CC BY
44
УДК 547.565.2
М. Н. Сайфутдинова, Н. И. Шаталова, Е. Л. Гаврилова,
Р. И. Тарасова, И. П. Пашина, И. И. Семина
МОЛЕКУЛЯРНЫЕ КОМПЛЕКСЫ НА ОСНОВЕ КАЛИКС [4] РЕЗОРЦИНОВ И ГИДРАЗИДОВ ФОСФОРИЛУКСУСНЫХ КИСЛОТ.
СИНТЕЗ И ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Ключевые слова: каликс[4]резорцин, гидразиды фосфорилуксусных кислот, комплексы по типу «гость-хозяин»,
фармакологическая активность.
Рассматривается взаимодействие по типу «гость-хозяин» аминоалкилированного каликс[4]резорцина с производными гидразидов фосфорилуксусных кислот. Изучается фармакологическая активность синтезированных молекулярных комплексов.
Keywords: calix[4]resorcin, phosphorylacetic acid’s hydrazides, "host-guest" complexes, pharmacological activity.
"Host-guest" interaction of aminoalkylated calix[4]resorcin with derivatives of phosphorylacetic acid’s hydrazides is studied. Pharmacological activity of synthesized molecular complexes is investigated.
Улучшение адресной доставки лекарственных веществ молекулам-мишеням с целью повышения эффективности и избирательности действия лекарства и снижения его токсичности для организма является одним из перспективных направлений, стоящих перед современной наукой. Одним из решений этой проблемы является использование нанокапсул, способных к самовключению лекарственных препаратов. Строительными блоками для построения нанокапсул могут быть различные супрамолекулярные системы, в частности каликс[4]резорцины. Каликс[4]резорцины - макроциклические тетрамеры, отличающиеся простотой получения и возможностью дальнейшей функционализации. Использование для построения нанокапсул функционализированных каликс[4]резорцинов с их уникальными способностями образования комплексов включения «гость-хозяин» может дать принципиально новый толчок в развитии направленного транспорта лекарственных средств клетке-мишени [1].
В качестве соединений-включений изучены гидразиды фосфорилуксусных кислот: препарат фосеназид (1) ([2-(дифенилфосфорил)ацетогидразид]), хлоргидрат фосеназида (2), КАПАХ (3) (2-[4-(диметиламино)фенил]-[(2-хлорэтокси)фосфорил] ацетогидразид) [2]:
H2N—NH
O
Г\»
O P—Ph
/
Ph
ФОСЕНАЗИД (1)
HCl. H2N—NH
// \//°
O P—Ph
/
Ph
ХЛОГИДРАТ ФОСЕНАЗИДА (2)
2
Препарат фосеназид разрешен к применению в практической медицине как «дневной транквилизатор» и средство для лечения алкоголизма. КАПАХ оказывает нейропротекторные и антидепрессивные действия, улучшает обучение и память, находится на стадии доклинических испытаний.
В качестве каликсареновой матрицы мы использовали синтезированные ранее [3] каликс[4]резорцины (4-7):
(4) R1=CH3; R2=CH3
(5) R1= C2H5; R2= C2H5
(6) R1=w-C3H7; R2=H-C3H7
(7) R1=CH3; R2=CH2-C6H5
Каликс[4]резорцины (4-7) были исследованы на токсичность в Казанском государственном медицинском университете на кафедре фармакологии фармацевтического факультета. Среди всех полученных соединений нетоксичным оказался только водорастворимый каликс[4]резорцин (5), который исследован в реакции комплексообразования с гидразидами фосфорилуксусных кислот (1-3). Выделенные комплексы (8-Ю) были исследованы методами ЯМР 1Н, ЯМР 31Р, ИК - спектроскопии, состав определяли элементным анализом. По данным элементного анализа соотношение каликс[4]резорцина (5) и гидразидов фосфорилуксусных кислот в комплексах (8-1G) следующее: 1:2 (комплекс В), 1:2 (комплекс 9), 1:1 (комплекс 1G).
Соединения (8-1G) испытаны на фармакологическую активность в КГМУ. С целью изучения влияния соединений (8-1G) на центральную нервную систему (ЦНС) было проведено исследование на: 1) способность улучшать процессы обучения (ноотропная активность); 2) двигательную и исследовательскую реакцию (ориентировочная активность). Результаты тестирования комплексов (8-1G) представлены на рисунке 1.
Условная реакция пассивного избегания
■ контроль (крахмал р-р)
□ каликс[4]резорцин (5)
□ фосеназид (1)
□ хлоргидрат фосеназида (2)
□ КАПАХ (3)
□ соединение (8)
□ соединение (9)
□ соединение (10)
Латентный период захода животных в темный отсек
Ориентировочная реакция
исследовательская двигательная активность активность
■ контроль(крахмал р-р)
□ каликс[4]резорцин (5)
□ фосеназид (1)
□ хлоргидрат фосеназида (2)
□ КАПАХ (3)
□ соединение (8)
□ соединение (9)
□ соединение (10)
Рис. 1 - Методы УРПИ и «Открытое поле»
Скрининг ноотропной активности соединений проводили с помощью метода условной реакции пассивного избегания (УРПИ) у белых мышей. Исследование указывает на то, что молекулярные комплексы (8-10) проявляют более высокую ноотропную активность по сравнению с исходными субстанциями (1-3).
Ориентировочная реакция соединений исследована с помощью теста «открытое поле». По результатам ориентировочной реакции установлено, что соединение (9) вызывает в исследуемой дозе более выраженное угнетение исследовательской и двигательной реакции у мышей по сравнению с исходной субстанцией (хлоргидратом фосеназида).
Экспериментальная часть
Спектры ЯМР Н записаны на спектрометрах Tesla - 100, Bruker MSL-400 и Avance 600 (с рабочей частотой 400 МГц и 600 МГц, соответственно). Химические сдвиги определялись относительно сигналов остаточных протонов дейтерированных растворителей. Концентрация анализируемых растворов составляла 3-5%. Спектры ЯМР 31Р регистрировали на приборе Bruker MSL-400 (с рабочей частотой 166.93 МГц) относительно внешнего стандарта - 85%-ной H3PO4. ИК спектры записаны на Фурье-спектрометре Vector 22 фирмы Bruker в интервале 400-4000 см-1 (в таблетках KBr). Тпл веществ определяли на нагревательном столике «Boetius».
Молекулярный комплекс по типу «гость-хозяин» (S) каликс[4]резорцина (5) с фосеназидом (1) К раствору G.59 г (G.GG1 моль) каликс[4]резорцина (5) в 15G мл EtOH при температуре 7В0С и перемешивании добавляли раствор G.27 г (G.GG2 моль) фосеназида (1) в 5G мл EtOH. Реакционную смесь выдерживали в течение 1 часа при температуре 7В0С, затем 24 часа при комнатной температуре. Растворитель удаляли в вакууме (1G мм.рт.ст), выпавший осадок отфильтровали и подвергали двукратной перекристаллизации из EtOH (5G мл x 2), сушили в вакууме масляного насоса над P2O5 до постоянного веса. Выделили соединение (В) в виде
31
порошка темно-красного цвета. Выход комплекса (В) 0.бВ г (В9.4 %), Тпл=2420С. ЯМР P ((CD3)2SO), (б, м.д.): 2б.25. ИК спектр, v, см-1: (P=0) 11В0, (С=Саг) 1511,1б14, (С=О) 1бб1, (NH,0H) 34G2. Найдено, %: С 72.GG, Н б.бВ, N З.В0, P З.В0, C99H111N7O12P2. Вычислено, %: С 71.9б, Н б.72, N 5.9G, P 3.75.
Молекулярный комплекс по типу «гость-хозяин» (9) каликс[4]резорцина (5) с хлоргидратом
фосеназида (2)
Из G.5G г (G.GG1 моль) соединения (5) в 12G мл EtOH и этанольного раствора G.26 г (G.GG2 моль) хлоргидрата фосеназида (2) в условиях, аналогичных синтезу соединения (В), выделили соединение (9) в виде порошка красного цвета. Выход комплекса (9) 0.бВ г (В9.4 %), Тпл=170oС. ЯМР 31P ((CD3)2SO), (б, м.д.): 2б.2З. ИК-спектр, v, см-1: (P=0) 11В4, (С=Саг) 1511,1б11, (С=О) 1бб7, (NH,OH) 325В. Найдено, %: С 7G.1G, Н б.72, Cl 3.9G, N 4.3G, P 3.55, C99H113Cl2N7O12P2. Вычислено, %: С б9.99, Н б.В5, Cl 4.12, N 5.бВ, P 3.6G.
Молекулярный комплекс по типу «гость-хозяин» (10) каликс[4]резорцина (5) с КАПАХом (3)
Из G.59 г (G.GG1 моль) соединения (5) в 15G мл EtOH и этанольного раствора G.16 г (G.GG1 моль) КАПАХа (3) в условиях, аналогичных синтезу соединения (В), выделили соединение (11) в виде порошка сиреневого цвета. Выход комплекса (1G) G.63 г (В4.1 %), Тпп=170oc. ЯМР 31P ((CD3)2SO), (б, м.д.): Зб. ИК спектр, v, см-1: (P=0) 1194, (C=CAr) 1513,16GG, 1бб2, (NH,OH) 323В, 3391. Найдено, %: С б9.В5, Н 7.12, Cl 2.7G, N 3.4G, P 2.35, C83H1ooClN6OnP. Вычислено, %: С 7G.G1, Н 7.G3, Cl 2.5G, N 5.9G, P 2.1В.
Работа выполнена при финансовой поддержке гранта МК-64832.2010.3
Литература
1. M. N. V. Ravi Kumar (2008), Handbook of Particulate Drug Delivery (2-Volume Set), p.74G
2. Тарасова, Р.И. Биологически активные производные фосфорилированных карбоновых кислот / Р.И. Тарасова, В.В. Москва // Журн. Общ. Хим. - 1997.-Т.б7.-№ 9.- С.14ВЗ-149б.
3. Шаталова, Н.И. Синтез аминометилированных каликс[4]резорцинов / Н.И. Шаталова, Н.А. Сидоров, Е.Л. Гаврилова, Е.А. Красильникова // Вестник Казан. технол. ун-та. - 2007. - № 3-4. - С.41-43.
© М. Н. Сайфутдинова - асп. каф. органической химии КГТУ, [email protected]; Н. И. Шаталова - канд. хим. наук, доц. той же кафедры, [email protected]; Е. Л. Гаврилова - д-р хим. наук, проф. той же кафедры, [email protected]; Р. И. Тарасова - канд. хим. наук, вед. науч. сотр. той же кафедры, [email protected]; И. П. Пашина - асп. каф. фармакологии с курсами фармакогнозии и ботаники КГМУ, [email protected]; И. И. Семина - д-р мед. наук, проф. каф. фармакологии с курсами фармакогнозии и ботаники КГМУ, Semina Irina Ivanovna.
