CC BY
11
Моэксиприл при артериальной гипертонии у женщин в постменопаузе
М.Г. Глезер*, Э.Б. Тхостова, М.А. Демидова, Ю.Б.Белоусов
Российский государственный медицинский университет. Москва;
^Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова. Москва, Россия
Moexipril in postmenopausal women with arterial hypertension
M.G. Glezer *, E.B. Tkhostova, M.A. Demidova, Yu.B. Belousov
Russian State Medical University. Moscow; * I.M. Sechenov Moscow Medical Academy. Moscow, Russia.
Цель. Оценить клиническую эффективность, безопасность и влияние на органы-мишени моэксиприла у женщин в постменопаузальном периоде.
Материал и методы. В открытом, рандомизированном, несравнительном исследовании у 32 женщин (средний возраст 63,17+0,87 года) с артериальной гипертонией (АГ) продолжительностью в среднем 10,4+2,3 года в постменопаузе оценено влияние 16-недельной терапии моэксиприлом на артериальное давление (АД) офисное и при суточном мониторировании (СМАД), функцию сосудов и степень микроальбуминурии (МАУ) в утренней порции мочи.
Результаты. Целевых значений АД достигли 29 из 30 пациенток: 9 — на дозе моэксиприла
7.5 мг/сут, 13—15 мг/сут, 8 — при сочетании моэксиприла в дозе 15 мг с гидрохлортиазидом в дозе
12.5 мг, 2 — исключены из наблюдения в связи с побочными эффектами. Офисное АД снизилось со 164,33±1,45/94,50±0,89 мм рт.ст. до 133,5+0,57/81,5+0,65 мм рт.ст. При СМАД снизились дневные и ночные значения АД, уменьшилась величина пульсового АД и вариабельность АД. При пробе с реактивной гиперемией вазодилатация увеличилась на ~50%, при приеме нитроглицерина на ~40%; степень МАУ достоверно (p<0,001) уменьшилась с 28,28+3,94 до 8,10+1,00 мг/л.
Заключение. Терапия моэксиприлом оказывает выраженное антигипертензивное, органопротективное действие у женщин с АГ в постменопаузе и является метаболически нейтральной.
Ключевые слова: женщины, артериальная гипертония, постменопауза, моэксиприл, микроальбуминурия, эндотелиальная дисфункция.
Aim. To assess moexipril clinical efficacy, safety, and target organ protection in postmenopausal women.
Material and methods. An open, randomized, non-comparative trial involved 32 postmenopausal women (mean age 63.17+0.87 years), with arterial hypertension (AH) mean duration of 10.4+2.3 years, Sixteen-week moexipril therapy influence on blood pressure (BP) level (office measurement and 24-hour BP monitoring), vascular function, and microalbuminuria (MAU) in morning urine portion, was investigated.
Results. Target BP level was achieved in 29 out of 30 patients: 9 women received 7.5 mg/d of moexipril, 13—15 mg/d, 8—15 mg/d, plus hydrochlorthiazide (12.5 mg/d); 2 women were excluded due to adverse events. Office BP level declined from 164.33+1.45/94.50+0.89 mm Hg to 133.5+0.57/81.5+0.65 mm Hg. In 24-hour BP monitoring, day- and nighttime BP levels decreased, as well as pulse BP, and BP variability. In reactive hyperemia and nitroglycerine tests, vasodilatation increased by approximately 50% and 40%, respectively. MAU significantly reduced from 28.28+3.94 to 8.10+1.00 mg/l (p<0.001).
Conclusion. Moexipril therapy demonstrated substantial antihypertensive and organoprotective effects in postmenopausal women with AH, being at the same time metabolically neutral.
Key words: Women, arterial hypertension, postmenopause, moexipril, microalbuminuria, endothelial dysfunction.
© Коллектив авторов, 2004 e-mail: [email protected] Тел.: (095) 978-16-76
Согласно данным Госкомстата в 2001г в РФ проживало 25,3 млн. женщин в возрасте >50 лет [1,2]. По данным ООН [3] в России к 2020 г ожидается увеличение количества женщин >50 лет до 29,2 млн. Около 10% всей женской популяции в настоящее время составляют женщины постменопаузального возраста.
Прогрессирующая частота артериальной гипертонии (АГ) и сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) у женщин >50 лет при незначительном изменении этого показателя у мужчин указывает на возможную роль дефицита половых гормонов в качестве дополнительного фактора риска (ФР) развития АГ [4-7]. Несмотря на большое количество применяемых в настоящее время антигипертензивных препаратов, эффективный контроль АГ остается актуальной проблемой.
Возможности использования заместительной гормональной терапии (ЗГТ) посвящено немало клинических и наблюдательных исследований, и ни одно из них не дало однозначного ответа на вопрос: так ли необходима и незаменима ЗГТ в лечении ССЗ у женщин в постменопаузе [8—10]? Более того, исследование WHI (Women’s Health Initiative trial) [11] было досрочно остановлено в июле 2002г, т.к. было установлено, что терапия эстроген/про-гестином в течение года может увеличить число случаев рака молочной железы на 8 (0,08%); инфарктов миокарда — на 7 (0,07%); инсультов — на 8 (0,08%) и эпизодов тромбозов — на 18 (0,18%), включая 8 тромбоэмболий ветвей легочной артерии при расчете на 10 тыс. человек по сравнению с не принимающими ЗГТ. Из положительных эффектов ЗГТ было выявлено уменьшение частоты возникновения колоректального рака на 6 случаев (0,06%) и на 5 — переломов бедра (0,05%). Основная рекомендация контролирующего комитета исследования WHI заключается в том, что следует избегать непрерывного комбинированного применения эстрогенов и прогестинов для первичной профилактики ССЗ.
Результаты назначения негормональных антигипертензивных средств женщинам также неоднозначны. Известно, что женщины чаще, чем мужчины получают антигипертензивные препараты [12], особенно в России. С возрастом различия в частоте использования лекарственной терапии между мужчинами и женщинами уменьшаются; соотношение применения анти-
гипертензивной терапии у женщин и мужчин в возрасте 20—29 лет составляет 2,26 (95% доверительный интервал — ДИ 1,56—3,27), в возрасте 60-69 лет — только 1,22 (95% ДИ 1,11-1,34) [13]. При этом указывают, что у женщин в качестве антигипертензивных препаратов реже используют р-адреноблокаторы: относительный риск (ОР) =0,34; 95% ДИ 0,24-0,47, антагонисты кальция: 0Р=0,27; 95% ДИ 0,15-0,48 и ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ): 0Р=0,34; 95% ДИ 0,22-0,52, чем диуретики [13,14]. Среди причин, по которым врачи назначают женщинам диуретики чаще, чем другие виды терапии, очень мало тех, которые базируются на данных доказательной медицины [14], и в основном это связано с представлениями о более низком эффекте иАПФ и p-адреноблокаторов у женщин.
В ранних исследованиях, Australian Therapeutic Trial in Mild Hypertension, с участием 3427 пациентов, из которых 37% составили женщины, было показано, что активная терапия диуретиками приводила через 4 года у мужчин к достоверному (на 26%) снижению всех неблагоприятных событий, в то время как у женщин положительный эффект отсутствовал
[15]. Аналогично в исследовании MRC (Medical Research Council), включившем в Великобритании 17 тыс. пациентов, из которых 8160 (48%) были женщин, показано, что активная терапия диуретиками или p-адреноблокаторами по сравнению с плацебо снижала частоту смертей у мужчин на 15% и повышала у женщин на 26%
[16]. По результатам мета-анализа INDANA (Individual Patient Data from Randomized Controlled Trials) антигипертензивная терапия диуретиками и p-адреноблокаторами у женщин >54 лет также эффективна в отношении снижения риска фатального и нефатального инсульта (МИ), сердечно-сосудистых событий и сердечно-сосудистой смертности, как и у мужчин. У более молодых женщин такого успеха антигипертензивной терапии не достигнуто. Не получено также доказательств эффективности такого рода терапии для предотвращения всех случаев смерти, фатальных коронарных событий у женщин в отличие от мужчин [17].
В то же время в Chicago Heart Association Project in Industry [18] показано, что наличие повышенного АД увеличивает ОР смерти от ишемической болезни сердца (ИБС) у женщин
примерно в 2 раза больше, чем у мужчин и, соответственно, женщины не менее, чем мужчины, нуждаются в адекватном контроле АД. Частота АГ у женщин возрастает в постменона-узе по сравнению с пременопаузой примерно вдвое [19]. В исследовании АССТ (Amlodipin Cardiovascular Community Trial) показано, что амлодипин может более эффективно снижать АД у женщин, чем у мужчин [20]. В под-групповом анализе исследования ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial) указывается на тенденцию к лучшим исходам у женщин, лечившихся амлодипином, чем хлорталидо-ном [21]. В исследовании ANBP (Australion National Blood Pressure) иАПФ лучше, чем диуретики, предупреждают первый инфаркт миокарда (ИМ), все сердечно-сосудистые события и смерти у пожилых [22].
Высокая эффективность при лечении пациентов с АГ и способность к органопротекции иАПФ продемонстрирована в большом количестве зарубежных, отечественных и в т.ч. многоцентровых исследований. Для иАПФ, моэксиприла, была продемонстрирована одинаковая антигипертензивная эффективность у мужчин и женщин [23,24].
Цель настоящего исследования - оценить клиническую эффективность, безопасность и влияние на органы-мишени моэксиприла у женщин в постменопаузальном периоде.
Материал и методы
В открытое, проспективное, нерандомизированное, несравнительное (IV фаза) исследование включали женщин в возрасте 40-70 лет, через два года после наступления менопаузы; с эссенциальной АГ при уровне систолического АД (САД) в интервале 150-180 мм рт.ст. и/или диастолического АД (ДАД) 95-110 мм рт.ст., подписавших информированное согласие на участие в исследовании.
В исследование не включали пациенток, задействованных в других клинических исследованиях; имеющих алкогольную или лекарственную зависимость; перенесших МИ или ИМ в течение 6 месяцев, предшествующих исследованию; имеющих гипертоническую энцефалопатию 3-4 степеней, признаки сердечной, почечной или печеночной недостаточности, сахарный диабет 1 или 2 типа, требующий медикаментозной коррекции; злокачественные новообразования в течение последних 5 лет, болезнь Паркинсона, а также склонность к ангионевротическим отекам; имеющим известную аллергию или гиперчувствительность к иАПФ.
В соответствии с приведенными критериями в исследование были включены 32 женщины (средний возраст 63,17+0,87 года) с АГ, продолжительность которой в среднем по группе составила 10,4+2,3 года. У всех была избыточная масса тела (МТ) с индексом МТ (ИМТ) в среднем по группе 31,08+0,8 кг/м2 и соотношением окружности талии
(ОТ) к окружности бедер (ОБ) 0,91+0,01. Курили 8 больных.
После 2 недель «отмывочного» периода начинали лечение моэксиприлом в дозе 7,5 мг/сут, через 2 недели при отсутствии достаточного (АД <140/90 мм рт.ст.) эффекта дозу увеличивали до 15 мг/сут и при необходимости еще через 2 недели к терапии добавляли гидрохлор-тиазид (ГХТ) в дозе 12,5 мг. Общая продолжительность лечения составила 16 недель. Эффект считали положительным при достижении офисного АД <140/90 мм рт.ст.
Суточное мониторирование АД (СМАД) выполняли до и через 16 недель терапии. Определяли средние значения за сутки, день и ночь САД и ДАД. Вариабельность САД и ДАД (stdСАД, stdДАД) рассчитывали по стандартному отклонению от среднего в течение суток, дня и ночи. Индекс времени (ИВ) оценивали как процент измерений АД >130/80 мм рт.ст. в течение суток, 140/90 мм рт. ст. днем и 120/80 мм рт.ст. ночью.
Эндотелиальную функцию (ЭФ) изучали по стандартной методике, используя пробы с реактивной гиперемией и нитроглицерином.
Уровень микроальбуминурин (МАУ) определяли в утренней порции мочи (анализатор «Коне-Ультра» (Финляндия), наборы реактивов фирмы «Коне») методом измерения усиления иммунопреципитации в этиленгли-коле. Нормальные показатели — 10 мг/л за 12 ч.
Статистическая обработка результатов проведена с помощью пакета программ STATISTICA 5.0. Данные представлены в виде M±SD.
Разрешение на проведения данного исследования получено в Локальном Этическом Комитете РГМУ.
Результаты и обсуждение
Исследование в соответствии с протоколом закончили 30 из 32 женщин. 2 пациентки выбыли из-за развития нежелательных явлений (1 — сухой кашель на 4 неделе лечения и у 1 — кожная аллергическая реакция на 10 день после начала лечения).
На фоне проводимой терапии в группе закончивших исследование в соответствии с протоколом отмечено достоверное снижение офисного АД. Через 1 месяц лечения в среднем по группе пациентов офисное АД снизилось от 164,33+1,45/94,50+0,89 мм рт.ст. до 162,17+0,76/97,0+1,23 мм рт.ст., через 2 мес. — до 147,0+0,80/83,2+0,65 мм рт.ст. Через 3 мес. в среднем по группе уровень АД достиг целевых значений (136,67+0,36/84,33+0,51 мм рт.ст.) и сохранялся на этом уровне к 16 неделе лечения (133,5+0,57/81,5+0,65 мм рт.ст.).
Целевых значений АД достигло большинство пациенток (29 из 30). Этот эффект наблюдался у 9 человек на дозе моэксиприла 7,5 мг/сут, у 13 пациентов — 15 мг/сут, у 8 —при сочетании моэксиприла в дозе 15 мг с ГХТ в дозе 12,5 мг Это свидетельствует, с одной стороны, о высокой антигипертензивной эффективности моэкси-прила у женщин в постменопаузальном периоде,
с другой — о возможности достижения целевых значений при активной терапии.
Антигипертензивный эффект моэкси-прила хорошо изучен [23-29]. В исследовании MADAM (Moexipril as Antihypertensive Drug After Menopause) показано, что моэксиприл оказывает выраженный антигипертензивный эффект у женщин в постменопаузе, как при монотерапии, так и в комбинации с ЗГТ. Выраженность его эффекта у этой категории больных была сопоставимой с действием р-адреноблокатора атенолола и антагониста кальция нитредипина. Однако переносимость моэксиприла была лучшей, чем нитредипина — у меньшего числа пациенток имели место такие проявления как отечность лодыжек, головная боль и покраснение лица.
По данным СМАД (таблица 1) через 16 недель лечения моэксиприлом произошло значимое снижение дневных и ночных показателей САД и ДАД до целевых уровней (p<0,001). Среднесуточное АД составило 129,9+0,64/77,9+0,34 мм рт.ст. Хорошо известно, что повышенная std АД и большие величины нагрузочных гипертонических индексов являются предикторами развития осложнений АГ и поражений органов-мишеней (ПОМ) — гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ). В связи с этим важно отметить, что на фоне терапии моэкси-прилом отмечено значимое снижение показателей std САД и std ДАД, а также ИВ нагрузки САД и ДАД практически вдвое. Аналогичные результаты были получены при СМАД у 71 пациента в исследовании [27], где моэксиприл в дозе 15 мг/ сут в среднем за сутки снижал САД на 12 мм рт.ст. и ДАД — на 9 мм рт.ст.
Важно, что при достаточно выраженном
снижении САД и ДАД у пациентов уменьшалось пульсовое давление (ПАД). Известно, что большая величина ПАД является самостоятельным предиктором осложнений у пациентов с АГ и часто встречается у больных, имеющих большую жесткость сосудов, при изолированной систолической гипертонии, у женщин в постменопузе. Моэксиприл у женщин в постменопаузе вне зависимости от проводимой ЗГТ может не только достоверно уменьшать величину ПАД, но и снижать скорость распространения пульсовой волны, что свидетельствует об уменьшении жесткости артерий [28]. Это можно объяснить способностью моэксиприла снижать уровень альдостерона в крови и содержание коллагена в сосудистой стенке [29].
Существуют экспериментальные данные о том, что моэксиприл улучшает ЭФ сосудов и, в частности, коронарных артерий, не только за счет снижения синтеза ангиотензина II, но и за счет увеличения содержания брадикинина [30]. В доступной литературе отсутствуют сообщения о влиянии моэксиприла на ЭФ у женщин в постменопаузе. У пациенток в настоящем исследовании до начала терапии отмечено снижение ЭФ — степень увеличения диаметра плечевой артерии (ДПА) на 3 минуте при пробе с реактивной гиперемией (эндотелий-зависимая вазодилатация — ЭЗВД) в среднем по группе составила 7,81% (рисунок 1). Через 16 недель лечения отмечалось некоторое увеличение ДПА в состоянии покоя, при пробе с реактивной гиперемией реакция увеличилась на ~50% и выраженность вазодилатации, обычно наблюдаемая у здоровых людей (> 10%), отмечена к 1 минуте пробы.
Аналогично и при пробе с нитроглицери-
Таблица 1
Показатели СМАД при лечении моэксиприлом в течение 16 недель
Показатель День (M±m) Ночь (M+m)
До лечения 16 недель До лечения 16 недель
САД (мм рт.ст.) 156,48+0,72 134,28±0,76*** 141,82+0,85 125,7±0,93***
ДАД (мм рт.ст) 96,24+0,40 82,18±0,50*** 83,38+0,47 73,8±0,59***
ЧСС 75,34+0,43 72,10±0,45 64,61+0,43 63,80±0,44
std САД 16,31+0,23 13,26±0,22*** 12,84+0,26 11,00±0,38**
std ДАД 12,13+0,15 10,08±0,15** 9,81+0,19 9,84±0,19
std ЧСС 10,01+0,17 9,60±0,17 6,12+0,17 6,41±0,17
ИВ САД (%) 80,78+0,98 42,9±1,72*** 85,91+1,12 54,87±1,95***
ИВ ДАД (%) 68,22+1,15 36,20±1,6*** 61,49+1,58 32,56±1,63***
Примечание: ЧСС — частота сердечных сокращений. Наличие достоверности различий с показателями до лечения ** — р<0,01, *** — р<0,001.
11,11 ЩИ
10.96
*.н ’*1 —»7Д1
-1ЭНД№^П. ЭЭВД Ц и?л?;
Нгавднй
18
16
14
12
10
8
й
4
1
0
15 Л И/ч 1ф
н,л-' *11,17
Э1ГЗВД ла .тля ЭНЗВД 16 мвдп
Ипар»
Рис. 1 Изменение ЭЗВД у женщин постменопаузального периода при лечении моэк-сиприлом в течение 16 недель
ном (эндотелий-независимая вазодилатация — ЭНЗВД), исходная реакция была сниженной (рисунок 2) — максимальный прирост ДПА наступил к 3 минуте и составил в среднем 11,78%. После 16 недель лечения моэксипри-лом эластичность ПА восстановилась и уже через 1 минуту составила 15,21% с максимальными значениями к 3 минуте (16,44%).
Эти данные свидетельствуют о способности моэксиприла восстанавливать ЭФ и эластичность сосудов у женщин в постменопаузальном периоде.
МАУ служит неблагоприятным прогностическим фактором [31]. Известно, что при наличии МАУ достоверно чаще имеет место гипер-холестеринемия, ГЛЖ, ИБС, возникают ИМ и МИ [32,33]. МАУ хорошо коррелирует с увеличенным фактором фон Виллибранда [32], что, по сути отражает системность нарушения ЭФ при АГ. В доступной литературе отсутствуют данные о влиянии моэксиприла на МАУ у пациентов с АГ. В обследованной группе женщин в постменопаузе исходный уровень МАУ был повышен и в утренней порции мочи составил в среднем — 28,28±3,94 мг/л. После 16 недель лечения отмечалась нормализация уровня МАУ (8,10±1,00, р<0,001), что указывает на нефро-протективное действие моэксиприла.
Анализ безопасности не выявил серьезных побочных эффектов моэксиприла. У обследованных пациенток 16-недельная терапия моэк-сиприлом не вызывала значимого изменения показателей липидного и углеводного обменов. Содержание в крови креатинина, калия и натрия достоверно не изменялось в процессе лечения ни в группе, получавших монотерапию моэксиприлом, ни в комбинации с ГТХ. Можно полагать, что моэксиприл нивелирует возможные неблагоприятные эффекты ГТХ.
Рис. 2. Изменение ЭНЗВД у женщин постменопаузального периода при лечении моэксиприлом в течение 16 недель
В сравнительных исследованиях [34,35] было показано, что у женщин в постменопаузе лечение только ГТХ приводило к достоверному увеличению уровня мочевой кислоты, глюкозы и снижению липопротеинов высокой плотности. Было показано, что моэксиприл достоверно снижал у этих пациентов концентрацию липо-протеинов низкой плотности. При сравнении действия моэксиприла и атенолола у женщин в постменопаузе отмечают, что при одинаково выраженном антигипертензивном эффекте прием атенолола приводил к достоверному увеличению уровня гликированного гемоглобина; в группе, получавших моэксиприл, подобных изменений не было. Следует подчеркнуть, что влияние антигипертензивных препаратов на метаболизм является важным аспектом лечения АГ у женщин в постменопаузе, которая часто развивается в рамках так называемого метаболического синдрома (МС).
Выводы
• При лечении женщин в постменопаузе с наличием факторов риска необходимо особое внимание уделять выбору эффективной и безопасной антигипертензивной терапии.
• Моэксиприл в виде монотерапии (7,5 и 15 мг) или в комбинации с 12,5 мг ГХТ позволяет большинству женщин в постменопаузе достигнуть целевых значений АД при отсутствии ухудшения биохимических показателей крови.
• Моэксиприл восстанавливает ЭФ и эластичность сосудов, нарушенные при АГ и МС у женщин в постменопаузальном периоде и уменьшает выведение белка почками, что указывает на его нефропротективное действие.
Литература
1. Здоровье населения России и деятельность учреждения здравоохранения в 1999 г. (статистические материалы). МЗ РФ, Москва 2000; 210.
2. Оганов Р.Г., Масленникова Г.Я. Вклад сердечно-сосудистых и других неинфекционных заболеваний в здоровье населения России. Сердце 2003; 2(8): 58-61.
3. World Population Prospects: The 2000 Revision and World Urbanization Prospects: the 2001 Revision». Population Division of the Department of Economic and Social Affairs of the United Nations Secretariat - Washington DC 2002.
4. Gordon T, Kannel WB, Hjortland MC, et al. Menopause and coronary heart disease: The Framingham Study. Am Intern Med 1978; 89: 157-61.
5. Hu FB, Grodstein F, Hennekens CH, et al. Age at natural menopause risk of cardiovascular disease. Arch Intern Med 1999; 159: 1061-6.
6. Pines A, Fisman EZ. Hypertension in postmenopausal women - a special case, for special treatment. J Cyn Endocrinology. The Parthenon Publishing Group 2001; 15: 397-405.
7. Effects of estrogen or estrogen/progestin regimens on heart disease risk factors in postmenopausal women. The Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions (PEPI) Trial. The Writing Group for the PEPI Trial. JAMA 1995; 273: 199-208.
8. Stampfer MJ, Colditz GA, Willett WC, et al. Postmenopausal estrogen therapy and cardiovascular disease. Ten-year follow-up from the nurses’ health study. N Engl J Med 1991; 325(11): 75662.
9. Grodstein F, Manson JE, Stampfer MJ. Postmenopausal hormone use and secondary prevention of coronary events in the nurses’ health study. A prospective, observational study. Ann Intern Med 2001; 135(1): 1-8.
10. Waters DD, Alderman EL, Hsia J, et al. Effects of hormone replacement therapy and antioxidant vitamin supplements on coronary atherosclerosis in postmenopausal women: a randomized controlled trial. JAMA. 2002; 288(19): 2432-40.
11. Writing Group for the Women’s Health Initiative Investigators. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women. JAMA 2002; 288(3): 321-3.
12. Gasse C, Hense HW, Stieber J, et al. Factors associated with differences in antihypertensive drug treatment: results from the MONICA Augsburg Population Surveys 1989/90 and 1994/95. Soz Praventiv med 2002; 47(2): 128-42.
13. Klungel OH, de Boer A, Paes AH, et al. Sex differences in antihypertensive drug use: determinants of the choice of medication for hypertension. J Hypertens 1998; 10: 1545-53.
14. Klungel OH, Paes AH, de Boer A, et al. Sex differences in the medication choice for hypertension in general practice. A study with written case simulations. Pharm World Sci 2000; 22(4): 1406.
15. The Australian therapeutic trial in mild hypertension. Report by the Management Committee. Lancet 1980; 1: 1261-7.
16. Medical Research Council trial of treatment of hypertension in older adults: principal results. MRC Working Party. BMJ 1992; 304: 405-12.
17. Gueyffier F, Boutitie F, Boissel J-B, et al. Effect of Antihypertensive Drug Treatment on Cardiovascular Outcomes in Women and Men A Meta-Analysis of Individual Patient Data from Randomized, Controlled Trials. Ann Intern Med 1997; 126(10): 761-7.
18. Stamler J. US population data. Arch Intern Med 1993; 153(5): 598-615.
19. Burl VL, Whelton P, Roccella EJ, et al. Prevalence of hypertension in the US adult population: results from the Third National Health and Nutrition Examination Survey, 1988-1991. Hypertension 1995; 25: 305-13.
20. Kloner RA, Sowers JR, DiBona GF, et al. Sex- and age related antihypertensive effects of amlodipine Amlodipin Cardiovascular Community Trial. Amer J Card 1996; 77: 713-22.
21. ALLHAT Collaborative Research Group. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretc. JAMA 2002; 288: 2981-97.
22. Wing LMH, Reid CM, Ryan P, et al. A Comparison of Outcomes with Angiotensin-Converting-Enzyme Inhibitors and Diuretics for Hypertension in the Elderly. N Eng J Med 2003; 348: 58392.
23. Koch B, Stumpel M, Andersson O. Do hypertensive women respond differently to low doses of moexipril and hydrochlorthiaz-ide? Hypertension1995; 25: 1383.
24. Koch B, Stumpel M, Andersson O. Low dose combination of moexipril and hydroclothiazide in treatment of hypertension. Pharmacol Res 1995; 31(Suppl): 322.
25. Lucas CP, Darga LL, Fox AA, et al. Long term efficacy and safety of moexipril in mild to moderate hypertension. J Hum Hypertens 1994; 8: 917-21.
26. Dickstein K, Aarsland T, Ferrari P. Comparison of the efficacy of the tree dose levels of moexipril versus placebo as add-on therapy to hydrochlorthiazide in рatients with moderate hypertension. J Cardiovasc Pharmacol 1994; 24: 247-55.
27. White WB, Whelton A, Fox AA, et al. Tric enter assessment of the efficacy of the ACE inhibitor, Moexipril, by ambulatory blood pressure monitoring. J Clin Pharmacol 1995; 35: 233-8.
28. Blacher J, Raison J, Amah G, et al. Increased arterial distensib-ility in postmenopausal women with and without hormone replacement therapy after acute administration of the ACE inhibitor moexipril. Cardiovasc Drugs Ther 1998; 12: 409-14.
29. Persson B, Stimpel M. Evaluation of the antihypertensive efficacy and tolerability of moexipril, a new ACE inhibitor, compared to hydrochlorthiazide in elderky patients. Eur J Clin Pharmacol 1996; 50: 259-64.
30. Hecker M, Porsti I, Bara AT, Busse R. Potentiation by ace-inhi-bitors of the dilator response to bradykinin in the coronary microcirculation - interaction at the receptor level. Br J Pharmacol 1994; 111:238-44.
31. Valmadrid CT, Klein R, Moss SE, Klein BE.The risk of cardiovascular disease mortality associated with microalbuminuria and gross proteinuria in persons with older-onset diabetes mellitus. Arch Intern Med 2000; 160(8): 1093-100.
32. Pedrinelli R, Giampietro O, Carmassi F, et al. Microalbuminuria and endothelial dysfunction in essential hypertension. Lancet 1994; 344: 14-8.
33. Schmiede R, Grube E, Ruddel H, et al. Significance of microproteinuria for early detection of hypertension-induced end-organ damage. J Klin Wochenschr 1990; 68: 256-62.
34. Drayer JIM, Stimpel M, Fox A, Weber M. The antihypertensive properties of the angiotensin-converting enzyme inhibitor moexipril given alone or in combination with a low dose of a diuretic. Am J Ther 1995; 2: 525-31.
35. Stimpel M, Koch B. Antihypertensive treatment in postmenopausal women with hypertension and obesity: moexipril versus atenolol. Am J Hypertens 1996; 9: Abstract I17.
Поступила 02/12-2004
