CC BY
45УДК 616.441-089 DOI: 10.37279/2070-8092-2021-24-2-118-126
МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ В ХИРУРГИИ
ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Ромащенко П. Н., Майстренко Н. А., Криволапов Д. С., Симонова М. С.
ФГБВОУ «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» МО РФ, 194044, Санкт-Петербург, Россия. Для корреспонденции: Симонова Мария Сергеевна, клинический ординатор кафедры факультетской хирургии имени С.П. Федорова Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова, г. Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, д.6. E-mail: [email protected]
For correspondence: Maria S. Simonova, clinical resident of the S. P. Fedorov Department of Faculty Surgery of the S.M. Kirov Military Medical Academy, St. Petersburg, st. Ac. Lebedeva, 6. E-mail: [email protected]
Information about authors:
Romashchenko P. N., http://orcid.org/0000-0001-8918-1730 Maistrenko N. A., http://orcid.org/0000-0002-1405-7660 Krivolapov D. S., http://orcid.org/0000-0002-9499-2164 Simonova M. S., http://orcid.org/0000-0002-8359-1875
РЕЗЮМЕ
Увеличение случаев выявления фолликулярных опухолей и высокодифференцированного рака щитовидной железы требует создания новых наиболее эффективных методов их дифференциальной диагностики с целью дооперационной верификации злокачественного процесса, хирургического вмешательства, выбора адекватного объема для улучшения результатов лечения. Цель исследования - обоснование целесообразности применения молекулярно-генетических методов исследования в предоперационной диагностике и определении рациональной хирургической тактики у больных новообразованиями щитовидной железы. Для оптимизации лечебно-диагностического алгоритма проведен ретроспективный анализ результатов обследования и лечения 60 пациентов клиники факультетской хирургии с различными узловыми образованиями щитовидной железы, диагностика которых была дополнена определением наиболее перспективных биомаркеров в клеточном материале пункционной тонкоигольной биопсии с помощью иммуноцитохимических и молекулярно-генетических методов исследования. Проведенный анализ позволил оценить диагностическую значимость дооперационного определения в пункционном материале маркера ва1ес1:т-3 методом проточной флуороцитометрии, мутации BRAF гена V600E методом полимеразной цепной реакции в выявлении высокодифференцированного рака щитовидной железы и выборе рационального объема оперативного вмешательства. В результате проведенного исследования установлено прогностическое значение натрий-йодидного симпортера в развитии резистентности рака щитовидной железы к послеоперационной терапии радиоактивным йодом, что позволяет обосновать объем хирургического вмешательства. Применение оптимизированного лечебно-диагностического алгоритма с учетом новых молекулярно-генетических методов исследования у больных хирургическими заболеваниями щитовидной железы способствует выбору персонифицированной тактики лечения на основе генетических механизмов формирования патологического процесса.
Ключевые слова: хирургия щитовидной железы, узловые образования щитовидной железы, рак щитовидной железы, фолликулярные неоплазии, дифференциальная диагностика, лечебно-диагностический алгоритм, молекулярно-генетические исследования.
MOLECULAR-GENETIC TESTING IN THYROID SURGERY
Romashchenko P. N., Maistrenko N. A., Krivolapov D. S., Simonova M. S.
S.M. Kirov Military medical academy of Ministry of Defense of the Federation, 194044, St. Petersburg, Russia.
SUMMARY
The increase in the number of cases of detection of follicular tumors and well-differentiated thyroid cancer requires the creation of new most effective methods of their differential diagnosis with the aim of preoperative verification of the malignant process, surgical intervention, and the choice of an adequate volume to improve treatment results. The aim of the study was to substantiate the expediency of using molecular-genetic research methods in preoperative diagnostics and determining rational surgical tactics in patients with thyroid neoplasms. Retrospective analysis of the results of examination and treatment of 60 patients of the Clinic of Faculty Surgery with various thyroid nodules was carried out, the diagnosis of which was supplemented by the determination of the most promising biomarkers in the cellular material of puncture fine-needle biopsy using immunocytochemical and molecular genetic research methods for optimize the algorithm of treatment and diagnostic. The analysis made it possible to evaluate the diagnostic significance of the preoperative determination of the Galectin-3 marker in the puncture material by flow fluorocytometry, mutation BRAF of gene V600E by the polymerase chain reaction method in the detection of well-differentiated thyroid cancer and the choice of a rational volume of surgery. As a result of the study, the prognostic value of sodium iodide symporter in the development of thyroid cancer resistance to postoperative therapy with radioactive iodine was established, which makes it possible to
2021, tom 24, № 2
justify the scope of surgical intervention. The use of an optimized algorithm of diagnostic and treatment, taking into account new molecular genetic research methods in patients with surgical diseases of the thyroid gland, contributes to the choice of personalized treatment tactics based on the genetic mechanisms of the formation of the pathological process.
Key worlds: thyroid surgery, thyroid nodules, thyroid cancer, follicular neoplasms, differential diagnosis, algorithm of treatment and diagnostic, molecular genetic testing.
ВВЕДЕНИЕ
Рак щитовидной железы (РЩЖ) по темпу прироста занимает лидирующее место среди злокачественных новообразований, что связано не только с увеличением количества больных данной патологией, но и с совершенствованием диагностических возможностей, способствующих своевременному выявлению злокачественных опухолей и фолликулярных неоплазий [1; 2]. Перечень основных диагностических мероприятий, разработанных ведущими тиреоидо-логическими ассоциациями, во всем мире един и практически не оставляет спорных моментов. «Золотым стандартом» предоперационной диагностики новообразований щитовидной железы (ЩЖ) остается цитологическое исследование материала, полученного при пункционной тонкоигольной аспирационной биопсии (ПТАБ) под УЗ-контролем. Однако наибольшие трудности при выборе персонифицированной тактики лечения по настоящее время сохраняются при выявлении фолликулярных неоплазий (IV цитологическая категория), диагностируемых примерно у 15% больных образованиями ЩЖ и требующих проведения их дифференциальной диагностики [3; 4]. При этом отсутствие возможности установить индивидуальные морфологические и биологические характеристики опухоли на дооперационном этапе способствует увеличению случаев неадекватных по объему оперативных вмешательств [5; 6]. Указанные трудности обуславливают необходимость разработки новых методов диагностики с целью повышения их диагностических возможностей в верификации образований ЩЖ, тем самым обеспечивая выбор наиболее оптимальной тактики лечения. Понимание генетических механизмов канцерогенеза позволило с недавнего времени начать поиск перспективных биомаркеров вы-сокодифференцированного РЩЖ (ВДРЩЖ), а также проводить молекулярно-генетические исследования, направленные на выявление экспрессии различных генов и оценку соматических мутаций [7-12].
Цель исследования: обосновать целесообразность применения молекулярно-генетических методов исследования в предоперационной диагностике и определении оптимальной тактики хирургического лечения у больных новообразованиями щитовидной железы.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
Проведен ретроспективный анализ результатов комплексного обследования и лечения 60 пациентов с узловыми образованиями ЩЖ, оперированных в клинике факультетской хирургии им. С.П. Федорова Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова в период с ноября 2019 по ноябрь 2020 г. С целью дообследования и уточнения характера новообразований и дальнейшей тактики лечения общий стандарт обследования у всех испытуемых был дополнен молекулярно-генетическими методами исследования материала, полученного при ПТАБ. Исследование состояло из двух этапов: на первом оптимизирована предоперационная диагностика ВДРЩЖ путем оценки уровня экспрессии Gаlectin-3 по усовершенствованной методике проточной флюороцитометрии (ПФЦ) и мутации V600Е гена BRАF методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в клеточном материале у всех 60 больных; на втором - исследованы прогностические возможности определения методом ПФЦ мембранной экспрессии натрий-йодидного сим-портера в выявлении резистентности РЩЖ к радиойодтерапии (РЙТ) [5].
С целью определения показаний к оперативному лечению и оценки диагностической значимости применяемых молекулярно-генетических методов исследования все пациенты в зависимости от заключений цитологического исследования были распределены на четыре группы: в первую (п=21) вошли больные с признаками РЩЖ (Вethesda VI); во вторую (п=3) - с новообразованиями, подозрительными на РЩЖ (Вethesda V); в третью (п=26) - с фолликулярными неоплазиями (Вethesda IV); в четвертую (п=10) - с коллоидными узлами (Вethesda II) [13].
Все пациенты с гистологически подтвержденным ВДРЩЖ (п=26) с целью оценки эффективности проведенного хирургического или комбинированного лечения были разделены на три подгруппы с определением экспрессии NIS методом ПФЦ: в первую (п=10) были включены больные, которые перенесли только оперативное вмешательство с последующим снижением в крови уровня тиреоглобулина (ТГ) и антител к нему (АТ-ТГ); во вторую (п=9) - оперативное вмешательство с последующей РЙТ и отсутствием по результатам контрольной сцинтиграфии всего тела патологического накопления радиофармпрепарата (РФП), а также определяемого уровня
ТГ и АТ-ТГ крови; в третью (n=7) - оперативное вмешательство с последующей РЙТ без патологического накопления РФП при сцинтиграфии всего тела, но со стойким сохранением в крови уровня ТГ.
Статистическую обработку полученных данных проводили на персональном компьютере с помощью пакета прикладных программ Microsoft Excel (Microsoft Office 2013, США) и STATISTICA for Windоws 7,0. Осуществляли определение традиционных показателей описательной статистики и числовых характеристик исследуемых показателей. Достоверность различий переменных в выборках оценивали по t-критериям Стьюдента и Фишера (достоверным считали различие при р<0,05 и f<0,05). Оценку показателей информативности методов исследования определяли по таким показателям как чувствительность, специфичность, точность, положительная и отрицательная прогностическая ценность. Эффективность бинарных классификаторов на основе логистической регрессии оценивали методом ROС-анализа с определением порогового значения или точки отсечения и площади под кривой (AUC). Числовые значения общепринятых физических величин и размеров обозначали с использованием единицы СИ.
РЕЗУЛЬТАТЫ
В ходе комплексного обследования пациентов были сформулированы показания к хирургиче-
Результаты гистологического исследования ош
скому лечению: подозрение на РЩЖ и фолликулярные опухоли и - у 29 (48,3%) пациентов, РЩЖ - у 21 (35%), коллоидный зоб с компрессией органов шеи - у 10 (16,7%). Исходя из этого, у 23 (38,3%) больных была выполнена тиреоидэк-томия, у 27 (45%) - гемитиреоидэктомия; у 10 (16,7%) -субтотальная резекция ЩЖ. Операция была дополнена у 11 (18,3%) пациентов центральной (п=9) и боковой (п=2) лимфаденэкто-мией при выявлении подозрительных признаков метастазирования опухоли в соответствующую группу лимфатических узлов. Хирургические вмешательства при помощи традиционной методики были выполнены у 27 (45%) больных, с использованием минимально инвазивных - у 33 (55%).
По результатам заключений гистологического исследования операционного материала установлено, что в группе больных с цитологической картиной РЩЖ (п=21) диагноз ВДРЩЖ был подтвержден у 20 (95,2%); у пациентов второй группы с признаками, подозрительными на РЩЖ (п=3) - у 2 (66,7%). У 1 пациента первой и у 1 второй группы были верифицированы фолликулярные аденомы. В группе больных фолликулярными неоплазиями (п=26) фолликулярные аденомы были подтверждены у 22 (84,6%) пациентов, ВДРЩЖ - у 4 (15,4%). У всех больных четвертой группы с цитологической картиной коллоидного зоба (п=10) диагностирован доброкачественный процесс (табл.1).
Таблица 1
щиомион) материала в группах больных (п=60)
Группы больных (результат цитологического исследования пункционного материала) Заключение гистологического исследования операционного материала Количество больных
абс. %
Вethesda VI (П=21) Папиллярный РЩЖ: - классический вариант - фолликулярный вариант 18 1 85,6 4,8
Фолликулярный РЩЖ 1 4,8
Фолликулярная аденома 1 4,8
Вethesda V (П=3) Папиллярный РЩЖ (классический вариант) 2 66,7
Фолликулярная аденома 1 33,3
Вethesda IV (П=26) Фолликулярная аденома 22 84,6
Папиллярный РЩЖ (классический вариант) 3 11,5
Фолликулярный РЩЖ 1 3,9
Вethesda II (П=10) Узловой коллоидный зоб 10 100
На основании заключений гистологического исследования диагноз ВДРЩЖ был установлен у 26 пациентов (табл. 2), у 23 (88,5%) из которых выявлен классический вариант
гистологического типа папиллярной карциномы, у 1 (3,8%) - фолликулярный вариант папиллярной карциномы, у 2 (7,7%) - фолликулярный рак.
2021, том 24, № 2
Таблица 2
Распределение больных ВДРЩЖ в рамках классификации ТNM (п=26)
Т N М Папиллярный РЩЖ (п=24) Фолликулярный РЩЖ (п =2)
Т1а-Ь 7 1
М,а 2 -
Т2 Ч, 2 1
М,а Мо 3 -
Ч, 4 -
Т3а-Ь Ч. 4 -
ЧЬ 1 -
Т4а-Ь Чь 1 -
Стадия I 9 2
Стадия II 14 -
Стадия III 1 -
Определение биомаркера Gаlektin-3 методом ПФЦ в клеточном материале позволило установить, что у 26 больных с гистологически подтвержденным ВДРЩЖ, значения его экспрессии находились в пределах от 47,6 до 89,9%, в среднем - 60,1±15,0%. Только у одного пациента с фолликулярным вариантом папиллярной карциномы отмечен исключительно низкий уровень экспрессии Galectin-3 - 9,5%. В то же время у больных фолликулярными карциномами выявлены самые высокие значения экспрессии маркера - 86,5 и 89,8%. Большой разброс значений экспрессии Galectin-3 - от 1,3 до 57,2%, отмечен у пациентов фолликулярными аденомами ЩЖ, в среднем показатель составил 26,6±17,8%. У всех 10 больных коллоидным зобом значения экспрессии маркера были относительно низкими и не поднимались выше 26,5%. Оптимальная отсечка по уровню экспрессии Galectin-3 для разделения доброкачественных и злокачественных новообразований ЩЖ установлена на уровне 47,6%. Изучение диагностической значимости, позволило установить, что чувствительность определения уровня Galectin-3 составила 96,2%, специфичность - 88,2%, точность - 91,7%, положительная и отрицательная прогностическая ценность -86,2% и 96,8% соответственно (АиС=0,950).
Анализ полученных результатов определения Gаlectin-3 в группах испытуемых показал, что среди больных с цитологически подтвержденным РЩЖ (п=21) и подозрением на него (п=3) низкие значения экспрессии данного маркера в двух случаях указывали на доброкачественный характер заболевания. Среди 26 пациентов с фолликулярными неоплазиями у 18 (69,2%) значения его экспрессии были снижены и находились в
пределах от 1,3 до 45,8%, а гистологически отмечались признаки доброкачественных изменений. Лишь у 4 больных (13,8%) фолликулярными аденомами значения экспрессии Galectin-3 были выше его порогового уровня - 47,6%, и составили 57,2%, 53,9%, 51,1% и 49,5% соответственно. У 4 больных с высокой экспрессией данного маркера (89,8%, 65,8%, 60,4%, 58,3%) был диагностирован ВДРЩЖ (табл. 3).
Следовательно, определение экспрессии Galectin-3 в пункционном материале позволяет улучшить дооперационную диагностику РЩЖ, может свидетельствовать о его наличии у больных фолликулярными неоплазиями с высокими уровнями экспрессии данного маркера, и наоборот, предполагать о доброкачественном процессе у пациентов с цитологически «злокачественным» заключением с низкой его экспрессией.
Проведенный анализ определения мутации V600Е гена BRАF методом ПЦР позволил установить, что из 26 больных с гистологически подтверждённым ВДРЩЖ данная мутация была выявлена у 22 (84,6%). При этом мутация BRAF V600Е отмечена у 22 из 24 пациентов с папиллярным раком ЩЖ и исключена при фолликулярном раке, а также у всех 10 больных коллоидным зобом.
Оценка мутации V600Е гена BRАF в группах пациентов позволила установить, что среди пациентов первой группы (п=21) с цитологической картиной РЩЖ у 2 BRAF-отрицательных больных верифицированы фолликулярная карцинома и фолликулярная аденома. У 2 пациентов второй группы папиллярный РЩЖ сопровождался наличием мутации, а у 1 больного фолликулярной аденомой мутация выявлена не была. В третьей группе больных BRАF-мутация определялась у
Таблица 3
Результаты определения экспрессии Gаlectin-3 методом ПФЦ в группах больных (п=60)
Группы больных (результат цитологического исследования) Результат гистологического исследования Уровень экспрессии Са!есйп - 3, % Количество больных
Ве^еБСа VI (п=21) Папиллярный РЩЖ классический вариант (п=18) >47,6 18 85,6
<47,6 - -
Папиллярный РЩЖ фолликулярный вариант(п=1) 9,5 1 4,8
Фолликулярный РЩЖ (п=1) 86,5 1 4,8
Фолликулярная аденома (п=1) 10,2 1 4,8
Ве^еБСа V (п=3) Папиллярный РЩЖ классический вариант (п=2) >47,6 2 66,7
<47,6 - -
Фолликулярная аденома (п=1) <47,6 1 33,3
Ве^еБСа IV (п=26) Фолликулярная аденома (п=22) <47,6 18 69,2
>47,6 4 15,4
Папиллярный РЩЖ классический вариант (п=3) >47,6 3 11,5
<47,6 - -
Фолликулярный РЩЖ (п=1) 89,9 1 3,9
Ве^еБСа II (п=10) Узловой коллоидный зоб (п=10) <47,6 10 100
>47,6 - -
всех 3 пациентов с папиллярной карциномой и у 1 с фолликулярной аденомой, в то время как остальные были BRАF-отpицаreльными.
Изучение взаимосвязи наличия BRАF-мутации с признаками агрессивного течения РЩЖ позволило установить признаки муль-тицентричного типа роста опухоли у всех 4 больных, инвазии капсулы ЩЖ и/или распространения опухоли за ее пределы - у 10, метастатического поражения регионарных лимфоузлов - у 11. Следует подчеркнуть, что у 2 BRАF-отрицательных пациентов ни одного из вышеуказанных факторов не было выявлено (см. табл. 3). Полученные результаты свидетельствуют о том, что BRАF-положительные папиллярные карциномы ЩЖ характеризуются более агрессивным течением патологического процесса, требующих радикальной хирургической тактики даже при микрокарциномах.
Чувствительность, специфичность, точность, положительная и отрицательная прогностическая ценность выявления мутации V600Е гена BRАF методом ПЦР составили 84,6%, 97,1%, 91,7%, 95,7%, 89,2% соответственно.
Таким образом, BRAF-мутация является высокоспецифичным маркером папиллярного РЩЖ, позволяющим с вероятностью до 97,1% говорить о наличии у пациентов с фолликулярной опухо-
лью папиллярной карциномы ЩЖ с более агрессивным течением, тогда как BRAF-статус пациентов с доброкачественными узловыми образованиями является отрицательным.
Применение международной системы послеоперационной стратификации рисков у пациентов с ВДРЩЖ позволило определить показания к РЙТ у 16 (61,5%) больных, отнесенных к группе высокого (п=6) и промежуточного (п=10) риска рецидивирования, при этом у 10 (38,5%) пациентов с низким риском была обоснована только хирургическая тактика лечения.
На основании результатов изучения мембранной экспрессии N13 в пункционном материале узловых образований ЩЖ, показана возможность его использования как прогностического критерия для оценки эффективности послеоперационной РЙТ или развития радиойодрезистентно-сти. Высокие средние значения экспрессии N13 (4,8±3,5 и 4,4±1,3%) отмечались в первых двух подгруппах больных, где ввиду низкого риска ре-цидивирования было проведено только хирургическое лечение (п=10), а также где оперативные вмешательства были дополнены эффективной РЙТ (п=9). У больных третьей подгруппы (п=7) с выявленной резистентностью к РЙТ отмечен самый низкий средний уровень экспрессии N13 -1,8±0,5% (табл. 4).
2021, том 24, № 2
Таблица 4
Характеристика мембранной экспрессии NIS у больных ВДРЩЖ (п=26)
Подгруппы больных (п-26) Уровень мембранной экспрессии МБ
менее 1,8% 1,8 - 4,9% более 4,9%
I подгруппа абс. - 8 2
п-10/38,5% % - 80 20
II подгруппа абс. 1 7 1
п-9/34,6% % 11,1 77,8 11,1
III подгруппа абс. 6 - 1
п-7/26,9% % 85,7 - 14,3
Полученные результаты позволили установить критичное значение экспрессии данного маркера для развития радиойодрезистентности - <1,8%. Учитывая повышенный риск рецидива ВДРЩЖ в данном случае, всем пациентам, нуждающимся в тиреоидэктомии, было необходимо выполнение профилактической лимфаденэктомии.
ОБСУЖДЕНИЕ
Проведенное исследование еще раз доказывает, что используемые в настоящее время методы предоперационной диагностики РЩЖ обладают невысокой точностью, что может привести в некоторых случаях к гипо- или гипердиагностике заболевания и, соответственно, к выбору неадекватного объема оперативных вмешательств или их необоснованному выполнению [3; 4]. Однако в последние годы выбор объема и методики оперативных вмешательств становится все более персонифицирован, что в первую очередь связано с применением молекулярно-генетических методов исследования, дающих дополнительную информацию о биологических свойствах и степени агрессивности опухоли, распространенности онкологического процесса, а также риске рециди-вирования, прогнозе эффективности проведенного хирургического лечения и РЙТ. Стандартный объем операции может быть расширен при выявлении различных молекулярно-генетических и биологических маркеров [14].
По данным анализа современной отечественной и зарубежной литературы, посвященной разработке новых перспективных методов диагностики, определено множество молекулярно-ге-нетических маркеров, экспрессия которых может указывать на злокачественную природу образований ЩЖ. Наибольший научный и практический интерес представляют Galectin-3, N13, соматическая мутация V600E гена BRAF, а также новый класс молекул РНК - микроРНК [6; 7; 9]. Однако проведенные во всем мире исследования нередко дают противоречивые или неубедительные дан-
ные о диагностической значимости данных маркеров в выявлении РЩЖ, что может быть связно с проведением большинства из них на послеоперационном материале [11]. В связи с этим в нашей работе оптимизирована лечебно-диагностическая тактика с учетом применения молекулярно-гене-тических методов исследования, позволяющих осуществлять дооперационную дифференциальную диагностику образований с неопределенным потенциалом злокачественности.
Проведенное исследование позволило установить, что выявление в пункционном материале повышенной экспрессии Galectin-3 (>46,7%) методом ПФЦ у пациентов с фолликулярными неоплазия-ми с высокой вероятностью позволяет заподозрить ВДРЩЖ, что может потребовать выполнения ти-реоидэктомии даже при фолликулярной опухоли, локализующейся в одной доле. Напротив, низкая экспрессия данного маркера указывает на доброкачественный процесс в ЩЖ и позволяет планировать органосберегающий объем оперативного вмешательства. Дооперационное определение методом ПЦР BRAF-положительного статуса пациента подтверждает наличие агрессивной формы ВДРЩЖ, склонной к инвазивному и мультицен-тричному росту, экстракапсулярному распространению и раннему метастазированию опухоли, что требует выполнения тиреоидэктомии и профилактической лимфаденэктомии даже при микрокарциномах. При этом отсутствие данной мутации указывает на возможность выполнения гемити-реоидэктомии по общепризнанным показаниям. Полученные результаты согласуются с данными литературы [5; 10].
Согласно современным подходам, больным, которые перенесли радикальное оперативное вмешательство по поводу ВДРЩЖ, и относящимся к группе высокого и умеренного риска рецидива заболевания согласно международной системе послеоперационной стратификации рисков, показано проведение РЙТ и супрессивной гормональной терапии. РЙТ позволяет ликвидировать
остатки ткани ЩЖ и метастатические очаги опухоли, накапливающие радиоактивный йод [15]. Но в некоторых случаях данный метод лечения становится неэффективным, что чаще всего связано с понижением уровня мембранной экспрессии трансмембранного белка №3, участвующего в активном транспорте иона йода, и, как следствие, способности к захвату его радиоактивной формы [9]. Полученные на дооперационном этапе данные о снижении активности требуют более агрессивного подхода при хирургическом лечении больных ВДРЩЖ ввиду ожидания неэффективности РЙТ [12]. В нашем исследовании доказана целесообразность оценки методом ПФЦ мембранной экспрессии МБ у пациентов с фолликулярными неоплазиями и цитологически подтвержденным РЩЖ, уровень которой менее 1,8% позволяет обосновать более агрессивную хирургическую тактику — выполнение тиреои-дэктомии с центральной лимфаденэктомией.
Таким образом, применение новых молекуляр-но-генетических методов исследования в лечебно-диагностическом алгоритме у больных новообразованиями щитовидной железы позволяет более точно оценить характер патологических изменений в ЩЖ на основе изучения генетических механизмов канцерогенеза и выбрать наиболее оптимальную персонифицированную тактику хирургического лечения.
ВЫВОДЫ
1. Дооперационное выявление значений экспрессии Gаlесtin-3 выше и ниже 47,6% методом ПФЦ в пункционном материале фолликулярных неоплазий позволяет прогнозировать наличие у больного аденомы или РЩЖ с точностью до 91,7%.
2. Выявление мутации V600Е гена BRАF методом ПЦР в пункционном материале опухолей с вероятностью до 97,1% указывает на наличие у больного папиллярной карциномы с более агрессивным течением, требующей выполнения оперативного вмешательства радикального объема -тиреоидэктомии с профилактической центральной лимфаденэктомией. BRAF-статус больных фолликулярным РЩЖ и доброкачественными узловыми образованиями является отрицательным.
3. Уровень экспрессии более 1,8% позволяет спрогнозировать эффективность послеоперационной РЙТ, а менее 1,8% -отсутствие ее лечебного эффекта, что требует выполнения профилактической лимфаденэктомии у всех больных, нуждающихся в тиреоидэктомии.
4. Применение оптимизированного лечебно-диагностического алгоритма с учетом новых молекулярно-генетических методов исследования способствует более точной оценке характера патологического процесса в ЩЖ и выбору наиболее оптимальной персонифицированной тактики хирургического лечения.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interest. The authors declare that there is no conflict of interest.
ЛИТЕРАТУРА
1. Абдрашитова А. Т., Панова Т. Н., Дьякова О. Н., Джуваляков С. Г., Теплый Д. Л. Подходы к ранней диагностике рака щитовидной железы. Кубанский научный медицинский вестник. 2018;25(3):139-148.
2. Sanabria A., Kowalski L. P., Shah J. P., Nixon I. J., Angelos P., Williams M. D., Rinaldo A., Ferlito A. Growing incidence of thyroid carcinoma in recent years: Factors underlying overdiagnosis. Head Neck. 2017;40(4):855-866. doi:10.1002/hed.25029.
3. Майстренко Н. А., Ромащенко П. Н., Кри-волапов Д. С., Пришвин А. П. Концепция диагностики и лечения хирургических заболеваний щитовидной железы. Таврический медико-биологический вестник. 2017;20(3):163-170.
4. Майстренко Н. А., Ромащенко П. Н., Кри-волапов Д. С. Современные подходы к диагностике и хирургическому лечению заболеваний щитовидной железы. Военно-медицинский журнал. 2018;339(1):37-46.
5. Лукьянов С. А., Сергийко С. В., Титов С. Е., Веряскина Ю. А. Перспективы использования молекулярно-генетических панелей в доопераци-онной дифференциальной диагностике узловых образований щитовидной железы. Новости хирургии. 2020;28(3):284-289. doi:10.18484/2305-0047.2020.3.284.
6. Knyazeva M., Korobkina E., Karizky A., Sorokin M., Buzdin A., Vorobyev S., Malek A. Reciprocal Dysregulation of MiR-146b and MiR-451 contributes in malignant phenotype of follicular thyroid tumor. Int. J. Mol. Sci. 2020;21(17):5950. doi:10.3390/ijms21175950.
7. Titov S. E., Kozorezova E. S., Demenkov P. S., Veryaskina Y. A., Kuznetsova I. V., Vorobyev S. L., Chernikov R. A., Sleptsov I. V., Timofeeva N. I., Ivanov M. K. Preoperative Typing of Thyroid and Parathyroid Tumors with a Combined Molecular Classifier. Cancers (Basel). 2021;13(2):237. doi:10.3390/cancers13020237.
8. Zhang M., Lin O. Molecular testing of thyroid nodules: a review of current available tests for fine-needle aspiration specimens. Arch Pathol
2021, tom 24, № 2
Lab Med. 2016;140(12):1338-1344. doi: 10.5858/ arpa.2016-0100-RA.
9. Tavares C., Coelho M. J., Eloy C., Melo M., da Rocha A.G., Pestana A., Batista R., Ferreira L.B., Rios E., Selmi-Ruby S., Cavadas B., Pereira L., Sobrinho Simoes M., Soares P. NIS expression in thyroid tumors, relation with prognosis clinicopathological and molecular features. Endocr Connect. 2018;7(1):78-90. doi:10.1530/EC-17-0302.
10. Vuong H. G., Altibi A. M., Duong U. N., Hassell L. Prognostic implication of BRAF and TERT promoter mutation combination in papillary thyroid carcinoma-A meta-analysis. Clin Endocrinol (Oxf). 2017;87:411-417. doi:10.1111/cen.13413.
11. Yip L., Sosa J. A. Molecular-Directed Treatment of Differentiated Thyroid Cancer: Advances in Diagnosis and Treatment. JAMA Surg. 2016;151(7):663-670. doi:10.1001/ jamasurg.2016.0825.
12. De Morais R. M., Sobrinho A. B., de Souza Silva C. M., de Oliveira J. R., da Silva I. C., de Toledo Nobrega O. The Role of the NIS (SLC5A5) Gene in Papillary Thyroid Cancer: A Systematic Review. Int J Endocrinol. 2018;2018:9128754. doi: 10.1155/2018/9128754.
13. Cibas E.S., Ali S.Z. The 2017 Bethesda System for Reporting Thyroid Cytopathology. Thyroid. 2017;11(27): 1341-1346. doi:10.1089/ thy.2017.0500.
14. Paschke R., Cantara S., Crescenzi A., Jarzab B., Musholt T.J., Sobrinho Simoes M. European Thyroid Association Guidelines regarding thyroid nodule molecular fineneedle aspiration cytology diagnostics. Eur Thyroid J. 2017;6(3):115-129. doi:10.1159/000468519.
15. Haugen B. R., Alexander E. K., Bible K. C., Doherty G. M., Mandel S. J., Nikiforov Y. E., Pacini F., Randolph G. W., Sawka A. M., Schlumberger M., Schuff K. G., Sherman S. I., Sosa J. A., Steward D. L., Tuttle R. M., Wartofsky L. 2015 American Thyroid Association management guidelines for adult patients with thyroid nodules and differentiated thyroid cancer: The American Thyroid Association guidelines task force on thyroid nodules and differentiated thyroid cancer. Thyroid. 2016;26(1):1-133. doi:10.1089/thy.2015.0020.
REFERENSES
1. Abdrashitova A.T., Panova T.N., Diakova O.N., Dzhuvalakov S.G., Tyoplyi D.L. Approaches to early diagnosis of thyroid cancer. Kubanskij nauchnyj medicinskij vestnik. 2018;25(3):139-148. (In Russ).
2. Sanabria A., Kowalski L. P., Shah J. P., Nixon I. J., Angelos P., Williams M. D., Rinaldo A., Ferlito A. Growing incidence of thyroid carcinoma in
recent years: Factors underlying overdiagnosis. Head Neck. 2017;40(4):855-866. doi:10.1002/hed.25029.
3. Maistrenko N. A., Romashchenko P. N., Krivolapov D. S., Prishvin A. P. The concept of examination and treatment of surgical diseases of the thyroid gland. Tavricheskiy Mediko-Biologicheskiy Vestnik. 2017;20(3):163-170. (In Russ).
4. Maistrenko N. A., Romashchenko P. N., Krivolapov D. S. Modern approaches to the diagnosis and surgical treatment of thyroid disorders. Military medical journal. 2018;339(1):37-46. (In Russ).
5. Lukyanov S. A., Sergiyko S. V., Titov S. E., Veryaskina Yu. A. Prospects of molecular genetic panels use in the preoperative differential diagnosis of nodular lesions of the thyroid gland. News of surgery. 2020;28(3):284-289. (In Russ). doi:10.18484/2305-0047.2020.3.284.
6. Knyazeva M., Korobkina E., Karizky A., Sorokin M., Buzdin A., Vorobyev S., Malek A. Reciprocal Dysregulation of MiR-146b and MiR-451 contributes in malignant phenotype of follicular thyroid tumor. Int. J. Mol. Sci. 2020;21(17):5950. doi:10.3390/ijms21175950.
7. Titov S. E., Kozorezova E. S., Demenkov P. S., Veryaskina Y. A., Kuznetsova I. V., Vorobyev S. L., Chernikov R. A., Sleptsov I. V., Timofeeva N. I., Ivanov M. K. Preoperative Typing of Thyroid and Parathyroid Tumors with a Combined Molecular Classifier. Cancers (Basel). 2021;13(2):237. doi:10.3390/cancers13020237.
8. Zhang M., Lin O. Molecular testing of thyroid nodules: a review of current available tests for fine-needle aspiration specimens. Arch Pathol Lab Med. 2016;140(12):1338-1344. doi: 10.5858/ arpa.2016-0100-RA.
9. Tavares C., Coelho M. J., Eloy C., Melo M., da Rocha A.G., Pestana A., Batista R., Ferreira L.B., Rios E., Selmi-Ruby S., Cavadas B., Pereira L., Sobrinho Simoes M., Soares P. NIS expression in thyroid tumors, relation with prognosis clinicopathological and molecular features. Endocr Connect. 2018;7(1):78-90. doi:10.1530/EC-17-0302.
10. Vuong H. G., Altibi A. M., Duong U. N., Hassell L. Prognostic implication of BRAF and TERT promoter mutation combination in papillary thyroid carcinoma-A meta-analysis. Clin Endocrinol (Oxf). 2017;87:411-417. doi:10.1111/cen.13413.
11. Yip L., Sosa J. A. Molecular-Directed Treatment of Differentiated Thyroid Cancer: Advances in Diagnosis and Treatment. JAMA Surg. 2016;151(7):663-670. doi:10.1001/ jamasurg.2016.0825.
12. De Morais R. M., Sobrinho A. B., de Souza Silva C. M., de Oliveira J. R., da Silva I. C., de Toledo Nobrega O. The Role of the NIS (SLC5A5) Gene in Papillary Thyroid Cancer: A Systematic
Review. Int J Endocrinol. 2018;2018:9128754. doi: 10.1155/2018/9128754.
13. Cibas E.S., Ali S.Z. The 2017 Bethesda System for Reporting Thyroid Cytopathology. Thyroid. 2017;11(27):1341-1346. doi:10.1089/ thy.2017.0500.
14. Paschke R., Cantara S., Crescenzi A., Jarzab B., Musholt T.J., Sobrinho Simoes M. European Thyroid Association Guidelines regarding thyroid nodule molecular fineneedle aspiration cytology diagnostics. Eur Thyroid J. 2017;6(3):115-129. doi:10.1159/000468519.
15. Haugen B. R., Alexander E. K., Bible K. C., Doherty G. M., Mandel S. J., Nikiforov Y. E., Pacini F., Randolph G. W., Sawka A. M., Schlumberger M., Schuff K. G., Sherman S. I., Sosa J. A., Steward D. L., Tuttle R. M., Wartofsky L. 2015 American Thyroid Association management guidelines for adult patients with thyroid nodules and differentiated thyroid cancer: The American Thyroid Association guidelines task force on thyroid nodules and differentiated thyroid cancer. Thyroid. 2016;26(1):1-133. doi:10.1089/thy.2015.0020.
