CC BY
70
УДК 616.24-006.6-091.8:615.085 С. А. Тюляндин
МОЛЕКУЛЯРНАЯ ПАТОЛОГИЯ НЕМЕЛКОКЛЕТОЧНОГО РАКА ЛЕГКОГО КАК ОСНОВА ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ
РОНЦ им. В. Н. Блохина РАМН, Москва
Сегодня очевидно, что в основе злокачественной трансформации лежит повреждение генетической информации. Это нарушает регуляцию ключевых механизмов функционирования клетки, а именно: пролиферации, дифференцировки и апоптоза. Исследования последних лет свидетельствуют о многочисленных изменениях в геноме опухолевой клетки, которые определяют ее злокачественные свойства: бесконтрольную пролиферацию, инвазию и метастазирование, редукцию апоптоза, способность к стимуляции ангиогенеза, генетическую нестабильность, иммортализацию и т. д. Понимание биологии опухолевого роста открывает новые возможности для противоопухолевой терапии и стимулирует создание новых лекарственных средств. В данной работе кратко представлены новые лекарственные препараты, используемые или изучаемые при немелкоклеточном раке легкого (НМРЛ).
Моноклональные антитела к рецептору эпидермального фактора роста и ингибиторы тирозинкиназы С рецептора эпидермального фактора роста
Клетки НМРЛ содержат значительно большее число рецепторов эпидермального фактора роста (ЕОРЛ), чем нормальные клетки эпителия бронхов [7]. Число этих рецепторов особенно велико при плоскоклеточном раке легкого. После связывания фактора роста (или лиганда) происходит димери-зация рецептора и активация его цитоплазматической части, представленной тирозинкиназой С. Лигандами для ЕОБК являются эпидермальный фактор роста и трансформирующий фактор роста б [10]. Сигналы, передаваемые при активации ЕСРЯ, определяют пролиферативную активность клетки, способность к дифференцировке, инвазии и метастазирова-нию, индукции ангиогенеза и т. д. [10]. Существуют неопровержимые свидетельства о вовлеченности Евт в опухолевую трансформацию эпителия бронхов [30]. В эксперименте выключение ЕОР11 приводит к торможению опухолевой пролиферации. Таким образом, ЕвРЯ являются перспективными мишенями для противоопухолевой терапии.
Моноклональные антитела специфично связываются с антигеном, например определенным рецептором, и блокируют передачу через него стимулирующего сигнала, что может приводить к регрессии опухоли. В настоящее время синтезированы моноклональные антитела к ЕОБК (1МС-С225) и НЕЯ2/пеи (трастузумаб) и проводится их клиническое изучение при НМРЛ с экспрессией соответствующих рецепторов. Перспективность использования моноклональных антител была продемонстрирована при использовании трастузумаба у больных раком молочной железы и 1МС-С225 — у больных
© Тюляндин С. А., 2003
плоскоклеточным раком головы и шеи [5; 23]. В настоящее время изучается эффективность моноклональных антител 1МС-С225 у больных НМРЛ при проведении химиотерапии 2-й линии доцетакселом [18].
Трастузумаб используется в качестве дополнения к стандартной химиотерапии у всех больных НМРЛ независимо от экспрессии НЕЛ2/пеи. Результаты проводимых в настоящее время исследований позволяют говорить о безопасности добавления трастузумаба к стандартной химиотерапии и предполагать улучшение отдаленных результатов лечения [3]. Связи между уровнем экспрессии НЕК2/пеи и эффективностью проводимой терапии не отмечено. В качестве примера можно привести результаты II фазы клинических испытаний трастузумаба в сочетании с еженедельным введением паюгатаксела или доцетаксела в качестве 1-й линии химиотерапии [24]. Лечение проведено 57 больным (экспрессия НЕ112/пеи наблюдалась у 13 и отсутствовала у 44 из них). Эффективность и токсичность в группах больных, получавших паклитаксел и доцетаксел, была одинаковой. Продолжительность жизни и 1-летняя выживаемость при экспрессии НЕЯ2/пеи составила 14 мес (51%), в отсутствие экспрессии — 19 мес (62%) соответственно. Обращает на себя внимание продолжительность жизни больных, которая при монохимиотерапии таксана-ми (еженедельное введение) редко превышает 12 мес. Следует отметить, что экспрессия НЕ112/пеи сочеталась с рядом неблагоприятных прогностических факторов, что объясняет различия в продолжительности жизни больных. Для уточнения роли трастузумаба в лечении НМРЛ необходимы рандомизированные исследования.
Не менее перспективным представляется воздействие на цитоплазматическую часть рецептора ЕСРЯ, представляющую собой тирозинкиназу С. Синтезирован целый ряд химических соединений, способных ингибировать фосфори-лирование тирозинкиназы С, прерывая тем самым сигнал, передаваемый мембранной частью рецептора. К этим соединениям относятся ZD 1839 и ОБ1-774 из группы хинозо-линов. Они селективно ингибируют тирозинкиназу С БОРЯ и в настоящее время изучаются в клинике.
Уже проведена I фаза клинических испытаний '¿О 1839 (ирессы). Она показала эффективность препарата при НМРЛ и его хорошую переносимость при пероральном приеме в течение 14 дней. Из 16 больных НМРЛ, получавших 20 1839, полная регрессия опухоли отмечена у 2 больных, частичная регрессия — у 2, регрессия опухоли менее 50% — у 2 и стабилизация опухолевого процесса — еще у 2 пациентов [11]. В этом году были доложены результаты сразу 2 рандомизированных исследований ЪО 1839 (ГОЕАЬ-1 и ГОЕАЬ-2). В ГОЕАЬ-1 включены пациенты, ранее получавшие 1 [13], а в ГОЕАЬ-2 — 2 линии химиотерапии. При этом 1-я линия обязательно включала производные платины, а 2-я — доцетаксел [19]. В обоих исследованиях пациенты получали 20 1839 в суточных дозах 250 или 500 мг. Полученные результаты представлены в табл. 1. Эффективность 20 1839 была как на 2-й, так и на 3-й линий терапии и не зависела от гистологического строения опухоли (аденокарцинома или плоскоклеточный рак). Препарат был эффективен в дозе 250 мг в сутки.
Таблица 1
ZD1839 (иресса) у ранее леченых больных НМРЛ (исследования IDEAL-1 и IDEAL-2)
IDEAL-1 IDEAL-2
ZD1839, 250 мг ZD1839, 500 мг ZD1839, 250 мг ZD1839, 500 мг
Число больных 105 105 102 114
Доля больных НМРЛ ШВ стадии, % 80 80 15 8
Частота
симптоматического эффекта, % 40,3 37 43 35
Частота
объективного эффекта, % 18,4 19 12 9
Медиана выживаемости, мес 7,6 7,9 6,5 5,9
Увеличение суточной дозы до 500 мг не повышало эффективности терапии, однако сопровождалось большей токсичностью (сыпь, диарея I—II степени).
Результаты клинических исследований подтвердили данные экспериментальных работ, свидетельствовавших, что блокада тирозинкиназы С EGFR может приводить к регрессии опухоли и быстрому уменьшению симптомов заболевания. Эффект от применения ZD 1839 в виде улучшения общего состояния отмечался уже на 2-й неделе приема препарата. Таким образом, уже сегодня можно рекомендовать ZD 1839 больным НМРЛ с прогрессированием после 1-й линии химиотерапии вместо более токсичного доцетаксела. Следует обратить внимание на сообщения о том, что длительный прием ZD 1839 у некоторых больных вызывает интерстициальную пневмонию и пневмосклероз, который может быть причиной смерти.
Высокая эффективность и низкая токсичность ZD 1839 при НМРЛ послужили основанием для рандомизированных исследований эффективности данного препарата в сочетании с цитостатиками. Дизайн исследований INTACT-1 и INTACT-2 представлен на рисунке. В исследовании INTACT-1 применялась комбинация цисплатина и гемцитабина, в исследовании INTACT-2 — комбинация карбоплатина и паклитаксела.
Таблица 2
Результаты исследований INTACT-1 и INTACT-2
В настоящее время стали известны их предварительные результаты (табл. 2). Добавление ZD 1839 не повысило эффективность лечения, что явилось полной неожиданностью после столь интересных результатов, полученных при монотерапии ZD 1839 [14; 17]. Одни объясняют неэффективность ZD 1839 при одновременном назначении с цитостатиками тем, что этот препарат оказывает действие только на пролиферирующие опухолевые клетки. Цитостатики подавляют пролиферацию опухолевых клеток, не оставляя мишеней для ZD 1839. Одновременно обсуждается вопрос о выраженности экспрессии EGFR для реализации противоопухолевого действия. В исследованиях INTACT-1 и INTACT-2 ZD 1839 назначалась всем больным независимо от экспрессии EGFR опухолевыми клетками. Сегодня данных о роли экспрессии EGFR для реализации противоопухолевого эффекта ZD 1839 нет. Вместе с тем известно, что эффективность трастузумаба напрямую зависит от экспрессии HER2/neu. В настоящее время проводится исследование эффективности ZD 1839 при разной экспрессии EGFR у больных НМРЛ, включенных в исследования INTACT-1 и INTACT-2. Оно позволит уточнить, насколько важна степень экспрессии EGFR для реализации противоопухолевого действия ZD 1839.
Проведена II фаза клинических испытаний OSI-774 (тарцевы) при НМРЛ, экспрессирующем EGFR и резистентном к цисплатину [25]. Частота объективного эффекта составила 11%, у 44% больных отмечалась стабилизация процесса при минимальной токсичности лечения. Эффект не зависел от уровня экспрессии EGFR. Принимая во внимание неблагоприятный прогноз и отсутствие эффективных химиотерапевтических средств для лечения таких больных, первые результаты применения OSI-774 следует признать перспективными.
Ингибиторы фарнезилтрансферазы
Сигнал от EGFR передается на молекулы-переносчики, среди которых важную роль играет белок Ras. При НМРЛ в 20—30% случаев наблюдается точечная мутация гена Ras, в результате которой белок Ras утрачивает способность терять фосфатную группу и постоянно находится в активированном состоянии, стимулируя пролиферацию [30]. Считается, что мутацию гена Ras вызывают нитро-зоамины табачного дыма. Все это послужило основанием считать белок Ras перспективной мишенью для прерывания пролиферативного сигнала, идущего от рецепторов с тирозинкиназной активностью, включая EGFR. Известно, что для выполнения своей функции белок Ras должен приобрести соответствующую пространственную структуру
Частота объективного эффекта, % Медиана продолжительности жизни, мес
INTACT-1
Химиотерапия 44,8 11,1
Химиотерапия + ZD 1839 250 мг 50,1 9,9
Химиотерапия + ZD 1839 500 мг 49,7 9,9
INTACT-2
Химиотерапия 33,6 9,9
Химиотерапия + ZD 1839 250 мг 35 9,8
Химиотерапия + ZD 1839 500 мг 32,1 8,7
и прикрепиться к внутренней поверхности мембраны. Для этого с помощью фермента фарнезилтрансферазы к С-концевому фрагменту белка присоединяются 15 фарнезиловых групп. Без фарнелизации Ras не способен фос-форилироваться и передавать сигналы от рецептора к ядру клетки [27].
Были разработаны ингибиторы фарнезилтрансферазы, которые в эксперименте специфично блокируют белок Ras и тормозят опухолевый роста. В настоящее время эти препараты — L778123; SCH66336 (сарасар); R115777 (зарнестра) и BMS-214662 — проходят I—III фазы клинических испытаний, в том числе при HMPJI.
Перспективы применения ингибиторов фарнезилтрансферазы остаются неясными. Были представлены результаты двух рандомизированных исследований по применению R115777 при диссеминированных колоректальном раке и раке поджелудочной железы [8; 35]. Больным колоректальным раком назначали постоянный прием R115777 при прогрессировании после 2 линий химиотерапии. Контрольная группа получала плацебо. R115777 не увеличивая продолжительность жизни пациентов. При распространенном раке поджелудочной железы проводили 1-ю линию химиотерапии гемцитабином. На этом фоне одна половина больных получала R115777, другая — плацебо. Добавление R115777 не улучшило результатов химиотерапии. Вместе с тем I фаза клинических испытаний R115777 и SCH66336 продемонстрировала, что эти препараты вызывают частичную регрессию опухоли у больных HMPJI.
Ингибиторы циклин-зависимых киназ
Итогом передачи пролиферативного сигнала является вступление опухолевой клетки в митотический цикл, оканчивающийся делением и образованием двух дочерних клеток. Важную роль в регуляции митотического цикла играют циклины и циклин-зависимые киназы [1]. Оказалось, что в клетках НМРЛ концентрация циклина D1 (отвечающего за вхождение клетки в митотический цикл) в 5—100 раз выше, чем в нормальных [29]. Это обусловлено амплификацией или гиперэкспрессией гена PRAD1, кодирующего циклин D1, которые наблюдаются у 25% и 47% больных НМРЛ соответственно [4]. Повышенная продукция циклина D1 запускает деление клеток.
В эксперименте показано, что ингибирование циклин-зависимых киназ блокирует клеточный цикл. Определены и ингибиторы циклин-зависимых киназ. Два из них проходят клинические испытания [28]. Это флавопиридол, синтетический флавоноид, который в эксперименте останавливает митотический цикл на границе периодов G1 и S, а также на границе периода G2 и митоза. Показано, что этот препарат ингибирует циклин-зависимые киназы 1; 2 и 4, действуя, вероятно, на активные центры фосфорилирования.
При проведении I фазы клинических испытаний препарат применялся в режиме постоянной внутривенной инфузии. Дозолимитирующей была диарея, которая устранялась при приеме лоперамида. Кроме того, флавопиридол вызывал миалгию, слабость, гриппоподобный синдром. При суточной дозе фла-вопиридола 98 мг/м2 достигалась сывороточная концентрация, которая в эксперименте была достаточной для ингибирования циклин-зависимых киназ. К сожалению, II фаза клинических испытаний продемонстрировала неэффективность фловопи-ридола при НМРЛ (72-часовая инфузия) [31]. В настоящее
время проводится исследование, в котором инфузия фло-вопиридола предшествует введению паклитаксела.
Другим ингибитором циклин-зависимых киназ является иСИ-01 — изомер алкалоида стауоспорина. Этот препарат действует на циклин-зависимые киназы 1 и 2. Он также применяется в виде 72-часовой внутривенной инфузии. Дозолимитирующими являются гипергликемия, тошнота, рвота и дыхательная недостаточность.
Генная терапия
Ключевым регулятором клеточного цикла и процесса естественной гибели клетки (апоптоза) является белок р53. Благодаря центральной роли в поддержании стабильности генома и предотвращении удвоения поврежденной ДНК ген р53 получил название «страж генома». р53 блокирует процесс деления клетки при повреждении ДНК временно, если репарация возможна, или необратимо, если последняя невозможна. В последнем случае р53 запускает апоптоз [2]. Белок р53 является фактором транскрипции и регулирует активность большого числа генов, которые участвуют в торможении клеточного цикла, апоптозе и угнетении ангиогенеза. Белок р53, в частности, является фактором транскрипции гена р21, важнейшего ингибитора циклин-зависимых киназ, и запускает синтез белка р21 для остановки клеточного деления при повреждении ДНК. р53 является центральным звеном механизма устранения патологически измененных клеток. Нарушения этого механизма наблюдаются у 50% больных НМРЛ, что связано с делецией одной и мутацией другой копии гена р53 [15]. Таким образом, генетические изменения при НМРЛ приводят к потере контроля за ключевыми этапами клеточного цикла и, как следствие, за пролиферацией опухолевых клеток.
Считается, что мутация гена р53 играет ключевую роль в формировании злокачественного фенотипа. Напрашивается простой вывод — чтобы контролировать процесс деления опухолевых клеток, следует заменить дефектный ген р53 нормальным. Нормальный ген р53 получают с помощью рекомбинантной технологии. Проблема заключается в том, как доставить его к опухолевой клетке и включить в ее ДНК. Для этого используют вирусы, в частности один из аденовирусов, в геном которого встраивают нормальный ген р53. Аденовирус проникает и встраивается в геном опухолевой клетки, доставляя туда и нормальный ген р53.
В одном из исследований 9 больным НМРЛ с мутациями гена р53 в опухоль вводили аденовирус, содержащий нормальный ген р53 (Ас1р53). У всех больных произошел перенос нормального гена в опухолевые клетки, что привело к заметному увеличению апоптоза. Противоопухолевый эффект был зафиксирован у 3 больных, еще у 3 отмечена стабилизация [26]. Была предпринята попытка интратуморально-го введения Ас1р53 одновременно с системным введением цисплатина 24 больным НМРЛ с мутациями гена р53 [22]. Противоопухолевый эффект отмечен у 2 больных, у 17 пациентов достигнута стабилизация процесса. Показана возможность применения Ас1р53 при бронхиолоальвеолярном раке легкого путем повторного бронхоальвеолярного орошения. У 2 из 9 больных зафиксирован противоопухолевый эффект
[20]. Таким образом, генная терапия демонстрирует значительные возможности даже на первых шагах своего развития.
Ингибиторы ангиогенеза
Ангиогенез — формирование сети капилляров из эндотелиальных клеток, выстилающих мелкие венулы. Опухоль объемом 1 мм3 не может пролиферировать без формирования капилляров для доставки питательных веществ и кислорода. На поверхности клеток эндотелия имеются рецепторы фактора роста эндотелия (УБОР). Опухолевые клетки в большом количестве продуцируют УЕОБ и матричные металлопротеиназы. УЕОБ стимулирует деление клеток эндотелия и формирование капилляров в опухоли, матричные металлопротеиназы разрушают внеклеточный матрикс, упрощая проникновение клеток эндотелия в опухолевую ткань. Образование сосудов и способность опухолевых клеток разрушать с помощью металлолроте-иназ базальные мембраны обеспечивают проникновение опухолевых клеток в кровоток и метастазирование [12; 21].
Ингибирование металлопротеиназ в эксперименте не приводит к гибели опухоли, однако вызывает ее уменьшение, подавляет ангиогенез и метастазирование. Были синтезированы несколько ингибиторов металлопротеиназ, которые находятся сейчас на этапе клинического изучения. К ним относятся маримастат, приномастат, Вау 12-9566, А03340 и некоторые другие [21]. Учитывая, что ингибиторы металлопротеиназ не обладают прямым цитотоксическим действием и при их применении можно ожидать лишь торможение опухолевого роста, в настоящее время проводятся рандомизированные исследования, в которых одним больным назначают химиотерапию, а другим — комбинацию химиотерапии и ингибиторов металлопротеиназ. Повышенная активность металлопротеиназ нередко наблюдается при раке легкого (как немелкоклеточном, так и мелкоклеточном), что объясняет изучение эффективности ингибиторов металлопротеиназ при этом заболевании [6]. В рандомизированном исследовании у больных мелкоклеточным
Таблица 3
Мишени антисмысловых олигонуклеотидов
раком легкого с полной или частичной регрессией после хи-миолучевой терапии назначение маримастата не улучшило результатов лечения по сравнению с плацебо [32]. В другом исследовании маримастат или плацебо назначали больным НМРЛ в отсутствие прогрессирования после 1-й линии химиотерапии (результаты этой работы еще не опубликованы). Имеются данные о применении приномастата в сочетании с карбоплатином и паклитакселом при раке легкого ШВ—IV стадий. Показано, что приномастат не улучшает результатов химиотерапии по сравнению с плацебо [33]. Изучение другого ингибитора металлопротеиназ Вау 12-9566 при НМРЛ было остановлено компанией-спонсором в связи с тем, что, по данным другого рандомизированного исследования, препарат ухудшал результаты лечения больных мелкоклеточным раком легкого. Таким образом, несмотря на теоретические предпосылки эффективного применения ингибиторов металлопротеиназ, первый опыт их клинического применения разочаровывает. Возможно, создание более селективных препаратов, их назначение только больным с повышенной активностью ферментов, а также их сочетание с другими препаратами, влияющими на инвазию, метастазирование и ангиогенез, позволят определить роль этих лекарственных средств в лечении НМРЛ.
В настоящее время в клинике изучается более 40 препаратов, ингибирующих различные звенья ангиогенеза [16]. Это моноклональные антитела к рецепторам \TEGF, физиологические ингибиторы ангиогенеза (ангиостатин, фрагмент плазминогена, эндостатин, фрагмент коллагена 18 типа), вещества, нарушающие деление эндотелия (ТЫР-470) или адгезию к элементам базальной мембраны (моноклональные антитела к интегрину ауЬЗ) и т. д.
Сообщены первые клинические данные о применении моноклональных антител к рецептору УЕОР при НМРЛ [9]. В этом исследовании одна группа больных получала химиотерапию карбоплатином и паклитакселом (32 больных), а
Мишень Функция мишени Олигонуклеотид Фаза клинического изучения
Bcl-2 Ингибитор апоптоза G3139 III
Протеинкиназа С Внутриклеточная киназа, участвует в передаче пролиферативных сигналов ISIS 3521 III
Raf Серин-треониновая киназа, участвует в передаче пролиферативных сигналов ISIS 5132 II
H-ras Белок-переносчик внутриклеточных сигналов ISIS 2503 И
C-myb Контролирует клеточный цикл LR301 II
Метилтрансфераза Инактивирует гены-супрессоры MG98 II
Протеинкиназа А Стимулирует пролиферацию клеток GEM 231 I
Рисунок. Дизайн исследований INTACT-1 и INTACT-2.
другая — химиотерапию по той же схеме и моноклональные антитела к VEGF в дозе 7,5 мг/кг (32 больных) или 15 мг/кг (35 больных) внутривенно 3 раза в неделю. Лечение проводилось до прогрессирования опухоли. Применение моноклональных антител в дозе 7,5 мг/кг не улучшило результатов химиотерапии. При их назначении в дозе 15 мг/кг отмечено увеличение частоты объективных эффектов по сравнению с химиотерапией (с 25% до 34%) и увеличение продолжительности времени до прогрессирования (с 181 до 207 дней). Авторы сделали вывод, что добавление моноклональных антител к рецептору VEGF к химиотерапии карбоплатином и паклитакселом увеличивает частоту объективных эффектов и удлиняет время до прогрессирования при НМРЛ.
Разработаны и находятся на этапе клинического применения вещества, селективно ингибирующие тирозинкиназу внутриклеточной части рецептора VEGF. К ним относятся SU5416, первый опыт клинического применения которого при диссеминированном колоректальном раке свидетельствует об эффективности препарата, и ZD6476 [16].
Антисмысловые олигонуклеотиды
Для синтеза любого белка в клетке требуется синтез информационной РНК (иРНК), с помощью которой на рибосомах и происходит построение белковой молекулы. иРНК комплементарна одной из цепей ДНК, содержащей информацию о структуре белка в виде уникальной последовательности нуклеотидов. Основание уникального нуклеотидного кода иРНК может обеспечить высокую избирательность противоопухолевой терапии. Если синтезировать последовательность нуклеотидов, комплементарную определенному участку иРНК, и ввести ее в клетку, то синтетическая последовательность соединится с иРНК с образованием двухцепочечного фраг-
мента. Это нарушит структуру иРНК и препятствует синтезу белка, необходимого для жизнедеятельности опухолевой клетки. При этом участок иРНК, который является прототипом для создания нуклеотидной последовательности, называется смысловым, а созданная последовательность олигонуклеотидов — антисмысловой. Последовательность из 12—20 нуклеотидов является уникальной, что объясняет высочайшую специфичность метода [34].
На пути этого простого и элегантного метода стоят огромные технические трудности. Самая главная из них — как сохранить антисмысловой олигонуклеотид, который после введении в кровеносное русло должен попасть сначала в клетку, а затем в клеточное ядро, от разрушения внутриклеточными нуклеазами. Изменение химической структуры антисмыслового олигонуклеотида (например, замена кислорода на серу в фосфорной кислоте, связывающей нуклеиновое основание и рибозу) повышает устойчивость олигонуклеотида к нуклеазам, но одновременно снижает его растворимость. Кроме того, олигонуклеотиды при внутривенном введении могут вызывать аллергические реакции.
Несколько олигонуклеотидов, нарушающих синтез белков, играющих ключевую роль в регуляции апоптоза, передаче внутриклеточных сигналов и транскрипции ДНК (табл. 3). При НМРЛ мишенью для воздействия антисмысловых олигонуклеотидов является протеинкиназа С. Протеинкиназа С участвует в передаче пролиферативных сигналов внутри клетки. 1818 3521 представляет собой последовательность из 20 нуклеотидов. Он комплементарно связывается с иРНК протеинкиназы С, что сопровождается торможением роста экспериментальных опухолей. Препарат вводится в виде внутривенной постоянной инфузии в течение 21 дня.
Основными побочными эффектами являются слабость и тромбоцитопения. Проведено исследование комбинации ШБ 3521 и пакяитаксела у 24 больных НМРЛ. Частота объективных эффектов составила 46%, 1-летняя выживаемость 78%, а средняя продолжительность жизни — 18 мес. Различия со средней продолжительностью жизни (7—9 мес) при проведении химиотерапии больным диссеминированным НМРЛ ощутимы. В настоящее время проводится рандомизированное исследование, в котором больные НМРЛ получают паклитаксел и сочетание паклитаксела с 1818 3521 [36].
Заключение
Знания молекулярно-генетических особенностей НМРЛ открывают новые перспективы противоопухолевого лечения. Первые препараты с выраженной противоопухолевой активностью уже пришли в клинику. Вместе с тем очевидно, что молекулярнонацеленная терапия находится в самом начале становления. Важнейшим условием ее успеха является выявление ключевых мишеней для лекарственного воздействия. Полученные на сегодняшний день данные носят неокончательный характер. Основной причиной этого является многочисленность сигнальных путей, участвующих в регуляции функций опухолевой клетки. Блокирование только одного из них неспособно серьезным образом нарушить ее жизнедеятельность. Это диктует необходимость использования комбинаций различных молекулярнонацеленных препаратов, а также их применения вместе с цитостатиками.
ЛИТЕРАТУРА
1. Копнин Б. П. Мишени действия онкогенов и опухолевых супрессоров: ключ к пониманию базовых механизмов канцерогенеза // Биохимия. — 2000. — Т. 65. — С. 5—33.
2. Чумаков П. М. Функция гена р53: выбор между жизнью и смертью // Биохимия. — 2000. — Т. 65. — С. 34—47.
3. Azzoli С. G., Krug L. М., Miller V. A. et al. Trastuzumab in the treatment of non-small cell lung cancer // Semin. Oncol. — 2002. — Vol. 29 (suppl. 4). - P. 59-65.
4. BetticherD. C., Heighway J., Hasleton P. S. et al. Prognostic significance of CCND1 (cyclin Dl) overexpression in primary resected non-small-cell lung cancer// Brit. J. Cancer. — 1996. — Vol. 73. — P. 294—300.
5. Bonner J., Ezekiel М., Robert F. et al. Continued response following treatment with IMC-C225: an EGFr MoAB, combined with RT in advanced head and neck cancer // Proc. ASCO. — 2000. — Vol. 19.
6. Bonomi P. Matrix metalloproteinases and matrix metalloproteinase inhibitors in lung cancer// Semin. Oncol. — 2002. — Vol. 29 (suppl. 4). — P. 78—86.
7. Сету Т., Barnes D. М., Hasleton P. et al. Expression of epidermal growth factor receptor (EGF-R) in human lung cancer // Brit. J. Cancer. —
1986 - Vol. 54. - P. 265-268.
8. Cunningham D., de GramontA., Scheithauer W. et al. Randomized doubleblind placebo-controlled trial of the famesyltransferase inhibitor R115777 (Zamestra) in advanced refractory colorectal cancer // Proc. ASCO. — 2002.-Vol. 21.-P. 126.
9. DeVore R. P., Fenrenbacher L., HerbstR. S. et al. A randomized phase II trial comparing Rhumab VEGF (recombinant humanized monoclonal antibody to vascular endothelial cell groiwth factor) plus carboplatin/paclitaxel (CP) to CP alone in patients with stage IIIB/IV NSCLC // Proc. ASCO. - 2000. - Vol. 19. - P. 485.
10. Franklin W. A., Veve R., Hirsch F. R. et al. Epidermal growth, factor receptor family in lung cancer and premalignancy // Semin. Oncol. — 2002. - Vol. 29 (suppl. 4) - P. 3-14.
11. Ferry D.y Hammond L., Ramon M. et al. Intermittent oral ZD1839 (Iressa), a novel Epidermal Growth Factor receptor tyrosine kinase inhibitor (EGF-Tki), shows evidence of good tolerability and activity: final results from a phase I study // Proc. ASCO. — 2000. —
Vol. 19. — Abstr. 5E.
12. Folkman J. Clinical application of research on angiogenesis // N.
Engl. J. Med. - 1995. - Vol. 333. - P. 1757-1763.
13. Fukuoka М., Yano S., Giaccone G. et al. Final results from a phase II trial of ZD1839 for patients with advanced non-small cell lung cancer (IDEAL-1) // Progr. abstr. ASCO 38th Annual Meeting, May 18—21, 2002. — Orlando, Florida. — Abstr. 1188.
14. Giaccone G., Johnson D. H., Manegold C. et al. A phase III clinical trial of ZD 1839 (Iressa) in combination with gemcitabine and cisplatin in chemotherapy native patients with advanced non-small-cell lung cancer (INTACT 1) //Ann. Oncol. - 2002. - Vol. 13 (suppl. 5). - P. 2.
15. Greenblatt M. S., Bennett W. P., Hollstein M. et al. Mutation in the p53 tumor suppressor gene: clues to cancer etiology and molecular pathogenesis // Cancer Res. — 1994. — Vol. 54. — P. 4855—4878.
16. Herbst R. S., Hidalgo М., Pierson A. S. et al. Angiogenesis inhibitors in clinical development for lung cancer // Semin. Oncol. — 2002. —
Vol. 29 (suppl. 4). - P. 66-77.
17. Johnson D. H., HerbstR., Giaccone G. et al. ZD 1839 (Iressa) in combination with paclitaxel and carboplatin in chemotherapy-nanve patients with non-small-cell lung cancer: results from a phase III clinical Trial (INTACT 2) //Ann. Oncol. - 2002. - Vol. 13 (suppl. 5). - P. 127.
18. Kim S. E., MauerA. М., Fossella F. V. et al. A phase II study of Erbitux (IMC-C225), an epidermal growth factor receptor (EGFR) blocking antibody, in combination with docetaxel in chemotherapy refractory/resistant patients with advanced non-small cell lung cancer // Proc. ASCO. - 2002. - Vol. 21. - P. 293a.
19. Kris M, NataleR, Herbst R et al. A phase II trial ofZD1839 in advanced NSCLC patients who had failed platinum and docetaxel based regimens (IDEAL-2) // Progr. abstr. ASCO 38th Annual Meeting, Orlando, Florida, May 18—21, 2002. — Abstr. 1166.
20. KubbaS., AdakS., Schiller J. et al. Phase I trial of adenovirus p53 in bronchioloalveolar cell lung carcinoma administered by bron-choalveolar lavage// Proc. ASCO. — 2000. — Vol. 19. — Abstr. 1904.
21. Nelson A. R., Fingleton B., RothenbergM. L. etal. Matrix metalloproteinases: biologic activity and clinical implications I I J. Clin. Oncol. - 2000. - Vol. 18. - P. 1135-1149.
22. Nemunaitis J., SwisherS. G., Timmons T. et al. Adenovirus-mediated p53 gene transfer in sequence with cisplatin to tumors of patients with non-small-cell lung cancer // J. Clin. Oncol. — 2000. — Vol.
18. - P. 609-622.
23. Norton L., Slamon D., Leyland-Jones B, et al. Overall survival advantage to simultaneous chemotherapy plus the humanized anti-HER2 monoclonal antibody Herceptin in HER2-overexpressing metastatic breast cancer // Proc. ASCO. — 1999. — Msl. 18. — Abstr. 483.
24. Patel J. D., Krug L.M., Crapanzano J. et al. Clinical characteristics and outcomes of patients with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) treated with trastuzumab plus either weekly docetaxel or paclitaxel // Proc. ASCO. - 2002. - Vol. 21. - P. 305a.
25. Perez-SolerR., ChachouaA., Huberman M. et al. Aphase II trial of the epidermal growth factor receptor (EGFR) tyrosine kinase inhibitor OSI-774, following platinum-based chemotherapy, in patients with advanced, EGFR-expressing non-small cell lung cancer (NSCLC) // Proc. ASCO. - 2001. - Vol. 20. - P. 1235a.
26. Roth J. A. Modification of tumor suppressor gene expression in nonsmall-cell lung cancer with a retroviral vector expressing wildtype (normal) p53 // Hum. Gene Ther. — 1996. — Vol. 7. — P. 861—74.
27. Rowinsky E. K., Windle J. J., Von HoffD. D. Ras protein famesyltransferase: a strategic target for anticancer therapeutic development //J. Clin. Oncol. - 1999. - Vol. 17. - P. 3631-3652.
28. Sausville E. A., Johnson J., Alley M. et al. Inhibition of CDKs as a therapeutic modality // Ann. N.Y. Acad. Sci. — 2000. — Vol. 910. — P. 207-222.
29. Schauerl. E., Siriwarnada S., Langan T. A. et al. Cyclin Dl overexpression vs. Retinoblastoma inactivation: implication for growth control evasion in non-small cell and small cell lung cancer // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. - 1994. - Vol. 91. - P. 7827-7831.
30. Sekido Y, Fong K. M., Minna J. D. Progress in understanding the molecular pathogenesis of human lung cancer I I Biochim. Biophys. Acta. - 1998. - Vol. 1378. - P. F21-F59.
31. Shapiro G. I., Supko J. G., Patterson A. et al. Aphase II trial of the cyclin-dependent kinase inhibitor flavopiridol in patients with previously untreated stage IV non-small cell lung cancer // Clin. Cancer Res. - 2001. - №7. - P. 1590-1599.
32. ShepherdF. A., Giaccone G., Debruyne C. et al. Randomized doubleblind placebo-controlled trial of marimastat in patients with small cell lung cancer following response to first-line chemotherapy: An NCIC and EORTC study// Proc. ASCP. - 2001. - Vol. 20. - P. 4a.
33. Smylie M., Mercier R., Aboulafia D. et al. Phase III study of the matrix metalloproteinase inhibitor prinomastat in patients having advanced non-small cell lung cancer // Proc. ASCO. — 2001. —
Vol. 20. - P. 307a.
34. Tamm 1, Dorken B., Hartmann G. Antisense therapy in oncology: new hope for an old idea? // Lancet. — 2001. — Vol. 358. — P. 489—497.
35. Van Cutsem E., Karasek P., Oettle H. et al. Phase HI trial comparing gemcitabine + Rll 5777 (Zamestra) versus gemcitabine + placebo in advanced pancreatic cancer // Proc. ASCO. — 2002. — \bl. 21. —P. 130a.
36. Yuen A, Halsey J, Fisher G etal. Phase I/II trial of ISIS 3521, an antisense inhibitor of PKC-alpha, with carboplatin and paclitaxel in non-small cell lung cancer // Proc. ASCO. — 2001. — Vol. 20. — Abstr. 1234.
