CC BY
10УДК 547.495.3+539.193
В.К. Абросимов, Ю.А. Жабанов, А.В. Краснов, Е.В. Иванов
МОЛЕКУЛЯРНАЯ СТРУКТУРА МЕТИЛ-Л-ЗАМЕЩЕННЫХ ХИРАЛЬНЫХ ГЛИКОЛЬУРИЛОВ ПО РЕЗУЛЬТАТАМ КВАНТОВОХИМИЧЕСКИХ DFT-РАСЧЕТОВ
(Институт химии растворов им. Г.А. Крестова РАН, Ивановский государственный химико-технологический университет)
e-mail: [email protected]
С использованием высокоуровнего метода теории функционала плотности (DFT) определены структурные параметры молекул хиральных (с соотношением энантиоме-ров 1:1 в рацемате) 2-монометил-, 2,6-диметил- и 2,4,6-триметилгликольурилов. Методом дифференциальной сканирующей калориметрии оценены температура и молярная теплота плавления каждого из перечисленных кристаллических соединений.
Ключевые слова: метил-^-замещенный гликольурил, структурные параметры молекулы, температура плавления, теплота плавления
Известно, что некоторые представители ал-килзамещенных производных мочевины обладают выраженной физиологической или биологической активностью. Среди них особое место занимают циклические производные мочевины - гликольури-лы (бициклические бисмочевины октанового ряда) или 2,4,6,8-тетраазабицикло[3.3.0]-октан-3,7-дионы (рис. 1). Они служат основой (прекурсорами) для создания перспективных лекарственных средств [14]. Однако молекулярный механизм действия гли-кольурилов на организм до настоящего времени
остается невыясненным. Установление причин фармакологической активности гликольурил-произ-водных затруднено недостаточным объемом надежных данных о структуре их молекул, а также о термодинамических свойствах этих соединений в кристаллическом состоянии. Отсутствие сведений такого рода, в частности, не позволяет детализировать и картину процесса растворения алкил-^-заме-щенных гликольурилов с выявлением особенностей сольватации фармакофорных (гидрофобных и про-тонодонорных/акцепторных) центров их молекул.
в
Рис. 1. Молекулярные структуры 2-монометилгликольурила (а), 2,6-диметилгликольурила (б) и 2,4,6-триметилгликольурила (в) с обозначениями позиций атомов азота и углерода. Проекции - перпендикулярно (вид слева) и параллельно (вид справа)
плоскости бицикла [5]
Fig. 1. Molecular structures of 2-monomethylglycoluril (а), 2,6-dimethyglycoluril (б), and 2,4,6-trimethylglycoluril (в) where the atom positions for nitrogen and carbon are marked. The depicted projections are perpendicular (view from the left) and parallel (view from
the right) to the bicycle plane [5]
В предыдущем сообщении [5] мы рассмотрели результаты квантовохимических расчетов структуры молекулы 2,4,6,8-тетраметилгликоль-урила или мебикара — хорошо известного кардио-и психотропного препарата [1, 2, 4]. В этой связи весьма интересным представляется изучение «последствий», обусловленных пошаговым введением СН3-группы на позиции атомов водорода в >К—Н-положениях гетероциклической молекулы гликольурила. Важным здесь является то обстоятельство, что соединения, метилированные соответственно в >N(2)-, >N(2,6)- и >К(2,4,6)-положе-ниях, хиральны по стереохимической конфигурации, то есть находятся в форме рацематов, которые способны разделяться на (^/«$)-энантиомеры, различающиеся как по биологической, так и по фармакологической активности. Вместе с тем, ввиду проблематичности такого разделения и получения надежных сведений по оптической активности и термодинамическим свойствам энан-тиомерных форм рассматриваемых гликольурилов [6, 7], изучение последних представляется отдельной задачей, не входящей в цели данной работы.
В этом сообщении приводятся результаты квантовохимических расчетов структурных параметров молекул 2-монометилгликольурила (2-ММГУ), 2,6-диметилгликольурила (2,6-ДМГУ) и 2,4,6-триметилгликольурила (2,4,6-ТМГУ), а также экспериментального исследования процесса плавления указанных метил-^-замещенных производных (рис. 1а-в) с использованием метода дифференциальной сканирующей калориметрии.
Синтез перечисленных выше гликольури-лов (с соотношением энантиомеров 1:1) осуществлялся по методикам [1, 6-9], основанным на цик-локонденсации мочевин (метилзамещенных в соответствующих положениях у атома азота аминогруппы) с глиоксалем или с 4,5-дигидроксиими-дазолидин-2-онами. Продукты синтеза были дополнительно очищены перекристаллизацией из абсолютизированного этанола с последующей отмывкой в диэтиловом эфире. Идентификация осушенных под вакуумом образцов проводилась путем сравнения их :Н ЯМР-спектров с таковыми для соответствующих «аутентичных» образцов по имеющимся в литературе [1, 6, 8] данным. Измерения химсдвигов, проведенные при Т ~ 300 К на ЯМР-спектрометре Бгцкег АМ 300 в ДМСО-^6 (относительно ТМС в качестве внутреннего стандарта), обнаружили хорошее соответствие наших данных литературным.
Термический анализ образцов исследуемых гликольурилов выполнен с помощью универсального дифференциального сканирующего ка-
лориметра DSC 204 F1 Phoenix (Netzsch-Geratebau GmbH, Germany). Обработка ДСК-кривых позволила определить температуру плавления, 7f-us, и молярную энтальпию этого процесса, AfusHm, для каждого из сравниваемых соединений. Полученные результаты приведены в табл. 1, наряду со значениями Tfus, найденными в работах других авторов. В таблицу включены также данные по Tfus и AfusH°m(Tfus) для незамещенного гликольури-ла (ГУ) и мебикара.
Таблица 1
Температуры плавления, Tfus, и молярные энтальпии плавления, AfusH°m, исследованных гликольурилов Table 1. Temperatures of fusion, Tfus, and molar enthalpies of fusion, AfusH°m, for the glycolurils under studied
Соединение Молярная масса, г-моль-1 К кДж^моль-1
ГУ 142,1174 570,92 570 [9] 573 [10] 17,05
2-ММГУ 156,1443 534,75 533 [9] 534 [11] 34,07
2,6-ДМГУ 170,1712 550,15 542 [1] 24,44
2,4,6-ТМГУ 184,1980 365,74 400 [6] 20,10
Мебикар 198,2249 507,33 [5] 499 [10] 36,37 [5]
Содержащиеся в табл. 1 результаты указывают на достаточно хорошее согласие между нашими данными и сведениями, опубликованными другими авторами, пожалуй, за исключением значения Т^ для 2,4,6-ТМГУ. Отметим, что в ряду хиральных метилпроизводных прослеживается тенденция к уменьшению Д^Н^ при возрастании количества метильных групп на замещаемых >^2,4,6)-позициях молекулы гликольурила. С ростом числа СН3 группировок (при переходе от 2-ММГУ к 2,6-ДМГУ и далее к 2,4,6-ТМГУ) эта тенденция становится менее выраженной. Очевидно, что указанные закономерности изменения Д^Н'щ непосредственно связаны с изменениями характера межмолекулярных взаимодействий в молекулярной упаковке метил-^-замещен-ного гликольурила. В соответствии с результатами [1, 12, 13], карбонильный кислород и все протоны рассматриваемого гетероцикла (включая «мостиковые» группы СН) как в кристалле, так и в водном растворе включены в образование пространственной сетки водородных связей. Наличие незамещенного цикла у молекулы 2-ММГУ обусловливает большую доступность протонодонор-ных центров для образования С=0--Н-связей.
Этим, по-видимому, и объясняется значительное увеличение теплоты плавления. В случае 2,6-ДМГУ и 2,4,6-ТМГУ существенно возрастает роль стерических несоответсвий для специфических контактов, что становится вероятной причиной незначительной разницы в Д&8Я°т на фоне заметного снижения Т^ при переходе от 2,6-ДМГУ к 2,4,6-ТМГУ.
Для более детального анализа природы межмолекулярных взаимодействий в рассматриваемых кристаллических структурах необходимы данные по молярным теплотам сублимации, ДзиьН°т, гликольурил-производных. Однако нам не удалось получить таких сведений (с использованием эффузионного метода Крудсена с масс-спек-трометрическим анализом состава паровой фазы [5, 14]) по причине термической неустойчивости образцов исследованных соединений.
В работе [5] мы представили результаты квантовохимических расчетов строения и электронного спектра молекулы мебикара, полученные с помощью современного высокоуровнего метода теории функционала плотности (БЕТ): функционал БЗЬУР в комбинации с валентно-трехэкспонентными базисными наборами сс-рУТ2 и валентно-четырехэкспонентными базисными наборами cc-pVQZ [15]. Для расчета электронного спектра указанной молекулы был использован метод нестационарной теории функционала плотности ТББРТ в приближении B3LYP/cc-pVQZ. Используя данный математический «инструмент» ББТ-анализа, на следующем этапе нашего исследования определены структурные параметры молекул метил-У-замещенных хи-ральных гликольурилов, перечисленных в табл. 1. Результаты проведенных квантовохимических расчетов приведены в табл. 2 и на рис. 2а-в (где X - длина волны электронного перехода в спектре поглощения).
Наши результаты подтвердили сделанный в [16] вывод, что молекулы метил-У-замещенных гликольурилов принимают конформацию «полуоткрытой книги» (рис. 1), благодаря жесткости гетероциклического каркаса и наличию цис-сопряжения между атомами азота. Молекулярные структуры 2-ММГУ, 2,6-ДМГУ и 2,4,6-ТМГУ приведены на рис. 1а-в. Равновесным конфигурациям молекул 2-ММГУ и 2,4,6-ТМГУ свойственна структурная симметрия Сь Молекула 2,6-ДМГУ в равновесном состоянии обладает, подобно молекуле ахирального мебикара [5], структурной симметрией С2. Стоит отметить, что структурные параметры рассмотренных в данной работе гетероциклических молекул очень близки
с таковыми для молекулы мебикара [5]. Различие в соответствующих межъядерных расстояниях сравниваемых молекул составляет не более 0.01 А, а значения валентных углов расходятся не более чем на 2°. Основываясь на вышесказанном, можно заключить, что последовательное введение СНз-групп на >N(2)-, >N(2,6)- и >N(2,4,6)-позиции гетероциклов не оказывает существенного влияния на геометрическое строение изученных молекул. Об этом свидетельствует и подобие электронных спектров поглощения (в УФ-области) для рассматриваемых гликольурил-производных (рис. 2а-в). При этом следует иметь в виду, что энантиомерные формы рацемата энергетически равноценны и не оказывают влияния на форму указанных спектров (в пределах погрешности расчета последних).
Таблица 2
Структурные параметры молекул метил-Л-замещенных хиральных гликольурилов: межъядерные расстояния, re/A, и углы, Ze/град Table 2. Structural parameters for the molecules of me-thyl-N-substituted chiral glycolurils: internuclear dis-
2-ММГУ
Ге ^ е
С1-С5 1,566 N4-C5-C1 103,4
C5-N4 1,451 C5-C1-N2 103,4
C9-N2 1,444 C5-N4-C3 112,4
C1-N2 1,440 C5-N6-C7 112,2
C5-N6 1,441 C5-N4-C10 124,5
C3-N4 1,392 C3-N4-C10 121,0
C7-N6 1,385 C5-N6-C11 124,8
C7=O 1,208 C7-N6-C11 120,7
C5-H 1,091 N4-C3-N2 108,2
2,6-ДМГУ
С1-С5 1,563 N4-C5-C1 102,7
C5-N4 1,450 C5-C1-N2 103,2
C1-N2 1,439 C5-N4-C3 112,3
C10-N6 1,443 C3-N2-C1 113,0
C3-N4 1,391 C5-N6-C10 123,0
C3-N2 1,379 O-C7-N6 126,7
C=O 1,211 C7-N6-C10 122,6
C5-H 1,093 N4-C3-N2 107,2
2,4,6-ТМГУ
С1-С5 1,562 N4-C5-C1 102,8
C5-N4 1,451 C5-C1-N2 103,2
C11-N6 1,443 C5-N4-C3 112,0
C12-N8 1,446 C5-N6-C7 112,7
C5-N6 1,437 C7-N6-C11 122,6
C3-N4 1,391 C5-N6-C11 123,0
C7-N6 1,380 C1-N2-C9 124,5
C7=O 1,214 C3-N2-C9 122,4
C5-H 1,093 N4-C3-N2 107,3
e
e
50 100 150 200 250 300
l, нм а
_J
50 100 l50 200 250 300
l, нм б
_J
50 100 ' l50 200 ' 250 ' 300 ' l, нм в
Рис. 2. Рассчитанные электронные спектры 2-монометил-гликольурила (а), 2,6-диметилгликольурила (б) и 2,4,6-три-метилгликольурила (в) Fig. 2. The calculated electronic spectra for 2-monomethyl-glycoluril (а), 2,6-dimethylglycoluril (б), and 2,6,8-trime-thylglycoluril (в)
Исследование выполнено при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований: грант № 13-03-00716-а.
Данные ДСК-анализа получены на оборудовании центра коллективного пользования «Верхневолжский региональный центр физико-химических исследований».
Авторы выражают признательность д.х.н. А.Н. Кравченко, к.х.н. Г.А. Газиевой и к.х.н. В.В. Баранову (лаборатория азотсодержащих соединений ИОХ РАН, г. Москва) за помощь в проведе-
нии синтеза и подготовки исследованных гли-кольурил-производных.
ЛИТЕРАТУРА
1. Kostyanovsky R.G., Lyssenko K.A., Kravchenko A.N., Lebedev O.V., Kadorkina G.K., Kostyanovsky V.R. //
Mendeleev Commun. 2001. V. 11. N 4. P. 134-136.
2. Вальдман А.В., Зайконникова И.В., Козловская М.М., Зимакова И.Е. // Бюл. экпер. биол. мед. 1980. Т. 89. № 5. С. 568-570;
Val'dman A.V., Zaiykonnikova I.V., Kozlovskaya M.M., Zimakova I.E. // Bull. Exper. Biol. Med. 1980. V. 89. N 5. P. 621-624.
3. Прокопов А.А., Костебелов Н.В., Берлянд А. С. // Хим.-фарм. журн. 2001. Т. 35. № 7. С. 50-52; Prokopov A.A., Kostebelov N.V., Berlyand A.S. // Pharm. Chem. J. 2001. V. 35. N 7. P. 397-399.
4. Ryzhkina I.S., Kiseleva Y.V., Mishina O.A., Timosheva
A.P., Sergeeva S.Yu., Kravchenko A.N., Konovalov A.I. // Mendeleev Commun. 2013. V. 23. N 5. P. 262-264.
5. Абросимов В.К., Краснов А.В., Жабанов Ю.А., Иванов Е.В. // Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2015. Т. 58. Вып. 1. С. 3-5;
Abrosimov V.K., Krasnov A.V., Zhabanov Yu.A., Iva-nov E.V. // Izv. Vyssh. Uchebn. Zaved. Khim. Khim. Tekhnol. 2015. V. 58. N 1. P. 3-5 (in Russian).
6. Kravchenko A.N., Lebedev O.V., Maksareva E.Yu. // Mendeleev Commun. 2000. V. 10. N 1. P. 27-28.
7. Кравченко А.Н., Сигачев А.С., Максарева Е.Ю., Га-зиева Г.А., Трунова Н.С., Ложкин Б.В., Пивина Т.С., Ильин М.М., Лысенко К.А., Нелюбина Ю.В., Даван-ков В.А., Лебедев О.В., Махова Н.Н., Тартаковский
B. А. // Изв. АН. Сер. хим. 2005. Т. 54. № 3. С. 680-692; Kravchenko A.N., Sigachev A.S., Maksareva E.Yu., Gazieva G.A., Trunova N.S., Lozhkin B.V., Pivina T.S., Il'in M.M., Lysenko K.A., Nelyubina Yu.V., Davankov V.A., Lebedev O.V., Makhova N.N., Tartakovskiy V.A. // Russ. Chem. Bull., Int. Ed. 2005. V. 54. N 3. P. 691- 704.
8. Petersen H. // Synthesis. 1973. V. 5. N 5. P. 243-292.
9. Grillon E., Gallo R., Pierrot M., Boileau J., Wimmer E. // Tetrahedron Lett. 1988. V. 29. N 9. P. 1015-1016.
10. Nematollahi J., Ketcham R. // J. Org. Chem. 1963. V.28. N 9. P.2378-2380.
11. Kühling D. // Liebigs Ann. Chem. 1973. V. 1973. N 2. P. 263-277.
12. Dekaprilevich M.O., Suvorova L.I., Khmelnitskii L.I. //
Acta Cryst. 1994. V. C50. N 12. P. 2056-2058.
13. Хургин Ю.И., Лебедев О.В., Максарева Е.Ю., Зави-зион В.А., Кудряшова В.А., Воробьев М.М., Орехова Г. А., Даниленко АН. // Изв. АН. Сер. хим. 1995. Т. 44. № 6. С. 1180-1181;
Khurgin Yu.I., Lebedev O.V., Maksareva E.Yu., Zavi-zion V.A., Kudryashova V.A., Vorob'ev M.M., Orekho-va G.A., Danilenko A.N. // Russ. Chem. Bull. 1995. V. 44. N 6. P. 1138-1139.
14. Tyunina V.V., Krasnov A.V., Tyunina E.Yu., Badelin V.G., Girichev G.V. // J. Chem. Thermodyn. 2014. V. 74. P. 221-226.
15. Dunning T.H., Jr. // J. Chem. Phys. 1989. V. 90. N 2. P. 1007-1023.
16. Атавин Е.Г., Голубинский А.В., Кравченко А.Н., Лебедев О.В., Вилков Л.В. // Журн. структ. химии. 2005. Т. 46. № 3. 430-434;
Atavin E.G., Golubinskiy A.V., Kravchenko A.N., Lebedev O.V., Vilkov L.V. // J. Struct. Chem. 2005. V. 46. N 3. P. 417-421.
