изменения сонографических критериев доброкачественной дисплазии молочных желез с преобладанием железистого компонента на фоне использования комбинированного орального контрацептива (КОК) на основе Е4/ДРСП
До использования КОК на основе Через 12 мес использования КОК
Критерий Е4/ДРСП на основе Е4/ДРСП Р
M±SD Qi-Qa M±SD Qi-Qs
Толщина железистого слоя, мм 19,34+2,00 (п=227) 19,08-19,60 10,12+2,03 (п=227) 9,86-10,39 <0,001*
Интенсивность и распространенность участков аденоматоза, баллы 6,42±1,72 (п=227) 6,20-6,65 1,99±0,83 (п=227) 1,88-2,10 <0,001*
Здесь и в табл. 2: * - различия показателей статистически значимы (р<0,05).
Таблица 2. Динамика изменения сонографических критериев смешанной формы доброкачественной дисплазии молочных желез (ДДМЖ) или ДДМЖ с преобладанием фиброзного компонента на фоне использования комбинированного орального контрацептива (КОК) на основе Е4/ДРСП
Критерий До использования КОК на основе Е4/ДРСП Через 12 мес использования КОК на основе Е4/ДРСП Р
м±во лдоо
Выраженность линейного фиброза железистой ткани, баллы 7,60±1,30 (п=30) 7,11-8,09 2,60±1Д9 (п=30) 2,15-3,05 <0,001*
Выраженность перидуктального фиброза, баллы 8,40+1,28 (п=30) 7,92-8,88 2,37+1,10 (п=30) 1,96-2,78 <0,001*
Сонографическая плотность связок Купера и гребней Дюрета, баллы 7,70±1,21 (л=30) 7,25-8,15 1,83±0,87 (п=30) 1,51-2,16 <0,001*
Сонографическая плотность междольковых перегородок, баллы 5,97±0,81 (л=30) 5,66-6,27 2,17±0,79 (п=30) 1,87-2,46 <0,001*
35,0
V 30,0Н
с/э
с; га
э 25,0
се
20,0-
15,0
(34,16)
[29,62)4 Г3!5
^-^24,16)
(1М4)—___ 0^75)
До использования Через Змее Через 12 мес -о- 1-я группа -о- 2-я группа -о- Группа контроля
Рис. 2. Качество жизни пациенток изучаемой когорты по шкале ЗР-12
Й 4,0
э 2,0
СП
0,0
[5,5015,47 [5^4]
Через Змее Через 12 мес
■ 1-я группа ■ 2-я группа О Группа контроля
Рис. 3. Динамика показателей комплаентности пациенток на фоне использования комбинированного орального контрацептива на основе Е4/ДРСП
Установлено, что женщины изучаемой когорты демонстрировали высокий уровень комплаентности использования КОК, содержащего Е4/ДРСП, в течение 12 мес. Согласно полученным результатам, средние показатели комплаентности как через 3, так и через 12 мес использования КОК оставались высокими и составили 4,58±1,10 и 5,49±0,50 балла соответственно. При этом различия между показателями оказались статистически значимыми (р<0,001) (рис. 3).
У женщин из группы контроля отмечались стабильно высокие показатели комплаентности на всем протяжении исследования (р=0,709). Однако в ходе сравнительного анализа между показателями комплаентности исследуемых групп и группы контроля через 3 мес использования препарата были выявлены статистически значимые различия (р<0,001), при этом уже через 12 мес использования КОК на основе Е4/ДРСП значимая разница не определялась (р=0,690). Полученные данные свидетельствуют о хорошей переносимости и высоком уровне удовлетворенности пациенток, использующих КОК на основе Е4/ДРСП, особенно по завершении периода адаптации (через 3 мес).
Следует также отметить, что в течение всего периода наблюдения (12 мес) не зафиксировано ни одного случая наступления беременности.
Обсуждение
В настоящее время имеющиеся контраверсии безопасности использования КОК пришли к единому знаменателю: они не повышают риски реализации РМЖ как в общей популяции, так и у женщин с верифицированными мутациями гена ВЯСА [7-10]. Вместе с тем современная парадигма гормональной контрацепции смещает свой фокус с изолированного контрацептивного эффекта КОК в сторону его неконтрацептивных терапевтических преимуществ.
Революционным не только в Российской Федерации, но и во всем мире стало появление нового орального контрацептива, содержащего уникальный эстроген - эстетрол.
Эстетрол (Е4) представляет собой природный/биоидентичный эстроген, открытый профессором Эгоном Дицфа-луси в 1965 г. в Стокгольме и синтезируемый только внутриутробно фетальной печенью [27]. После открытия эстетрола
в течение 20 лет проводились научные исследования, направленные на изучение его физиологической и терапевтической роли [28].
Эстетрол обладает дополнительной (4-й!) гидроксильной группой, выгодно отличающей его от других представителей эстрогенового семейства и определяющей ряд его фармако-кинетических и фармакодинамических особенностей, таких как высокая биодоступность при пероральном приеме (90%), длительный период полувыведения (около 28-30 ч), отсутствие дальнейшей метаболической трансформации (не превращается обратно в эстрон, эстрон-сульфат, эстрадиол или эстриол), отсутствие влияния на синтез глобулина, связывающего половые стероиды, и основные ферменты цито-хрома Р450 [11,29-31].
Доказано (л=3000), что КОК на основе Е4/ДРСП обладает высоким контрацептивным эффектом (индекс Перля = 0,23). Кроме того, было выявлено, что он обеспечивает надежный контроль/регуляцию менструальной функции и предсказуемость менструальноподобных кровотечений, антитромботи-ческие и антиатерогенные эффекты [12-20].
Вместе с тем, необходимо отметить, что дроспиренон (ДРСП) как гестагенный компонент инновационного контрацептива является производным спиронолактона, при этом его антиминералокортикоидная активность превышает таковую у спиронолактона в 8 раз [32]. Фармакологические свойства ДРСП обусловливают его натрийуретический эффект и способность снижать гидратацию тканей. В этой связи важно резюмировать, что ДРСП в составе КОК может оказывать персонифицированную антиминералокортикоидную активность, снижать перифокальный отек и интенсивность масталгии.
По данным исследования J. Wichianpitaya и соавт. (2013), направленного на сравнение влияния КОК на основе этинил-эстрадиола (ЭЭ) и ДРСП и КОК на основе ЭЭ и дезогестрела (ДЗГ) на купирование проявлений предменструального синдрома, было доказано, что ДРСП-содержащий КОК способствовал наибольшему снижению интенсивности симптоматики, согласно шкале WHAQ, включая выраженность масталгии как на 3-м, так и на б-м цикле использования (р<0,001), при этом использование КОК на основе ЭЭ/ДЗГ демонстрировал значимо меньшую эффективность [33].
Аналогичные данные демонстрируют результаты исследования S. Zervoudis и соавт. (2008), согласно которым использование КОК на основе ДРСП у пациенток на фоне предменстру-
ального синдрома и циклической масталгии способствовало значимому снижению ее интенсивности [средняя оценка тяжести составила 14,5±0,б до против 8,9±0,7 после лечения (р<0,05)]. При этом у пациенток на фоне использования ДРСП-содержащего КОК не отмечалось увеличения индекса массы тела, в отличие от женщин, использующих КОК на основе ЭЭ и левоноргестрела [34]. В этой связи важно резюмировать, что ДРСП также способен купировать масталгию. Но вместе с тем наиболее интересным остается вопрос риск-редуцирую-щих свойств эстетрола в эпителии молочных желез: доказано, что эстетрол [11,21-23]:
■ реализует мягкий (в отличие от эстрадиола) пролифе-ративный эффект (пролиферативная активность эстетрола в 2000 раз ниже таковой у эстрадиола);
■ не индуцирует канцерогенную/неконтролируемую пролиферацию в терапевтических дозировках;
■ является антагонистом мембранных эстрогеновых рецепторов и агонистом ядерных;
■ в присутствии эндогенного эстрадиола реализует антипролиферативный эффект.
Отмеченные выше эффекты уникального эстрогена в комбинации с ДРСП определяют его потенциальные перспективы использования в когорте гормонофобных пациенток с ДДМЖ, нуждающихся в надежной контрацепции. Вместе с тем, придерживаясь принятых в РФ Национальных медицинских критериев приемлемости методов контрацепции (2023), необходимо отметить, что использование КОК у пациенток с верифицированной ДДМЖ относится к категории 1 (полное отсутствие ограничений к использованию). При этом эсте-трол-содержащий КОК обладает персонифицированными преимуществами у пациенток, страдающих ДДМЖ.
Заключение
В ходе исследования установлено позитивное влияние КОК на основе Е4/ДРСП на состояние молочных желез и качество жизни женщин, страдающих ДДМЖ с мастал-гией или без нее. Нуждающиеся в контрацепции пациентки с верифицированной ДДМЖ могут использовать КОК на основе Е4/ДРСП не только для предотвращения нежеланного зачатия и повышения качества жизни, но и с целью улучшения структурно-функциональных характеристик молочных желез.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Оразов Мекан Рахимбердыевич (Mekan R. Orazov)* - доктор медицинских наук, профессор, профессор кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии, Медицинский институт, ФГАОУ ВО РУДН им. П. Лумумбы, Москва, Российская Федерация E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0002-5342-8129
Радзинский Виктор Евсеевич (Viktor Е. Radzinskiy) - заслуженный деятель науки РФ, член-корреспондент РАН, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой акушерства гинекологии с курсом перинатологии. Медицинский институт, ФГАОУ ВО РУДН им. П. Лумумбы, Москва, Российская Федерация E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0003-4956-0466
* Автор для корреспонденции.
Каневцов Валерий Викторович (Valéry V. Kanevcov) - доктор медицинских наук, профессор, врач-онколог, ЧУЗ «КБ "РЖД-Медицина" им. H.A. Семашко», Москва, Российская Федерация E-mail: [email protected] https://orcid.org/0009-0001-8590-8442
Хамошина Марина Борисовна (Marina В. Khamoshina) - заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор, профессор кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии. Медицинский институт, ФГАОУ ВО РУДН им. П. Лумумбы, Москва, Российская Федерация E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0003-1940-4534
Киселева Марина Викторовна (Marina V. Kiseleva) - доктор медицинских наук, профессор, член Академии наук клинической и фундаментальной медицины Казахстана, заведующий отделением новых медицинских технологий с группой лечения заболеваний молочной железы. Медицинский радиологический научный центр им. А.Ф. Цыба - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, Обнинск, Российская Федерация E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0001-8464-1726
Долгов Евгений Денисович (Evgeny D. Dolgov) - клинический ординатор кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии, Медицинский институт, ФГАОУ ВО РУДН им. П. Лумумбы, Москва, Российская Федерация E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0001-6709-5209
ЛИТЕРАТУРА
1. URL: https://rasstBt.gov.ru/ (дата обращения: 30.06.2024).
2. URL: https://worldpopulationreview.com/country-rankings/average-age-of-ha ving-f rst-child-by-country (дата обращения: 30.06.2024).
3. Coelingh Bennink H.J.T., van Gennip F.A.M., Gerrits M.G.F., Egberts J.F.M., Gemzell-Danielsson K„ Kopp-Kallner H. Health benefits of combined oral contraceptives - a narrative review // Eur. J. Contracept. Reprad. Health Care. 2024. Vol. 29, N 2. P. 40-52.
4. Ismailov S.I., Yuldashev O.S. Pharmacological treatment of fibrous cystic mastopathy with thyroid disorders // Eur. J. Mol. Med. 2021. Vol. 1, N 2. P. 15-25.
5. Национальные медицинские критерии приемлемости методов контрацепции, 2023.
6. Naik B.P., Purohit S. Clinicopathological study of benign breast diseases in Bundelkhand regions // Asian J. Med. Sci. 2024. Vol. 15, N 1.
7. Huber D„ Seitz S., Kast K. et al. Use of oral contraceptives in BRCA mutation carriers and risk for ovarian and breast cancer: a systematic review // Arch. Gynecol. Obstet. 2020. Vol. 301, N 4. P. 875-884. DOI: https://doi.org/10.1007/s00404020-05458-w
8. Baranska A., Btaszczuk A., Kanadys W. et al. Oral contraceptive use and breast cancer risk assessment: a systematic review and meta-analysis of case-control studies, 2009-2020 // Cancers (Basel). 2021. Vol. 13, N 22. Article ID 5654. DOI: https://doi.org/10.3390/cancersl3225654
9. lodice S., Barile M„ Rotmensz N. et al. Oral contraceptive use and breast or ovarian cancer risk in BRCA1/2 carriers: a meta-analysis // Eur. J. Cancer. 2010. Vol. 46, N 12. P. 2275-2284. DOI: https://doi.Org/10.1016/j.ejca.2010.04.018
10. Kanadys W„ Baranska A., Malm M. et al. Use of oral contraceptives as a potential risk factor for breast cancer: a systematic review and meta-analysis of case-control studies up to 2010 // Int. J. Environ. Res. Public Health. 2021. Vol. 18, N 9. Article ID 4638. DOI: https://doi.org/10.3390/ijerphl8094638
11. Fruzzetti F„ Fidecicchi Т., Montt Guevara M.M., Simoncini T. Estetrol: a new choice for contraception // J. Clin. Med. 2021. Vol. 10, N 23. Article ID 5625. DOI: https://doi.org/10.3390/jcml0235625
12. Gemzell-Danielsson K„ Apter D„ Zatik J. et al. Estetraklrospirenone combination oral contraceptive: a clinical study of contraceptive efficacy, bleeding pattern and safety in Europe and Russia // BJOG. 2022. Vol. 129, N 1. P. 63-71. PMID: 34245666.
13. Creinin M.D., Westhoff C.L., Bouchard C„ Chen MJ., Jensen J.T., Kaunitz A.M. et al. Estetral-drospirenone combination oral contraceptive: North American phase 3 efficacy and safety results// Contraception. 2021. Vol. 104, N 3. P. 222-228.
14. Douxfils J., Gaspard U., Taziaux M„ Jost M„ Bouvy C„ Lobo R.A. et al. Impact of estetrol (E4) on hemostasis, metabolism and bone turnover in postmenopausal women // Climacteric. 2023. Vol. 26, N 1. P. 55-63.
15. Оразов M.P., Радзинский B.E., Долгов Е.Д., Ермаков B.B. Риски венозных тромбоэмболии при использовании гормональных контрацептивов, содержащих эстетрол и дроспиренон // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2022. Т. 21, № 6. С. 125-130. DOI: https://doi.org/10.20953/1726-1678-2022-6-125-130
16. Klipping С., Duijkers I., Mawet М„ Maillard С., Bastidas A., Jost М. et al. Endocrine and metabolic effects of an oral contraceptive containing estetrol and draspirenone // Contraception. 2021. Vol. 103, N 4. P. 213-221. DOI: https://doi. org/10.1016/j.contraception. 2021.01.001
17. Оразов M.P., Радзинский B.E., Хамошина М.Б., Орехов Р.Е., Ермаков B.B. Сексуальное здоровье женщин, использующих комбинированный оральный контрацептив, содержащий эстетрол и дроспиренон // Гинекология. 2024. Т. 26, № 1. С. 28-34. D0I: https://doi.Org/10.26442/20795696.2024.l.202568
18. Prokai L, Prokai-Tatrai К., Perje'si P., Simpkins J.W. Mechanistic insights into the direct antioxidant effects of estrogens // Drug Dev. Res. 2006. Vol. 66. P. 118-125. DOI: https://doi.Org/10.1016/j.steroids.2007.10.011
19. Tskitishvili E., Pequeux C., Munaut C., Viellevoye R„ Nisolle M., Noël A. et al. Estrogen receptors and estetrol-dependent neuroprotective actions: a pilot study // J. Endocrinol. 2017. Vol. 232, N 1. P. 85-95. DOI: https://doi.org/10.1530/J0E-16-0434 Epub 2016 Oct 31. PMID: 27799463; PMCID: PMC5118942.
20. Pluchino N„ Santoro A.N., Casarosa E., Giannini A., Genazzani A., Russo M. et al. Effect of estetrol administration on brain and serum allopregnanolone in intact and ovariectomized rats // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2014. Vol. 143. P. 285-290.
21. Gérard С., Arnal J.F., Jost M„ Douxfils J., Lenfant F„ Fontaine C. et al. Profile of estetrol, a promising native estrogen for oral contraception and the relief of climacteric symptoms of menopause// Expert Rev. Clin. Pharmacol. 2022. Vol. 15, N 2. P. 121-137.
22. Gérard С., Blacher S., Communal L„ Courtin A., Tskitishvili E„ Mestdagt M. et al. Estetrol is a weak estrogen antagonizing estradiol-dependent mammary gland proliferation // J. Endocrinol. 2015. Vol. 224, N 1. P. 85-95.
23. Yue W„ Verhoeven C., Bernnink H.C., Wang J.P., Santen R.J. Pro-apoptotic effects of estetrol on long-term estrogen-deprived breast cancer cells and at low doses on hormone-sensitive cells // Breast Cancer (Auckl.). 2019. Vol. 13. Article ID 1178223419844198.
24. Harlow S.D., Gass M., Hall J.E., Lobo R„ Maki P., Rebar R.W. et al.; STRAW+10 Collaborative Group. Executive summary of the Stages of Reproductive Aging Workshop +10: addressing the unfinished agenda of staging reproductive aging // Climacteric. 2012. Vol. 15, N 2. P. 105-114. DOI: https://doi.org/10.3109/13697137 .2011.650656 Epub 2012 Feb 16. PMID: 22338612; PMCID: PMC3580996.
25. Министерство здравоохранения РФ, инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения Эстеретта.
26. URL: https://cmrvsm.ru/wp-contenl/uploads/2023/12/Vizualnaya-analogo vaya-shkala-boli-VASH.pdf (дата обращения: 30.06.2024).
27. Морозова П.Н. Сравнительная оценка качества жизни и вклада боли с применением опросников SF-12 и -методика оценки качества жизни больного» // Здоровье населения и среда обитания. 2014. № 11 (260). С. 32-33.
28. Stanczyk F.Z., Archer D.F. Biosynthesis of estetrol in human pregnancy: potential pathways//J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2023. Vol. 232. Article ID 106359.
29. Mancuso S., Benagiano G., Dell'Acqua S„ Shapiro M., Wiqvist N„ Diczfe-lusy E. Studies on the metabolism of C-19 steroids in the human feetoplacental unit// Acta Endocrinol. 1968. Vol. 57. P. 208-202.
30. Coelingh Bennink F., Holinka C.F., Visser M„ Coelingh Bennink H.J.T. Maternal and fetal estetrol levels during pregnancy// Climacteric. 2008. Vol. 11. P. 69-72.
31. Gérard С., Arnal J.-F., Jost M„ Douxfils J., Lenfant F„ Fontaine C. et al. Profile of estetrol, a promising native estrogen for oral contraception and the relief of climacteric symptoms of menopause // Expert Rev. Clin. Pharmacol. 2022. Vol. 15, N 2. P. 121-137. DOI: https://doi.org/10.1080/17512433.2022.2054413
32. Losert W„ Casals-Stenzel J., Buse M. Progestogens with antimineralocorticoid activity// Arzneimittelforschung. 1985. Vol. 35, N 2. P. 459-471.
33. Wichianpitaya J., Taneepanichskul S. A comparative efficacy of low-dose combined oral contraceptives containing desogestrel and draspirenone in premenstrual symptoms// Obstet. Gynecol. Int. 2013. Vol. 2013, N 1. Article ID 487143.
34. Zervoudis S., Vladareanu R., Golazios G. et al. Oral contraceptives with and without draspirenone in the treatment of premenstrual syndrome and premenstrual dysphoric disorder a multicentric study of 92 cases // Acta Endocrinol. 2008. Vol. 4, N 1. P. 47-58.
REFERENCES
1. URL: https://rosstat.gov.ru/ (date of access June 30,2024). (in Russian)
2. URL: https://worldpopulationreview.com/country-rankings/average-age-of-having-first-child-by-country (date of access June 30, 2024). (in Russian)
3. Coelingh Bennink HJ.T., van Gennip FAM., Gerrits M.G.F., Egberts J.F.M., Gemzell-Danielsson K., Kopp-Kallner H. Health benefits of combined oral contraceptives - a narrative review. Eur J Contracept Reprod Health Care. 2024; 29 (2): 40-52.
4. Ismailov S.I., Yuldashev O.S. Pharmacological treatment of fibrous cystic mastopathy with thyroid disorders. Eur J Mol Med. 2021; 1 (2): 15-25.
5. National Medical Eligibility Criteria for Contraceptive Methods, 2023. (in Russian)
6. Naik B.P., Purohit S. Clinicopathological study of benign breast diseases in Bundelkhand regions. Asian J Med Sci. 2024; 15 (1).
7. Huber D., Seitz S., Kast K., et al. Use of oral contraceptives in BRCA mutation carriers and risk for ovarian and breast cancer: a systematic review. Arch Gynecol Obstet. 2020; 301 (4): 875-84. DOI: https://doi.org/10.1007/s00404-02005458-w
8. Baranska A., Btaszczuk A., Kanadys W., et al. Oral contraceptive use and breast cancer risk assessment: a systematic review and meta-analysis of case-control studies, 2009-2020. Cancers (Basel). 2021; 13 (22): 5654. DOI: https://doi. org/10.3390/cancersl3225654
9. lodice S., Barile M., Rotmensz N., et al. Oral contraceptive use and breast or ovarian cancer risk in BRCA1/2 carriers: a meta-analysis. Eur J Cancer. 2010; 46 (12): 2275-84. DOI: https://doi.Org/10.1016/j.ejca.2010.04.018
10. Kanadys W., Baranska A., Malm M., et al. Use of oral contraceptives as a potential risk factor for breast cancer: a systematic review and meta-analysis of case-control studies up to 2010. Int J Environ Res Public Health. 2021; 18 (9): 4638. DOI: https://doi.org/10.3390/ijerphl8094638
11. Fruzzetti F., Fidecicchi T., Montt Guevara M.M., Simoncini T. Estetrol: a new choice for contraception. J Clin Med. 2021; 10 (23): 5625. DOI: https://doi. org/10.3390/jcm10235625
12. Gemzell-Danielsson K., Apter D., Zatik J., et al. Estetrol-drospirenone combination oral contraceptive: a clinical study of contraceptive efficacy, bleeding pattern and safety in Europe and Russia. BJOG. 2022; 129 (1): 63-71. PMID: 34245666.
13. Creinin M.D., WesthoffC.L., Bouchard C., Chen M.J., Jensen J.T., KaunitzA.M., et al. Estetrol-drospirenone combination oral contraceptive: North American phase 3 efficacy and safety results. Contraception. 2021; 104 (3): 222-8.
14. Douxfils J., Gaspard U., Taziaux M., Jost M., Bouvy C., Lobe RA, et al. Impact of estetrol (E4) on hemostasis, metabolism and bone turnover in postmenopausal women. Climacteric. 2023; 26 (1): 55-63.
15. Orazov M.R., Radzinsky V.E., Dolgov E.D., Ermakov V.V. Risks of venous thromboembolism when using hormonal contraceptives containing estetrol and drospirenone. Voprosy ginekologii, akusherstva i perinatologii [Problems of Gynecology, Obstetrics and Perinatology]. 2022; 21 (6): 125-30. DOI: https://doi. org/10.20953/1726-1678-2022-6-125-130 (in Russian)
16. Klipping C., Duijkers I., Mawet M., Maillard C., Bastidas A., Jost M., et al. Endocrine and metabolic effects of an oral contraceptive containing estetrol and drospirenone. Contraception. 2021; 103 (4): 213-21. DOI: https://doi.org/10.1016/j-contraception. 2021.01.001
17. Orazov M.R., Radzinskiy V.E., Khamoshina M.B., Orekhov R.E., Ermakov V.V. Sexual health of women using combined oral contraceptive containing estetrol and drospirenone: a prospective observational study. Ginekologiya [Gynecology]. 2024; 26 (1): 28-34. DOI: https://doi.Org/10.26442/20795696.2024.l.202568 (in Russian)
18. Prakai L., Prokai-Tatrai K., Perje'si P., Simpkins J.W. Mechanistic insights into the direct antioxidant effects of estrogens. Drug Dev Res. 2006; 66: 118-25. DOI: https://doi.Org/10.1016/j.steroids.2007.10.011
19. Tskitishvili E., Pequeux C., Munaut C., Viellevoye R., Nisolle M., Noël A., et al. Estrogen receptors and estetrol-dependent neuroprotective actions: a pilot study. J Endocrinol. 2017; 232 (1): 85-95. DOI: https://doi.org/10.1530/J0E-16O434 Epub 2016 Oct 31. PMID: 27799463; PMCID: PMC5118942.
20. Pluchino N., Santoro A.N., Casarosa E., Giannini A., Genazzani A., Russo M., et al. Effect of estetrol administration on brain and serum allopregnanolone in intact and ovariectomized rats. J Steroid Biochem Mol Biol. 2014; 143:285-90.
21. Gérard C., Arnal J.F., Jost M., Douxfils J., Lenfant F., Fontaine C., et al. Profile of estetrol, a promising native estrogen for oral contraception and the relief of climacteric symptoms of menopause. Expert Rev Clin Pharmacol. 2022; 15 (2): 121-37.
22. Gérard C., Blacher S., Communal L., Courtin A., Tskitishvili E., Mestdagt M., et al. Estetrol is a weak estrogen antagonizing estradiol-dependent mammary gland proliferation. J Endocrinol. 2015; 224 (1): 85-95.
23. Yue W., Verhoeven C., Bernnink H.C., Wang J.P., Santen RJ. Pro-apoptotic effects of estetrol on long-term estrogen-deprived breast cancer cells and at low doses on hormone-sensitive cells. Breast Cancer (Auckl). 2019; 13:1178223419844198.
24. Harlow S.D., Gass M., Hall J.E., Lobo R., Maki P., Rebar R.W., et al.; STRAW+10 Collaborative Group. Executive summary of the Stages of Reproductive Aging Workshop +10: addressing the unfinished agenda of staging reproductive aging. Climacteric. 2012; 15 (2): 105-14. DOI: https://doi.Org/10.3109/13697137.2011.6 50656 Epub 2012 Feb 16. PMID: 22338612; PMCID: PMC3580996.
25. Ministry of Health of the Russian Federation, instructions for use of the drug for medical use Esteretta. (in Russian)
26. URL: https://cmrvsm.ru/wp-content/uploads/2023/12/Vizualnaya-anal-ogovaya-shkala-boli-VASH.pdf (date of access June 30,2024).
27. Morozova P.N. Comparative assessment of the quality of life and the contribution of pain using the SF-12 questionnaires and the «method for assessing the quality of life of a patient'. Zdorov'e naseleniya i sreda obitaniya [Public Health and Life Environment]. 2014; 11 (260): 23-3. (in Russian)
28. Stanczyk F.Z., Archer D.F. Biosynthesis of estetrol in human pregnancy: potential pathways. J Steroid Biochem Mol Biol. 2023; 232:106359.
29. Mancuso S., Benagiano G., Dell'Acqua S., Shapiro M., Wiqvist N., Diczfa-lusy E. Studies on the metabolism of C-19 steroids in the human foetoplacental unit. Acta Endocrinol. 1968; 57:208-2.
30. Coelingh Bennink F., Holinka C.F., Visser M., Coelingh Bennink H.J.T. Maternal and fetal estetrol levels during pregnancy. Climacteric. 2008; 11:69-72.
31. Gérard C., Arnal J.-F., Jost M., Douxfils J., Lenfant F., Fontaine C., et al. Profile of estetrol, a promising native estrogen for oral contraception and the relief of climacteric symptoms of menopause. Expert Rev Clin Pharmacol. 2022; 15 (2): 121-37. DOI: https://doi.org/10.1080/17512433.2022.2054413
32. Losert W., Casals-Stenzel J., Buse M. Progestogens with antimineralocorti-coid activity. Arzneimittelfbrschung. 1985; 35 (2): 459-71.
33. Wichianpitaya J., Taneepanichskul S. A comparative efficacy of low-dose combined oral contraceptives containing desogestrel and drospirenone in premenstrual symptoms. Obstet Gynecol Int. 2013; 2013 (1): 487143.
34. Zervoudis S., Vladareanu R., Golazios G., et al. Oral contraceptives with and without drospirenone in the treatment of premenstrual syndrome and premenstrual dysphoric disorder a multicentric study of 92 cases. Acta Endocrinol. 2008; 4 (1): 47-58.
