Научная статья на тему 'МОЛЕКУЛЯРНАЯ СТРУКТУРА И РАДИОЗАЩИТНАЯ АКТИВНОСТЬ ПРОИЗВОДНЫХ АМИНОЭТИЛТИОСУЛЬФАТОВ И АМИНОТИОЛОВ'

МОЛЕКУЛЯРНАЯ СТРУКТУРА И РАДИОЗАЩИТНАЯ АКТИВНОСТЬ ПРОИЗВОДНЫХ АМИНОЭТИЛТИОСУЛЬФАТОВ И АМИНОТИОЛОВ Текст научной статьи по специальности «Химические науки»

CC BY
88
12
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
Ключевые слова
РАДИОПРОТЕКТОРЫ / ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ АКТИВНОСТЬ / СТРУКТУРНЫЕ СВОЙСТВА / КОРРЕЛЯЦИИ / РЕГРЕССИОННЫЙ АНАЛИЗ / КВАНТОВАЯ ХИМИЯ

Аннотация научной статьи по химическим наукам, автор научной работы — Исаев Павел Павлович, Исаева Галина Александровна, Куянов Игорьалександрович

Выполнен анализ связи радиозащитных свойств в ряду производных S-2-аминоэтилтиосульфатов и S-2-аминотиолов с их электронными характеристиками и физики-химическими параметрами. Результат указывает на существование статистически значимой связи между радиозащитной активностью и величиной параметров молекулы радиопротектора: нижней свободной молекулярной орбитали, произведения потенциала ионизации и поляризуемости, а также коэффициента распределения в системе октанол-вода. В процессе реализации защитных свойств радиопротектора важное значение имеет способность препарата участвовать в образовании комплексов с переносом заряда для временного ингибирования биохимических процессов. Показано, что защитный эффект коррелирует со способностью этих соединений участвовать в процессе переноса электрона, величиной энергии межмолекулярного взаимодействия и транспортными свойствами молекул радиопротектора в системе препарат-поврежденная биомолекула. Установлено, что защита может осуществляться через образование комплексов, в которых в качестве лигандов выступают молекулы производных S-2-аминоэтилтиосульфатов и S-2-аминотиолов, причем защитный эффект возрастает с увеличением связи комплексов и подвижности молекул радиопротекторов.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Похожие темы научных работ по химическим наукам , автор научной работы — Исаев Павел Павлович, Исаева Галина Александровна, Куянов Игорьалександрович

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

MOLECULAR STRUCTURE AND RADIOPROTECTIVE ACTIVITY OF DERIVATIVES OF AMINOETHYLTHIOSULFATES AND AMINOTHIOLS

An analysis of the relationship of radioprotective properties in the series of derivatives of S-2-aminoethylthiosulphates and S-2-aminothiols with their electronic characteristics and physicochemical parameters was performed. The result indicates the existence of a statistically significant relationship between the radioprotective activity and the value of the parameters of the radioprotector molecule: the lower free molecular orbital, the product of the ionization potential and polarizability, and the distribution coefficient in the octanol-water system. In the process of implementing the protective properties of a radioprotector, the ability of the drug to participate in the formation of charge transfer complexes for temporary inhibition of biochemical processes is of great importance. It was shown that the protective effect correlates with the ability of these compounds to participate in the electron transfer process, the energy of intermolecular interaction in the drug-damaged biomolecule system, and the transport properties of radioprotector molecules in the body. It was established that protection can be carried out through the formation of complexes in which molecules of S-2-aminoethylthiosulphate and S-2-aminothiol derivatives act as ligands, and the protective effect increases with an increase in the bond of the complexes and the mobility of the radioprotector molecules

Текст научной работы на тему «МОЛЕКУЛЯРНАЯ СТРУКТУРА И РАДИОЗАЩИТНАЯ АКТИВНОСТЬ ПРОИЗВОДНЫХ АМИНОЭТИЛТИОСУЛЬФАТОВ И АМИНОТИОЛОВ»

Органический синтез и биотехнология

УДК 544.165+577.3

Pavel P. Isaev , Galina A. Isaeva , Igor A. Kuyanov

MOLECULAR STRUCTURE AND RADIOPROTECTIVE ACTIVITY OF DERIVATIVES OF AMINOETHYLTHIOSULFATES AND AMINOTHIOLS

St.Petersburg State Institute of Technology, St.Petersburg, Russia

[email protected]

An analysis of the relationship of radioprotective properties in the series of derivatives of S-2-ami-noethylthiosulphates and S-2-aminothiols with their electronic characteristics and physicochemical parameters was performed. The result indicates the existence of a statistically significant relationship between the radioprotective activity and the value of the parameters of the radioprotector molecule: the lower free molecular orbital, the product of the ionization potential and polarizability, and the distribution coefficient in the octanol-water system. In the process of implementing the protective properties of a radioprotector, the ability of the drug to participate in the formation of charge transfer complexes for temporary inhibition of biochemical processes is of great importance. It was shown that the protective effect correlates with the ability of these compounds to participate in the electron transfer process, the energy of intermolecular interaction in the drug-damaged biomolecule system, and the transport properties of radioprotector molecules in the body. It was established that protection can be carried out through the formation of complexes in which molecules of S-2-aminoethylth-iosulphate and S-2-aminothiol derivatives act as ligands, and the protective effect increases with an increase in the bond of the complexes and the mobility of the radioprotector molecules.

Key words: radioprotectors, functional activity, structural properties, correlations, regression analysis, quantum chemistry

DOI 10.36807/1998-9849-2023-64-90-67-74

Введение

Проблема влияния модификации молекулярной структуры химических соединений на изменение радиочувствительности организма остается актуальной и интенсивно разрабатываемой в современной физической химии и радиобиологии [1]. Исследование молекулярных механизмов лучевого воздействия открывает перспективу поиска новых эффективных радиопротекторов. Значительный интерес представляют исследования связи между электронным строением молекул радиопротекторов и механизмом их радиозащитного действия[2-4].

В данной работе представлены результаты поиска количественных соотношений между параметрами электронной структуры молекул и радиозащитным действием производных меркаптоэтиламина и его аналогов. Антирадиационные свойства этого класса веществ достаточно подробно экспериментально изучены и представлены в таблице 1 [1, 5-6]. Выполнен поиск причинно-следственной связи между радиозащитной активностью и измене-

Исаев П.П., Исаева Г.А., Куянов И.А.

МОЛЕКУЛЯРНАЯ СТРУКТУРА И РАДИОЗАЩИТНАЯ АКТИВНОСТЬ ПРОИЗВОДНЫХ АМИНОЭТИЛТИОСУЛЬФАТОВ И АМИНОТИОЛОВ

Санкт-Петербургский государственный технологический институт (технический университет), Санкт-Петербург, Россия

[email protected]

Выполнен анализ связи радиозащитных свойств в ряду производных S-2-аминоэтилтиосульфатов и S-2-аминотиолов с их электронными характеристиками и физико-химическими параметрами. Результат указывает на существование статистически значимой связи между радиозащитной активностью и величиной параметров молекулы радиопротектора: нижней свободной молекулярной орбитали, произведения потенциала ионизации и поляризуемости, а также коэффициента распределения в системе октанол-вода. В процессе реализации защитных свойств радиопротектора важное значение имеет способность препарата участвовать в образовании комплексов с переносом заряда для временного ингибирования биохимических процессов. Показано, что защитный эффект коррелирует со способностью этих соединений участвовать в процессе переноса электрона, величиной энергии межмолекулярного взаимодействия и транспортными свойствами молекул радиопротектора в системе препарат-поврежденная биомолекула. Установлено, что защита может осуществляться через образование комплексов, в которых в качестве лигандов выступают молекулы производных S-2-аминоэтилтиосульфатов и S-2-аминотиолов, причем защитный эффект возрастает с увеличением связи комплексов и подвижности молекул радиопротекторов.

Ключевые слова: радиопротекторы, функциональная активность, структурные свойства, корреляции, регрессионный анализ, квантовая химия

Дата поступления - 21 октября 2022 года Дата принятия - 15 декабря 2022 года

ниями квантово-химических свойств молекул ряда производных S-2-аминоэтилтиосульфатов и S-2-аминотиолов (таблица 1), за счет варьирования заместителей и их положений в молекулярной структуре. Модификация базовой молекулярной структуры является одним из способов воздействия на факторы, определяющие радиозащитную эффективность молекул. В данной статье анализ количественных соотношений структура-активность химических соединений, не учитывает терапевтическую дозу зависимости препаратов.

Теоретическая и расчетная часть

Для того, чтобы объяснить проявление защитных свойств препаратов против радиации, предположим несколько гипотетических условий. Возможно, что молекула препарата вступает во взаимодействие с активными центрами биосистемы, вмешиваясь в биохимические механизмы и физиологические процессы организма таким образом, чтобы это приводило к повышению его ради-

орезистентности. Препарат вступает во взаимодействие с биологическими высокомолекулярными соединениями (ВМС), которые чувствительны к действию радиации. Радиационное повреждение макромолекул носит комплексный характер и заключается в ряде быстропротекающих процессов: миграции заряда и энергии вторичных электромагнитных излучений, ионизации, локализации заряда, поляризации среды [7]. Условием репарации такого повреждения является взаимодействие поврежденной молекулы с интактной молекулой примеси, а также наличие путей миграции заряда и энергии между ними. Эти взаимодействия приводят к образованию сравнительно устойчивых межмолекулярных комплексов, включающих ВМС и низкомолекулярные примеси. Избыточная энергия, полученная ВМС в результате облучения может расходоваться на разрушение связей стабилизирующих ком-плексов.Ослабление воздействия облучения может быть связано с созданием препятствий для реализации радиационных повреждений.

Физико-химические процессы, возникающие при воздействии высокоэнергетических излучений можно сопоставить с определенными квантово-химическими характеристиками молекул защитных препаратов. Информация об электронном строении молекул позволяет провести анализ различных представлений о механизмах защитного действия низкомолекулярных соединений и, тем самым, открывают возможность выявить, какие стороны этих механизмов являются наиболее общими для анализируемого ряда химических соединений.

Выбор модели, адекватно описывающей сделанные гипотетические предположения, приводит к необходимости глубокого исследования потенциалов ионизации и молекулярных рефракций радиопротекторов. Так же целесообразно учесть эффекты связанные с распределением между плотной и жидкой фазой взаимодействующих объектов в живых системах.

В работах [9-11] предложена методика, позволяющая оценить интенсивность взаимодействия биологически активного соединения с макрообъектами, биомембранами, ионными каналами. Этот подход может быть применен и к радиопротекторам. Предполагая, что функция распределения молекул препарата в межклеточном или внутриклеточном растворе вблизи поверхности ВМС определяется распределением Больцмана и задается как N0/N = exp(ДE/RT), где N0 - число молекул радиопротектора, взаимодействующих с целевой молекулой ВМС, N - число молекул препарата в растворе, ДЕ - разность энергий. Пренебрегаем всеми видами взаимодействия молекул, кроме дисперсионных, по аналогии с работой [11]. Разность энергий ДЕ = Е1 - Е2 будет содержать члены

Е1 = а/у^3 и,

Е = (3/1У(а1а2/п26У[1112/(11+12)], где а1, 11, г1, а2, 12, г2 - поляризуемости, потенциалы ионизации и межмолекулярные расстояния для анестетика и растворителя соответственно. Член Е1 определяет энергию взаимодействия нейтральной молекулы радиопротектора с бесконечной проводящей поверхностью, которая моделирует поверхность ВМС, по Казимиру - Польдеру, а член Е2 — лондоновскую энергию взаимодействия молекулы препарата и молекулы воды. Радиусы г1 и г2 определяют расстояния от центра молекулы препарата до поверхности ВМС и расстояние системы радиопротектор - вода соответственно. Вкладом в полную энергию взаимодействия молекул препарата друг с другом также пренебрегаем, так как концентрации лекарственных веществ являются малыми и столкновения их маловероятны. Подставляя величину ДЕ в явном виде формулу распределения Больцмана и логарифмируя, полученное соотношение, находим

Ш = - (1^Т){1/4Г13 - 3а212/[г26(11+12)]}а111.

Выражение в скобках последней формулы можно

приближенно считать постоянным, так как I1 маловарьи-руемая величина в изучаемом ряду веществ (таблица 2). Полагая, что N пропорционально минимальной концентрации (мк) обуславливающей радиозащитное действие препарата, и обозначая N0 ~ спов минимальную концентрацию блокируемых позиций на поверхности ВМС репарацией повреждений которого занимается препарат, запишем ln(MK) = 1п(спов) - Ка^.

Предполагая, что" число (блокируемых позиций на защищаемой ВМС постоянно для любого протектора, заключаем, что первый член уравнения для ln(MK) — константа. В таком случае, ln(MK) есть линейная функция произведения поляризуемости и потенциала ионизации препарата ln(MK) = Aa1I1 + B. Определение произведения а^ требует знания поляризуемостей, которые пропорциональны молекулярным рефракциям MRD, и потенциалам ионизации исследуемых молекул. Вычисление MRB может быть проведено по валентно-оптической схеме с использованием рефракций валентных связей и аддитивности или моделироваться на компьютере в виде CMR (компьютерная молярная рефракция, вычисленная по базе данных ChemOffice). Потенциалы ионизации берутся из эксперимента. В случае отсутствия такой информации энергии ионизации рассчитывались методом молекулярных орбиталей AM1, где I1 = - HOMO (таблица 2).

Величина ln(MK) может рассматриваться как индекс биологической активности А,% соответствующего радиопротектора, а количественное соотношение структура-активность, как линейная функция структурных параметров энергии высшей заполненной молекулярной орбитали HOMO, энергии низшей свободной молекулярной орбитали LUMO, компьютерной молярной рефракции CMR, компьютерного коэффициента распределения в системе н-октанол-вода CLogP, дипольного момента молекулы препарата

Полуэмпирическим методом самосогласованного поля Хартри-Фока в приближении AM1 с учетом оптимизации пространственной геометрии молекул [8, 16] был выполнен расчет электронных свойств замещенных аминотиолов и их аналогов. Анализ электронных свойств молекул этого ряда показал, что наиболее информативными, подтверждающими существование их ассоциации с радиозащитной активностью электронными параметрами, оказались граничные одноэлектронные энергии - высшая занятая HOMO (Highest Occupied Molecular Orbital), низшая свободная LUMO (Lowest Unoccupied Molecular Orbital) молекулярные орбитали, квадраты дипольных моментов молекул (^2), а также разности энергий (Д£ = LUMO - HOMO). В таблице 2 значения HOMO, LUMO, CLogP и CMR. Выживаемости y - облученных мышей в абсолютно летальной дозе [5, 6] приведены в таблице 1.

Результаты биологической оценки препаратов зависят от множества различных факторов, которые не всегда можно учесть, разделим все химические соединения, представленные в таблице 1, по их радиозащитному действию на три группы: высокоактивные (А = 100%), среднеактивные (А ~ 50%) и неактивные (А ~ 0%). Используя данные таблицы 2 разделим все соединения по параметру Дг также на три группы: первая группа, для которой Дг < 8,5 эВ, вторая группа находится в сравнительно узком диапазоне значений 8,5эВ < Дг < 9 эВ и для третьей группы Дг > 9 эВ.

Выполним статистический анализ взаимосвязи структуры химических средств защиты от радиационного поражения с их биологической активностью - радиопротекторным действием. Методом статистического сравнения качественных признаков [12] находим сопряжение между признаками Дг, CLogP, ICMR и А. Для проверки гипотезы о наличии связи между этими признаками воспользуемся критерием детерминации R2=0,91. Это подтверждает существование связи между параметрами Дг, \i2,CLogP, ICMR низкомолекулярных соединений и их

Таблица 1. Химическая структура и радиозащитная эффективность (А) замещенных аминотиолов и их аналогов

10

11

12

Соединение (А = А , А = А*)

" 4 эксп э' расч '

II Н2

/'0Н

Н2Ы Ы Р

N С г,^^

Н Н2

Н2

„Э^ „ЫН2

Н2Ы С С

2 Н2 ||

ЫН

ЫН

„С^ „ЭН

Н2Ы С

Н2

ЫН

Н2Ы N С

2 Н Н2

„ЭН

Н2

Н2Ы Й2 к

Э^ „ОН

О

ОН

Н2Ы„

С Н2

О О Н2 V

Э ОН

ЫН

II Н2

Н2Ы С ЭН

Н2

ЫН

II Н2

Н2Ы С ЭН

2 Н2

ЫН

„С. „Э>

ОН

Н2Ы С ,Э.

2 Н2

/

Ао

ЫН

/

н2ы чг г

ОН г

Н2 / -О НО

н2 ii

с э эн

Н2

ЫН

Н2Ы С

2 Н2

Н2

ЫН

100

100

100

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

100

100

100

100

100

100

100

100

100

А*, %

¿(Аэ-А*),

% 13

97

47

38

48

77

92

48

41

107

89

78

102

53

62

23

52

59

-7

11

22

-2

3 14

15

16

52 17

18

19

20

21

22

23

24

25

26

27

ЫН2

СН „ЭН

Н3С С

3 Н2

н2ы

н2

с э^ ы

Н2

Н2Ы ^С

Н

С. „О^ „ЭН

С

Н2

ОН

Н2 Н2

Н2Ы с ЭН

2 Н2

Н2 Н2

Н2Ы С

2 Н2

"ЭН

ЫН

„С^ „СН3

Н2Ы Б

эн

„сн „ын2

н3с с

3 н2

С2

2 Н2

,ЭН

Н2

Н2Ы С С

2 Н2 II

хН3

Н Н2 Н2

С^ „С- „С^ „ЭН

С № С

Н2 Н Н2

Н3С СН3

ЫН

Н2 ||

Н3С

"ЫН2

Н2Ы

Н2 С^

С Н2

СН

Н2

-СН3

Н2Ы'

С С

Н2 Н2

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

/СН2 ЫН2 ^СН ОН

ЭН

70

50

50

50

50

50

50

60

50

50

65

50

30

20

10

31

46

38

49

29

34

28

26

48

55

27

34

27

31

66

39

12

21

16

22

34

38

16

1

4

2

1

3

2

4

С

5

6

8

7

2

О

8

О

Э

9

Э

Э

3

э

О

28

29

30

31

32

33

34

35

36

37

38

39

40

41

42

43

но

ИзС

Н21М

Н2Ы

Н9Ы

Н2Ы

Н2 Н

с с ^-СН:

Н2 Н2

Н2

х^

Н2

-С..

,ЭН

Н2Ы

с Н2

"с Н2

Н2

,ЭН

с Н2

сНз

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Н2

с Н2

ЭН

ХН3

с

Н3с ЭН

о

о

,ЭН

Н2Ы

N Н

с Н2

Н2

хН

Н^'

X Н2

с Н2

НХ'

с' Н2

ЭН

о

с

с Н2

Н2^

с Н2

"ЭН

Н2

Х^

Н^'

X Н2

"ЭН

H2N'

ЭН

с Н2

Н2

„с^

с Н2

ЭН

о

о

,с„

NH

Н2

с Н2

^Н2

10

10

10

25

10

10

10

10

40

34

24

33

35

40

14

30

38

42

35

32

47

46

57

-40

-24

-24

-23

-25

-15

-20

-28

-42

-35

-22

-47

-46

-57

Н2 ^сНэ

44 H2NX он 0 -4 4

Н2 /сНэ

45 Н^ сн с! 0 21 -21

Таблица 2. Брутто-формулы и электронные параметры замещенных аминотиолов и их аналогов

№ Соединение -номо эВ LUMO эВ CLogP смя см3

1 Н,Щ1\1Н=)1\1НСН,СН^Р03Н, 9,50 -1,46 -2,31 4,40

2 Н71\1СН2СН^С(=1\1Н)1\1Н2 8,93 0,25 -0,67 3,30

3 Н,Щ=1\1Н)СН^Н 9,40 0,35 -1,06 2,47

4 н,1\1(1\1н=)а\1нан,а-1^н 9,22 0,39 -0,87 3,30

5 Н,1\1СН,СН^Р03Н, 9,91 -1,18 -1,67 3,38

6 Н,1\1СН,СН,8БО.,Н 10,11 -2,69 -1 3,31

7 (сн3),1\1(1\1--=)а:н,5н 9,30 0,39 -0,53 3,40

8 Н,Щ=1\1Н)СН,СН^Н 9,20 0,46 -0,67 2,94

9 Н,1\1С(=1\1Н)СН^03Н 10,90 -2,96 -1,75 3,50

10 Н,1\1С(=1\1Н)СН^Р03Н, 9,83 -1,58 -2,38 3,57

11 9,03 -1,35 0,46 4,44

12 Н21\1С(=1\1Н)СН^СН2С(=1\1Н)1\1Н2 9,18 -1,76 -1,88 4,77

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

13 9,10 0,67 0,06 2,75

14 Н,1\1СН,СН^СЫ 9,26 -0,21 -0,44 2,76

15 -7NC-а00-C-7S- 8,58 0,55 -0,73 3,03

16 -^С-^-^С,.-,. 8,16 0,3 1,74 4,79

17 9,01 0,72 0,17 2,74

18 9,10 0,12 0,08 2,47

19 8,96 0,82 0,06 2,74

20 9,03 0,68 -0,25 2,28

21 9,46 0,14 -0,21 3,24

22 -2С=С-С-^-С-2С-^- 8,99 0,7 1,16 4,91

23 (С-О^ 9,53 0,81 -1,38 1,94

24 8,82 0,34 0,61 2,94

25 -^С-^С-^С-.. 8,58 0,75 0,09 2,74

26 8,56 0,72 0,62 3,21

27 -7NC-7C-S-а00- 9,56 -0,19 -3,45 2,93

28 -^С-2С-^С-7С-=С-7 8,58 0,37 0,86 3,65

29 8,98 0,75 0,35 3,21

30 0-C-7C-7S- 9,11 0,59 -0,33 2,06

31 8,98 0,74 0,65 3,21

32 -^С-^С-..)^- 9,09 0,67 0,46 3,21

33 -7NC(=0)N-C-7C-7S- 9,01 0,72 -0,73 3,15

34 Н^СН2СН2ОН 10,01 3,26 -1,3 1,63

35 8,90 0,85 1,7 2,38

36 8,99 0,72 0,05 2,74

37 H7NCOCH7SH 9,46 0,2 -0,98 2,32

38 -7NC-7C0S- 10,02 -0,02 -0,95 2,32

39 н^аосн2сн^н 9,05 0,65 -0,59 2,78

40 -7N0C-7C-7S- 9,14 0,49 -0,54 2,43

41 0-C-7C-7SC(=N-)N-7 9,00 0,11 -0,75 3,09

42 -7NC-7C-7C0S- 10,03 0,08 -0,55 2,78

43 -7NC0C-7C-7SC(=N-)N-7 8,94 0,19 -1,01 3,80

44 H7NCH7CH(0-)CH3 9,77 3,39 -0,99 2,09

45 -^С-,С-(С1)С-3 10,03 1,24 0,46 2,43

0

0

N

2

2

0

8

2

Н,с

о

0

с

0

с

о

2

0

с

Э

2

о

0

с

0

с

Э

радиозащитными свойствами. Дополнительный корреляционный анализ показал, что экспериментальные данные можно удовлетворительно описать следующей линейной аналитической зависимостью:

a1-I-CMR+a2

ClogP + a3-j2 + а4-аг (1)

Параметры аг I2 CLogP I-CMR

a. (.=4,3,2,1) 0,80 0,04 -17,79 1,70

se4,se3,se2,se1 1,98 1,15 6,09 0,54

R2, seA 0,91 24,11 - -

F, df 57,08 22 - -

SS , SS . reg resid 132747,40 12791,60 - -

Регрессионные коэффициенты а. (' = 4,3,2,1), стандартные ошибки для каждого коэффициента se4,se3,se2,se , коэффициент детерминации Я2 и стандартная ошибка seд в зависимой переменной А, критерий Фишера и число степеней свободы регрессии F и df, сумма квадратов регрессии SSre и остаточная сумма квадратов SS ...

Значения функции Д1 здесь и ниже выражаются в %. Статистическая значимость коэффициента корреляции Я = 0,95 на уровне достоверности 95% определяется путем использования табличных значений критерия Фишера F = 57.08 >> F2 07.095 = 2.87. Выполнение этого неравенства позволяет отклонить нулевую гипотезу и признать существование тесной связи между зависимой переменной и объясняющими параметрами. Но анализ стандартных ошибок se4 и se3 показывает, что параметры Ае и незначимы, так как интервал ошибок покрывает ноль, и их можно исключить из дальнейшего рассмотрения.

Допустимость использования регрессионного анализа при заданном разбросе биоотклика определяется размером выборки, используемой при статистическом анализе. В соответствии с источником [13] для выбранного уровня достоверности размер выборки N должен быть не меньше 30. В нашем случае общее число химических соединений N = 45.

Величину параметра Ае низкомолекулярных соединений, лежащего в довольно узком интервале энергий 8,5эВ < Ае < 9эВ, невозможно сопоставить с пороговыми процессами девозбуждения метастабильных состояний биомакромолекул, связанных как с перехватом мигрирующего электронного возбуждения по биосистеме, так и с предотвращением возможных молекулярных информационных переходов. Предположение [14] о том, что информационные переходы определяемые величиной Ае и индуцируемые взаимодействием с низкомолекулярными соединениями, приводят к изменениям в электронном состоянии активных групп биомакромолекул и их взаимного расположения, что в свою очередь, может привести к предрадиационному блокированию репликации ДНК является малообоснованным. Пороговость действия радиопротекторов также слабо проявляется при использовании объясняющего дескриптора - энергетической характеристики Ае молекулы.

Предположение, высказанное в работе [15], что в рамках теории межмолекулярных взаимодействий биоактивность низкомолекулярных химических соединений коррелирует с величиной их квадрата дипольного момента не подтвердилось. Регрессионный коэффициент а3-= 0,04 при , а интервал ошибок [-1.11^1.19] содержит ноль, что позволяет отвергнуть гипотезу о возможной связи антирадиационной эффективности ряда соединений из таблицы 1 с величиной дипольного момента молекул. Невозможно отклонить нулевую гипотезу об отсутствии связи и необходимо признать, что не име-

ется статистически достоверной связи между величиной дипольного момента и радиозащитным действием препаратов.

Динамическое равновесие между связанным состоянием примеси с целевым биосубстратом и разъединенным состоянием определяется анизотропными короткодействующими силами притяжения, из которых наиболее эффективными являются силы, ответственные за образование комплексов с переносом заряда. Показано в работе [15], для гомологических рядов соединений способность к комплексообразованию определяется главным образом энергетическим параметром LUMO акцептора, причем электроноакцепторные свойства молекул тем сильнее, чем ниже по шкале энергий лежит уровень LUMO.

Количественное соотношение структура-активность, учитывающее все эти эффекты, представлено ниже.

А = a1-I-CMR + a2-ClogP + a3-LUMO

(2)

Параметры LUMO ClogP I-CMR

a. (i=3,2,1) -12,46 -5,54 1,59

se3,se2,se1 4,26 4,83 0,18

^ seA 0,73 31,90 -

F, df 37,74 42 -

SS , SS .d reg resid 115213,2 42736,77 -

Статистический анализ зависимости (2) показывает, что все параметры значимы. Результаты расчета, подтверждающие воспроизводимость результатов и качество зависимости приведены в таблице 1. Регрессионные коэффициенты a. (i = 3,2,1), стандартные ошибки для каждого коэффициента se3,se2,se1, коэффициент детерминации R2 и стандартная ошибка seA в зависимой переменной А, критерий Фишера и число степеней свободы регрессии F и df = n-k-1 (n = 45, k = 3), сумма квадратов регрессии SS и остаточная сумма квадратов SS ...

~ ~ reg 1 resid

Значения функции A выражаются в %. Статистическая значимость коэффициента корреляции R = 0,85 на уровне достоверности 95% определяется путем использования табличных значений критерия Фишера F = 37.84 >> F2019 0 95 = 2 . 85. Выполнение этого неравенства позволяет отклонить нулевую гипотезу и признать существование тесной связи между зависимой переменной и объясняющими параметрами. Анализ стандартных ошибок показывает, что объясняющие параметры значимы, так как интервал ошибок во всех случаях не покрывает ноль.

Результат указывает на существование статистически значимой связи между радиозащитной активностью и величиной параметра LUMO. В процессе реализации защитных свойств радиопротектора важное значение имеет способность препарата участвовать в образовании комплексов с переносом заряда, осуществляя временное ингибирование биохимических процессов. Электронодо-норные свойства химических соединений неоднократно обсуждались в литературе [1, 3, 15] с точки зрения проявления препаратом защитного действия. Репарация повреждения в этом случае связана как с реальным процессом межмолекулярного переноса электрона на ионизованный биообъект, что приводит к устранению повреждения, так и с возможным образованием комплексов с переносом заряда. Донорные свойства химических соединений в рамках классических представлений о переносе электрона в общем случае зависят от многих электронных свойств взаимодействующих молекул, но для гомологических рядов эти свойства достаточно надежно определяются положением высшей заполненной молекулярной орбитали, и чем выше I = -HOMO по шкале энергий, тем лучше донорные свойства молекулы. Для выяснения характера сопряжения между качествен-

ными признаками - защитным действием и электронодо-норной способностью препарата, разделим соединения представленные в таблице 2 на две группы: соединения, предположительно обладающие электронодонорной активностью (LUMO<3эВ) и не обладающие таковой (LUMO > 3эВ). Защитная активность производных меркаптоэти-ламина и их электронодонорные свойства имеют статистически достоверную связь. Энергетические параметры (HOMO и LUMO) также определяют уровень окислительно-восстановительных потенциалов.

Обсуждение полученных результатов

В таблице 1 приводятся рассчитанные значения антирадиационной защиты А*. Видно, как изменяется радиозащитная эффективность химических соединений в зависимости от изменения их электронных параметров. Например, удлинение углеводородной цепочки в молекуле NH2(CH2)kSH для к = 2, 3, 4 приводит к снижению радиозащитного действия химического соединения. Действительно, из данных таблицы 1 следует, что при к = 3 и 4 (препараты 17 и 29) по сравнению с препаратом, для которого к = 2 (препарат 20) заметно ослабевает способность этих соединений к электроноакцепторному переносу и одновременно увеличивается энергия LUMO и уменьшается ICMR , что в свою очередь снижает величину антирадиационной защиты А*. Замена аминной группировки в соединении 20 на изоэлектронную гидрок-сильную в 30 или метильную в 35 изменяет электронные свойства молекул таким образом, что это также снижает их противолучевое действие. Происходит заметное возрастание энергии конформационной перестройки и одновременное снижение донорно-акцепторных свойств молекул.

Возможной причиной лимитирования биологической активности являются гидрофобные свойства молекул CLogP, определяя слабую эффективность в радиозащитном отношении химических соединений как, например, 28, 29, 36, 44. Электронные свойства молекул (таблица 2) предполагают также отсутствие значительной радиозащитной активности препаратов № 25-45, что подтверждает связь электронных энергетических характеристик молекул с их гидрофобными свойствами.

Замещение в химическом соединении 20 тиоловой группы на изоэлектронную (по количеству валентных электронов) группу -ОН в 34 снижает активность этого соединения по отношению к комплексообразованию. Большая величина LUMO (3.26эВ) для препарата 34 указывает на то, что это соединение практически не способно к образованию межмолекулярных комплексов. Блокирование функциональных групп SH и NH2 (25, 26, 28, 31) нарушает пороговые условия, установленные выше для энергетических параметров молекул, что коррелирует со снижением радиозащитного действия.

Замещение водорода у аминной и тиольной групп создает стерические препятствия, затрудняющие участие этих соединений в процессах переноса, сближения и конформационного отбора. В частности, например, образование комплексов с переносом заряда наиболее эффективно на таких расстояниях между реагентами, когда имеется перекрывание взаимодействующих молекулярных орбиталей. Представляет интерес сравнение влияния изменения факторов уравнения (2) для серосодержащих аминокислот - цистеина 15 и изоцистеина 27, первый из которых обладает выраженной антирадиационной защитой. Цистеин участвует в защите организма посредством других возможных механизмов защиты от интенсивного излучения [1, 6]. Отметить, что перемещение карбоксильной группы из а в р - положение по отношению к меркаптогруппе неблагоприятно изменяет параметр LUMO, причем рассчитанные значения параметра биоотклика А различаются в два раза.

Заключение

Дальнейшее развитие предложенной методики состоит в применении более надежных индексов биологической активности радиопротекторов, приведенных в таблице 1. Объективной характеристикой величины противолучевого эффекта является фактор изменения дозы (ФИД). Этот показатель рассчитывается как отношение средних эффективных доз ионизирующего излучения на фоне применения радиопротектора и без него (3). Если в качестве критерия биологического эффекта используется 50% летальность, то ФИД представляет собой отношение дозы излучения, вызывающей гибель половины получивших препарат особей, к дозе того же излучения, смертельной для половины особей незащищенной группы:

фид = _СД50 с препаратом (опыт)__(3)

СД50 без препарата (контроль)

Расчет показателей защитной эффективности радиопротекторов осуществляют на основании данных моделирования в эксперименте костномозговой формы лучевого поражения. Так, СД50/30 при облучении белых беспородных крыс без фармакологической защиты составляет ~ 6 Гр. Если же животным предварительно вводится радиопротектор (например цистамин), то гибель половины особей наблюдается при дозе ~9 Гр. В этом случае ФИД радиопротектора будет составлять 1,5 (9/6).

У препаратов, оказывающих при профилактическом введении радиозащитное действие, т.е. у радиопротекторов, показатель ФИД больше единицы. Препараты, способствующие увеличению летальности облученных особей (радиосенсибилизаторы), имеют ФИД меньше единицы. Следует отметить, что ожидаемая величина фИд при введении существующих радиопротекторов человеку чаще всего не превышает 1,5.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Самую многочисленную группу радиопротекторов составляют серосодержащие соединения. Наиболее известным эффективным радиопротектором среди мер-каптоалкиламинов является гаммафос (М^-2721, амифо-стин, этиофос):

Гаммафос представляет собой Y-аминопропилами-ноэтилтиофосфорную кислоту. В этом радиопротекторе тиольная группировка прикрыта фосфатной группой, что повышает стабильность препарата (защищает S--группу от окисления до поступления препарата внутрь клетки), увеличивает его поступление в клетки и понижает токсичность. Токсичность этого препарата довольно высока. Контрольный расчет биологической активности гаммафо-са по уравнению (1) и (2) показал высокую активность А*>100. Аналогичные результаты получены и для таких известных радиозащитных препаратов, как цистамин А* = 86%, аминоэтилизотиуроний А*(АЭТ) = 48% и мер-каптоэтилгуанидин А*(МЭГ) = 43%, что подтверждает надежность предложенной методики.

Простейшим эффективным радиопротектором из класса аминотиолов является 2-меркаптоэтиламин (МЭА, цистеамин, меркамин):

МЭА является продуктом декарбоксилирования аминокислоты цистеина и более эффективным радиопротектором (ФИД = 1,7) чем цистеин. Цистамин

(дигидрохлорид бис-(р-аминоэтил)-дисульфид), как средство медицинской противорадиационной защиты, применяется при угрозе высокоинтенсивного воздействия Y- или Y-нейтронного излучения, при котором не исключается вероятность облучения в дозах более 1 Гр, вызывающих острую лучевую болезнь. Среди этих аналогов МЭА было найдено много эффективных радиопротекторов, например:

Аминоэтилизотиуроний (АЭТ). ФИД = 1.7.

NH

Меркаптоэтилгуанидин (МЭГ). ФИД = 1.7.

H

NH

Полученные результаты могут быть использованы для качественной оценки эффективности антирадиационных препаратов. В тоже время количественная оценка неэффективна, так как величина стандартной ошибки seA слишком велика порядка 30%. Сравнение seA для соотношений (1) и (2) показывает возможную перспективу развития расчетной методики на пути применения кластерного и линейного дискриминационного анализа [17]. Разбиение всего ряда исследуемых соединений на кластеры с родсвенными механизмами действия приведет к существенному уменьшению seA и сделает возможными количественные оценки. Перспектива развития предложенной методики состоит также в том, что необходимо создание базы объектов исследования, из которой в дальнейшем будут сформированы обучающая и контрольные выборки для проверки прогнозирующей способности полученных моделей. Для решения данной задачи нами была сформирована база данных, которая включает эмпирические данные более 2000 химических соединений, для которых определены следующие параметры: наименование вещества; название по IUPAC; CAS №; структурная и брутто-формулы; молекулярная масса; радиозащитные характеристики (экспериментальный показатель выживаемости, Аэксп, %, величина антирадиационной защиты Аз, %), расчетные энергетические характеристики (энергия высшей занятой и низшей свободной молекулярных орбиталей, поляризуемости и коэффициенты распределения в системе октанол-вода, также разности энергий ае. База данных предназначена для индексированного поиска и хранения по различным параметрам сведений о радиозащитных свойствах химических соединений. Структура данных в базе подчинена реляционному принципу. Реляционные базы данных являются наиболее распространенным в настоящее время способом организации данных. На разработанные программу прогноза радиозащитных свойств химических соединений и ее программную оболочку (информационно-справочную систему) «Радиопротектор» подготовлены заявки в ФГБУ «Федеральный институт промышленной собственности» об их государственной регистрации.

Выводы

1 Проведен анализ информационных источников по анализу современных радиопротекторов. Установлено, что наиболее эффективные радиопротекторы относятся к

классу аминотиолов и их аналогов - S-2-аминоэтилтио-сульфатов, что делает этот класс веществ перспективным для поиска перспективных радиопротекторов с улучшенными радиозащитными свойствами.

2. Выполнен анализ методов поиска количественных соотношений «структура-активность». Установлено, что наиболее актуальным методом поиска зависимости количественных показателей активности соединений от их структуры является множественный линейный регрессионного анализ с использованием в качестве переменных значений молекулярных дескрипторов, рассчитанных на основе предварительно созданной базы данных объектов исследования.

3. Разработаны модели для прогноза значений выживаемости при облучении на фоне приема препарата на основе множественного регрессионного анализа. Найдена причинно-следственная между радипротекторной активностью и квантово-химическими Ae=LUMO - HOMO,

ICMR и транспортными CLogP свойствами в ряду производных S-2-аминоэтилтиосульфатов и S-2-аминотиолов за счет варьирования химической природы и топологии заместителей.

4. Методами математической статистики установлено, что квантово-химические параметры молекул препарата Az=LUMO - HOMO и квадрат дипольного момента слабо проявляются при организации биологического отклика организма на радиационное воздействие. Незначимость регрессионных коэффициентов для параметров Ае и указывает на то, что внутримолекулярный перенос заряда в интактной молекуле и элктростатические ион-дипольные, диполь-дипольные взаимодействия с целевым ВМС по Дебаю и Кеезому являются несуществее-ными при формировании радиорезистетности организма.

5. Показано, что для гомологических рядов соединений способность к комплексообразованию определяется главным образом энергетическим параметром LUMO акцептора, причем электроноакцепторные свойства молекул тем сильнее, чем ниже по шкале энергий лежит уровень LUMO. Значимыми параметрами уравнения регрессии являются энергия низшей свободной молекулярной орбитали - LUMO, ICMR и CLogP в ряду производных S-2-аминоэтилтиосульфатов и S-2-аминотиолов. Параметр ICMR указывает на особую роль дисперсионных взаимодействий с целевым ВМС и важность поляризационных эффектов и транспортных CLogP свойств для биологической активности препаратов

6. Установлено, что созданные регрессионные модели обладают высокой прогнозирующей способностью и применимы для первичной оценки величины выживаемости при облучении в случае приема препарата и позволяет выявить наиболее перспективные радиопротекторы до начала синтетической стадии исследования.

Литература

1. Студенцов Е.П., Рамин С.М., Казурова Н.Г., Непорожнева О.В., Гарабаджиу А.В., Кочне-ва Т.А., Воронков М.Г.,Кузнецов В.А., Кривотоков Д.В. Адаптогены и родственные группы лекарственных препаратов - 50 лет поисков // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. 2013. Т.11, в. 4, С. 1-41.

2. Белик А.В., Белоусов Д.В., Тужилкова Т.Н. Новый подход к теоретической оценке перспективных радиопротекторов // Хим.-фарм. журн. 1993. Т.27. № 8. С. 4-6.

3. Гиршик Г.В., Изможеров Н.А., Кароян А.А. Оценка противолучевых свойств в ряду производных оротовой кислоты полимфоцитарной модели // Некоторые теоретические аспекты противолучевой химической защиты. М.: Наука. 1980. С. 92-102.

4. Шайтан К.В., Васильев С.С. Динамические свойства, электронное строение и функциональная активность радиопротекторов // Биофизика. 1999. Т. 44. №

4. С. 668-675.

5. Sweeney T.R. A Survey of Compounds From the Antiradiation Drug Development Program. Washington, 1979. 851 p.

6. Романцев Е.Ф. Радиация и химическая защита. М., 1968. 248 с.

7. Эйдус Л.Х. Физико-химические основы радиобиологических процессов и защиты от излучений. М., 1979. 240 с.

8. Соловьев М.Е., Соловьев М.М. Компьютерная химия. М.: СОЛОН-Пресс, 2005. 536 с.

9. Исаева Г.А., Исаев П.П. Квантово-химический анализ действия анестетиков на возбудимые биомембраны // Журн.физ. химии. 1992. Т.66. № 3. С. 999-1006.

10. Исаева Г.А., Исаев П.П. Математическое моделирование взаимодействия локальных анестетиков с поверхностью биомембраны нервного волокна // Биофизика. 1994. Т.39. в. 3. С. 496-501.

11. Исаева Г.А. Молекулярные и субмолекулярные механизмы действия местноанестезирующих антиаритмических средств: дис. ... д-р биол. наук. Волгоград: ВГМА, 2001. 360 с.

12. Kubinyi H. 3D-QSAR in Drug Design. Theory, Methods and Applications. Leiden: Escom, 1993. 228 p.

13. Урбах В.Ю. Математическая статистика для биологов и медиков. М., 1963. 273 с.

14. Мухоморов В.К. Моделирование биологической активности химических соединений. Соотношения структура-активность. Saarbrucken, Deutschland: LAMBERT. Academic Publishing. 2012, 171 р.

15. Мухоморов В.К. Межмолекулярная и биологическая активность хлорсодержащихсоединений // Хим.-фарм. журн. М., 1984, Т. 13, № 1, С. 17-25.

16. Stewart J.J.P. Optimization of parameters for semiempirical methods / IV: extention of MNDO, AM1, and PM3 to main group elements // J. Mol. Modeling. 2004. Apr. 10(2): Р. 155-164.

17. Маджидов Т.И., Баскин И.И., Антипин И.С., Варнек А.А. Введение в хемоинформатику: учебн. пособие Казань: Казан.ун-т, 2013. 203 с.

References

1. Studencov Е.Р., Ramin S.M., Kazurova N.G., Neporozhneva O,V., Garabadzhiu A.V., Kochneva T.A.j Voronkov M.G.,Kuznecov V.A., Krivotokov D.V Adaptogeny i rodstvennye gruppy lekarstvennyh preparatov - 50 let poiskov /.// Obzory po klinicheskoj farmakologii i lekarstvennoj terapii. T.11, V. 4, 2013. S. 1-41. 2 Belik A.V., Belousov D.V., Tuzhilkova T.N. Novyj podhod k teoreticheskoj ocenke perspektivnyh

radioprotektorov // Him.-farm. Zhurn. 1993. T.27. № 8. S .46.

3. Girshik G.V., Izmozherov N.A., Karoyan A.A. Ocenka protivoluchevyh svojstv v ryadu proizvodnyh orotovoj kisloty polimfocitarnoj modeli // Nekotorye teoreticheskie aspekty protivoluchevoj himicheskoj zaschity. M.: Nauka. 1980. S. 92-102.

4. Shajtan K.V., Vasil'ev S.S. / Dinamicheskie svojstva, elektronnoe stroenie i funkcional'naya aktivnost' radioprotektorov // Biofizika. - 1999. -T.44. № 4. - s. 668675.

5. Sweeney T.R. A Survey of Compounds From the Antiradiation Drug Development Program. Washington, 1979. 851 p.

6. Romancev E.F. Radiaciya i himicheskaya zaschita. M., 1968. 240 s.

7. Ejdus L.H. Fiziko-himicheskie osnovy radiobiologicheskih processov i zaschity ot izluchenij. M., 1979. 240 s.

8. Solov'ev M.E.j Solov'ev M.M. Komp'yuternaya himiya. M.: SOLON-Press, 2005. 536 s.

9. Isaeva G.A., Isaev P.P. Kvantovo-himicheskij analiz dejstviya anestetikov na vozbudimye biomembrany // Zhurn. fiz. himii. 1992. T. 66. № 3. S.999-1006.

10. Isaeva G.A., Isaev P.P. Matematicheskoe modelirovanie vzaimodejstviya lokal'nyh anestetikov s poverhnost'yu biomembrany nervnogo volokna // Biofizika. 1994. T.39. V. 3. S. 496-501.

11. Isaeva G.A. Molekulyarnye i submolekulyarnye mehanizmy dejstviya mestnoanesteziruyuschih antiaritmicheskih sredstv: dis. ... d-ra biol. nauk. Volgograd: VGMA, 2001. 360 s.

12. Kubinyi H. 3D-QSAR in Drug Design. Theory, Methods and Applications. Leiden: Escom, 1993. 228 p.

13. Urbah V.Yu. Matematicheskaya statistika dlya biologov i medikov. - M., 1963. - 273 s.

14. Mukhomorov V.K. Modelirovanie biologicheskoj aktivnosti himicheskih soedinenij. Sootnosheniya struktura-aktivnost'. Saarbrucken, Deutschland: LAMBERT. Academic Publishing. 2012, 171 P.

15. Mukhomorov V.K. Mezhmolekulyarnye i biologicheska yaaktivnost' hlorsoderzhaschihsoedinenij // Him.-farm. zhurn. 1984. T. 13. № 1. S. 17-25.

16. Stewart J.J.P. Optimization of parameters for semiempirical methods / IV: extention of MNDO, AM1, and PM3 to main group elements // J. Mol. Modeling. 2004 Apr.; 10(2): P.155-164.

17. Madzhidov T.I., Baskin I.I., Antipin I.S., Varnek A.A. Vvedenie v hemoinformatiku: uchebn. posobie Kazan': Kazan.un-t, 2013.

Сведения об авторах

Исаев Павел Павлович, д-р хим. наук, профессор каф. общей физики, СПбГТИ(ТУ); Pavel P. Isaev, Dr Sci. (Chem.), Professor, Department of General Physics, SPbSIT, [email protected]

Исаева Галина Александровна, д-р биол. наук, профессор, СПбГТИ(ТУ); Galina A. Isaeva, Dr Sci. (Biol), Professor, SPbSIT, [email protected]

Куянов Игорь Александрович, д-р физ.-мат. наук, профессор каф. общей физики, СПбГТИ(ТУ); Igor A. Kuyanov, Dr Sci. (Phys.), Professor, Department of General Physics, SPbSIT, [email protected]

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.