CC BY
108
© РВ. АКОПЯН, 2013 УДК 616-089-039.72-037
А.В. Акопян
МОДИФИЦИРОВАННАЯ ПРОГНОСТИЧЕСКАЯ ШКАЛА SOFA ДЛЯ ХИРУРГИЧЕСКИХ ПАЦИЕНТОВ ОТДЕЛЕНИЯ ИНТЕНСИВНОЙ ТЕРАПИИ
Ереванский государственный медицинский университет, Ереван 0025, ул. Корюна, 2 (Армения)
Проведено проспективное наблюдательное исследование у хирургических пациентов отделения интенсивной терапии (ОИТ) для нахождения независимых предикторов выживания. Оказалось, что низкие значения абдоминального давления, наличие положительного баланса жидкости, отсутствие дефекаций, высокие значения APACHE II и неспособность к энтеральному питанию являются независимыми предикторами неблагоприятного исхода лечения в ОИТ. При помощи анализа кривых операционной характеристики (ROC curves) найдено оптимальное сочетание предикторов, имеющее максимальное значение площади под ROC-кривой. Это было сочетание внутрибрюшного давления, баланса жидкости и значения SOFA score. Указанную комбинацию мы назвали системой ifSOFA. Она имела ППК 0,915. Значение ifSOFA 5 обладало оптимальным прогностическим свойством.
Ключевые слова: предикторы выживания, хирургические пациенты ОИТ, APACHE II score, SOFA score
MODIFIED SOFA PROGNOSTIC SCORE FOR SURGICAL PATIENTS IN INTENSIVE CARE UNIT
Hakobyan R.V.
Yerevan State Medical University, 0025 Yerevan, Armenia
Prospective observational study was conducted to determine predictors of the survival and to construct a prognostic scoring system for critical surgical patients. Predictors of the mortality were low abdominal perfusion pressure, positive fluid balance, lock of bowel movements, high values of APACHE II andfailed enteral nutrition. Optimal combination of the predictors was determined by analysis of receiver operating characteristics curves (ROC curves). The combination ofIAP, fluid balance and SOFA score had maximal AUC. The combination was called i/SOFA score. Its AUC was 0.915. ifSOFA=5 was the best cut off value.
Key words: predictors of survival, surgical intensive care unit, APACHE II, SOFA score
Введение. Широко используемые системы прогнозирования исхода лечения пациентов в отделении интенсивной терапии (ОИТ) состоят из параметров, оценивающих функциональное состояние отдельных органов либо систем органов [1, 2]. Однако нет специально разработанных прогностических систем для пациентов после внутриполостных абдоминальных операций. В клинической практике часто встречаются ситуации, когда врачи ОИТ стоят перед дилеммой: провести или не провести лапаротомию у пациента с вздутым животом. Проблема стоит особо остро в случаях со сниженным уровнем сознания пациента. При этом для принятия решения внимание врачей часто концентрируется на результатах визуализации отдельных органов брюшной полости и забывается, что методы визуализации внутрибрюшных органов дают только представление об анатомии этих структур и поэтому бесполезны при отсутствии грубых анатомических нарушений. Часто попросту игнорируется роль спланхнической гипоперфузии, ишемического повреждения кишечника и других внутрибрюшных органов. Возможно, это связано с тем обстоятельством, что методы мониторирования спланхнической циркуляции и функционального состояния внутрибрюшных органов остаются недостаточно изученными и часто недоступными для повседневного клинического использования [3].
Цель исследования — выявить возможные предикторы, влияющие на выживаемость, и на их основании разработать прогностическую систему для хирургических пациентов ОИТ.
Материал и методы. Материалом для настоящей работы послужили результаты обследования и лечения 463 пациентов, оперированных по поводу различных хирургических заболеваний или травматических повреждений органов брюшной полости, госпитализированных в ОИТ медицинских центров "Эребуни" (437 (94,4%) пациентов) и "Наири" (26 (5,6%) пациентов) с 01.09.09 по
Информация для контакта.
Акопян Реми Ваганович (Hakobyan R.V.) — врач анестезиолог-реаниматолог.
E-mail: [email protected]
01.09.11. Исследование носило проспективный характер и охватывало весь период пребывания пациента в ОИТ, а протокол исследования не влиял на лечебную тактику. Проведенное исследование определяется как проспективное обсервационное [4].
Статистический анализ. Для нахождения независимых влияний ряда потенциальных предикторов на выживаемость пациентов в ОИТ применяли регрессионную модель Кокса пропорционального риска [5, 6].
Для внесения переменных в указанную модель рассматривали все демографические и клинико-лабораторные данные. Сначала оценивали соотношение между каждой переменной, одной за другой и зависимой переменной, т. е. принимали парную регрессию. Затем рассматривали только те переменные, которые имели отношение к зависимой переменной (исходу лечения пациентов) или были значимыми в унивариантном анализе (табл. 1) [6]. Для выбора конечной оптимальной модели использовали процедуру автоматического пошагового отбора параметров (Forward Stepwise). Переменные включали в модель, еслиp < 0,05, и удалялись, если р > 0,1 [7]. Переменные исследовались с использованием корреляционных матриц регрессионных коэффициентов. Предположения пропорциональности относительных рисков были удовлетворены графическими методами, а также взаимосвязью между ковариа-той и продолжительностью пребывания в ОИТ [7]. Статистический анализ проводили при помощи IBM SPSS Statistics 20 для Windows (IBM SPSS Statistics 20 Inc., Chicago, IL, США, 2011).
Результаты исследования и их обсуждение. Описательная статистика и результаты однофакторного анализа исследованных демографических, клинико-лабораторных и основных физиологических параметров в группах "выжившие" и "умершие" представлены в табл. 1.
Как видно из табл. 1., пациенты в группах "выжившие" и "умершие" не отличались по основным демографическим показателям, но существенно различались по многим клиническим и лабораторным параметрам. Наблюдались также резкие различия в структурах распределения значений внутрибрюшного давления (ВБД) в обеих группах пациентов.
Итоговые результаты оптимизированной регрессионной модели Кокса представлены в табл. 2. В целом отобранная модель оказалась статистически значимой: -2 Log Likelihood = 358,183, Overall (score) x2 = 136,914,p < 0,0001.
ПРОБЛЕМА ВНУТРИАБДОМИДАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ В ИНТЕНСИВНОЙ ТЕРАПИИ
Таблица 1
Исследованные параметры в группах "выжившие" и "умершие"
Показатель Выжившие (339, или 73,21%) Умершие (124, или 26,78%) Р
Мужской пол, % 61,35 51,61 0,059
Возраст, годы 52 44 ± 17,843 57,72 ± 16,456 0,09
Дни в ОИТ 4,31 ± 5,254 8,21 ± 10,943 < 0,001*
Частота релапаротомии, % 5,89 20,16 < 0,001*
Частота лапаростомии, % 0,88 8,06 < 0,001*
ASA score (I—IV), % 4,13, 15,9%, 63,4, 16,6 1,8, 5,5, 38,2 54,5 0,0001*
ВБД, мм рт. ст. 8,16 ± 4,67 12,24 ± 6,73 0,000*
АПД, мм рт. ст. 86,60 ± 13,47 63,23 ± 17,05 0,000*
ФГ, мм рт. ст. 78,40 ± 15,51 50,98 ± 20/95 0,000*
Частота ВБГ, % 22,1 48,4 0,0001*
Уровни ВБД, согласно WSACS 30,1,-47,8, 14,2, 6,5, 1,5, 0 10,5, 41,1, 24,2, 14,5 4,8, 4,8 0,001*
APACHE II score при поступлении в ОИТ 9,21 ± 4,93 15,8 ± 7,45 0,000*
SOFA score 1,97 ± 1,92 7,04 ± 3,30 0,000*
Glasgow score 14,74 ± 0,73 11,15 ± 3,68 0,000*
Частота SIRS, % 67,1 Ц 91,9 0,000*
Гематокрит, % 35,12 ± 9,63 30,65 ± 9,63 0,000*
Гемоглобин, г/дл 11,17 ± 2,94 9,74 ± 2,88 0,000*
СаО2, мл/дл 13,25 ± 3,85 12,01 ± 3,72 0,009*
Частота ИВЛ > 12 ч, % 33,1 86,5 0,000*
Продолжительность ИВЛ, ч 76,18 ± 95,80 142,30 ± 190,71 0,000*
FiO2 0,27 ± 0,07 0,43 ± 0,13 0,000*
PAO2, мм рт. ст. 149,20 ± 51,95 241,78 ± 82,00 0,000*
PaCO2, мм рт. ст. 33,25 ± 4,69 33,30 ± 8,58 0,393
P O„/F.O„, мм рт. ст. a 2 i V r 297,16 ± 108,83 188,62 ± 80,88 0,000*
D. O_, мм рт. ст. 65,55 ± 54,90 165,19 ± 82,54 0,000*
Индекс оксигенации 3,74 ± 1,70 6,61 ± 3,55 0,000*
рНа 7,40 ± 0,08 7,36 ± 0,12 0,009
HCO3, мэкв/л 21,47 ± 4,40 19,8 ± 6,63 0,022*
АВЕ, мэкв/л -2,01 ± 5,40 -4,66 ± 7,52 0,002*
Баланс жидкости, мл -476,41 ± 1085,32 668,36 ± 1906,61 0,000*
Частота положительного баланса жидкости, % 31,30 63,93 0,000*
Эффективная осмолярность плазмы, мосм/л 293,79 ± 13,39 301,74 ± 22,09 0,000*
Креатинин плазмы, мкмоль/л 106,64 ± 69,85 203,73 ± 143,40 0,000*
Азот мочевины крови, ммоль/л 9,05 ± 5,36 15,75 ± 9,27 0,000*
Расчетная СКФ, мл/мин/1,73 м2 75,80 ± 29,57 42,92 ± 27,80 0,000*
Частота почечной дисфункции**, % 33,9 75,8 0,0001*
Частота успешного энтерального питания, % 42,7 60,4 0,002*
Частота паралитического илеуса***, % 5,3% 12,9 0,006*
Частота назначения вазопрессоров, % 17% 75,3 0,000*
Общий билирубин, мкмоль/л 35,85 ± 45,26 42,96 ± 55,02 0,240
Уровень гликемии, ммоль/л 6,47 ± 2,50 6,95 ± 3,51 0,780
Интенсивность боли по шкале ВАШ, см 3,51 ± 2,16 2,45 ± 3,51 0,345
Примечание. * — показатели в обеих группах достоверно различались; ** — определена как креатинин плазмы > 100 мкмоль/л (с или без суточного диуреза < 500 мл) или расчетная СКФ < 60 мл/мин; *** — определена как отсутствие дефекации в течение первых 5 послеоперационных дней. Если нет дополнительных указаний, то все указанные непрерывные показатели усреднены для всего периода госпитализации в ОИТ.
Непрерывные переменные представлены как среднее ± стандартное отклонение, категориальные переменные представлены в цифрах и процентах. Непрерывные переменные в двух группах сравнивались при помощи непарного f-теста Стьюдента, если переменная имела нормальное распределение, или U-теста Манна—Уитни, если исследуемая переменная имела скошенное распределение. Вид распределения был установлен при помощи графических методов исследования, а также теста Колмогорова—Смирнова. Категориальные переменные (например, наличие или отсутствие критериев SIRS) в двух группах сравнивались при помощи х2-теста Пирсона (с поправкой Yates, при анализе таблиц сопряженности типа 2 х 2, т е. при степени, равной свободы 1). При анализе таблиц сопряженности типа 2 х 2 и ожидаемой частоте параметра < 5 использовался точный тест Фишера. Все величины р были двусторонними.
48
АНЕСТЕЗИОЛОГИЯ И РЕАНИМАТОЛОГИЯ № 5, 2013
Результаты регрессионной модели Кокса пропорционального риска
Таблица 2
95% ДИ для Exp(B)
Параметр В SE Wald df Sig. Ехр(В) нижний предел верхний предел
АПД -0,024 0,010 6,290 1 0,012 0,976 0,957 0,995
Дефекация -1,005 0,458 4,818 1 0,028 0,366 0,149 0,898
Положительный баланс жидкости 1,549 0,417 13,767 1 0,000 4,705 2,076 10,661
APACHE II 0,063 0,023 7,260 1 0,007 1,065 1,017 1,115
Энтеральное питание -1,357 0,443 9,398 1 0,002 0,257 0,108 0,613
Примечание. В — коэффициенты в регрессии Кокса, SE — стандартная ошибка для коэффициента регрессии Кокса, Wald — X2 Вальда проверяет нулевую гипотезу о том, что относительный риск смертельного исхода, связанный с данной переменной, равен единице, df — степени свободы, Sig. — достигнутый уровень значимости для критерия х2 Вальда, Ехр(В) — отношение рисков (ОР), представляет собой повышенный или пониженный риск достижения конечной точки (смерти) в любой момент времени в течение пребывания пациента в ОИТ, связанный с единичным увеличением соответствующего ему параметра, с учетом эффекта всех остальных предикторов. Ехр(В) > 1 означает повышенный риск, Ехр(В) < 1 — пониженный риск достижения конечной точки в ходе исследования. 95% ДИ для Ехр(В) — 95% доверительный интервал для Ехр(В) для оценки популяционной величины отношения рисков.
Таблица 3
Параметры, учитываемые в модифицированной модели SOFA—ifSOFA
Параметр Значение параметра Балл
PaO/F,O2 > 400 мм рт. ст. 0
300—399 мм рт. ст. 1
200—299 мм рт. ст. 2
100—199 мм рт. ст. 3
< 100 мм рт. ст. 4
Число тромбо- > 150,000/мкл 0
цитов 100,000—149,999/мкл 1
50,000—99,999/мкл 2
20,000—49,999/мкл 3
< 20,000/мкл 4
Общий били- < 1,2 мг/дл 0
рубин плазмы 1,2—1,9 мг/дл 1
(для билирубина 2,0—5,9 мг/дл 2
плазмы 1 мг/дл = 6,0—11,9 мг/дл 3
16,67 мкмол/л) > 12,0 мг/дл 4
Артериальное АДш > 70 мм рт. ст. 0
давление и не- АДф < 70 мм рт. ст., без инотропов 1
обходимость Добутамин, любая доза 2
использования Допамин < 5 мкг/кг/мин 2
инотропных пре- Допамин > 5—15 мкг/кг/мин 3
паратов Допамин > 15 мкг/кг/мин 4
Эпинефрин < 0,1 мкг/кг/мин 3
Эпинефрин > 0,1 мкг/кг/мин 4
Норэпинефрин < 0,1 мкг/кг/мин 3
Норэпинефрин > 0,1 мкг/кг/мин 4
Шкала комы 15 0
Glasgow 13—14 1
10—12 2
6—9 3
3—5 4
Креатинин плаз- Креатинин плазмы < 1,2 мг/дл 0
мы либо диурез Креатинин плазмы 1,2—1,9 мг/дл 1
(для креатинина Креатинин плазмы 2,0—3,4 мг/дл 2
плазмы 1 мг/дл = Креатинин плазмы 3,5—4,9 мг/дл 3
90 мкмол/л) Диурез 200—499 мл/день 3
Креатинин плазмы > 5,0 мг/дл 4
Диурез < 200 мл/день 4
ВБД, мм рт. ст. < 5 0
6—11 1
12—15 2
16—20 3
> 20 4
Баланс жидкости < 0 0
> 0 1
Таким образом, низкие значения АПД (абдоминальное перфузионное давление), наличие положительного баланса жидкости, отсутствие дефекаций, высокие значения APACHE II и неспособность к энтеральному питанию являются независимыми предикторами плохого исхода лечения хирургических пациентов в ОИТ. Поэтому мы попытались использовать указанные параметры в их совокупности для достижения более высокого прогностического потенциала, чем имеет каждый пациент в отдельности. Для валидизации полученных данных мы использовали данные, полученные из наших прошлых исследований (219 пациентов) [7]. Для нахождения комбинации параметров с наиболее высокой возможностью дискриминировать пациентов в зависимости от исхода их лечения в ОИТ мы рассматривали площади под кривыми (ППК) операционной характеристики для различных их комбинаций. За основу мы взяли APACHE II и SOFA и, внедрив в них найденные независимые предикторы выживания, попытались найти комбинацию с наиболее высоким значением ППК. Максимальная ППК достигалась при со-
Рис. 1. Координаты на кривой операционной характеристики, вычерченной для шкалы ifSOFA.
Летальность, % 26,78
ППК 0,915
Стандартная ошибка ППК* 0,0161 95% ДИ для ППК** (0,886—0,939) z statistic 25,867
Значение р (нулевая гипотеза — ППК, равная 0,5) < 0,0001
*DeLong [5].
**Binomial exact.
49
ПРОБЛЕМА ВНУТРИАБДОМИДАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ В ИНТЕНСИВНОЙ ТЕРАПИИ
Рис. 2. Точечная диаграмма, показывающая долю выживших и умерших пациентов, исход лечения которых был прогнозирован при помощи порогового значения шкалы ifSOFA = 5.
вместном рассмотрении SOFA, ВБД и баланса жидкости (ППК 0,915; p < 0,001). Разработанную прогностическую систему мы назвали intra-abdominal pressure + fluid balance + SOFA (ifSOFA) (табл. 3).
Указанная комбинация параметров имеет преимущество перед использованием APACHE II в том плане, что снижается количество параметров, необходимых для калькуляций и повышается дискриминативная способность модели. Значение ППК, равное 0,915, указывает на общую точность (accuracy), равную 91,5%, т. е. на то, что исход лечения у 91,5% пациентов можно правильно предсказать при использовании разработанной шкалы.
Общее значение ifSOFA для индивидуального пациента определяется суммой значений отдельных параметров. Шкала ifSOFA может принимать значения в интервале от 0 до 29. Анализ возможных значений шкалы показал, что оптимальный дискриминативный потенциал достигается при значении 5 с чувствительностью 85,2% и специфичностью 83%. Более того, достигнуто очень высокое значение прогностичности отрицательного результата теста, равного 93,8%. Координаты и компьютерный анализ ROC-кривой, вычерченной для шкалы ifSOFA, показаны на рис. 1.
Таким образом, выбранная оптимальная разделяющая точка для ifSOFA, равная 5, может правильно предсказывать исход у выживших пациентов в 82,98 % случаев (т. е. имеет специфичность 82,98%) и может выявить пациентов с плохим исходом в 85,25% случаев (т. е. имеет чувствительность 85,25%) (рис. 2). Отношение правдоподобия для положительного результата, равное 5,01, указывает на то, что значение ifSOFA = 5 встречается у пациентов с летальным исходом с вероятностью в 5,01 (95% ДИ = 4,6—5,5) раза выше, чем у выживших.
Значение ifSOFA = 11 имело чувствительность 28,69%, специфичность 100%, а отношение правдоподобия для положительного результата стремилось к бесконечности, указывая на то, что при таких и более высоких значениях ifSOFA вероятность летального исхода стремится к единице (достоверный летальный исход). Графический вид зависимости отношения правдоподобия для положительного результата теста от значения ifSOFA представлен на рис. 3.
Одной из важнейших задач современной интенсивной терапии является временное замещение функций органов, которые повреждены и функционируют недостаточно эффективно. Отсюда и необходимость иметь маркеры, точно отражающие функциональное состояние соответствующих органов. Важно также, чтобы
Рис. 3. Зависимость отношения правдоподобия для положительного результата теста от значения ifSOFA.
Исход лечения будет летальным, если ifSOFA > 5.
они были модифицируемыми и коррекция аномальных значений этих маркеров привела бы к увеличению выживаемости пациентов. Этим требованиям отвечают параметры шкалы ifSOFA. ВБД и АПД являются важными детерминантами спланхнической перфузии, достоверно ассоциированы с выживаемостью пациентов в ОИТ и имеют важное прогностическое значение. Более того, оба параметра являются модифицируемыми, т. е. их значения могут быть изменены при помощи консервативного и хирургического лечения.
Заключение
Таким образом, при помощи выявленных независимых предикторов выживания нам удалось разработать шкалу для оценки тяжести состояния хирургических пациентов и прогнозирования исхода их лечения в ОИТ. Мы также детально охарактеризовали прогностический потенциал различных значений данной шкалы. В частности, значение ifSOFA = 5 имело оптимальное прогностическое свойство.
Мониторинг ВБД и АПД как компонент шкалы ifSOFA может способствовать прогнозированию исхода лечения послеоперационных пациентов ОИТ.
REFERENCES — ЛИТЕРАТУРА
1. Vincent J.L., Moreno R., Takala J., Willatts S., De Mendonca A., Bru-ining H. et al. The SOFA (Sepsis-related Organ Failure Assessment score) to describe organ dysfunction/failure. Intensive Care Med. 1996; 22: 707—10.
2. Knaus W.A., Draper E.A., Wagner D.P., Zimmerman J.E. APACHE II: a severity of disease classification system. Crit. Care Med. 1985; 13: 818—29.
3. Kolkman J.J., Otte J.A., Groeneveld A.B.J. Gastrointestinal luminal PaC02 tonometry: an update on physiology, methodology, and clinical applications. Br. J. Anaesth. 2000; 84: 74—86.
4. Bland M. Introduction to medical statistics. 3rd ed. London: Oxford University Press; 2000: 26—46.
5. Lang Т.А., Sesic M. Assesing time-to-an-event as an endpoint. In: Lang Т.А., Sesic M. How to report statistics in medicine. Philadelphia: American college of physicians; 1997: 137—46.
6. Landau S., EverittB.S. Survival analysis. In: Landau S., Everitt B.S. Statistical analyses using SPSS. New York: Chapman and Hall/CRC; 2004: 250—339.
7. Hakobyan R.V. Intraabdominal pressure and ICU survival. Intensive Care Med. 2007; Suppl. September: 1045.
8. DeLong E.R., DeLong D.M., Clarke-Pearson D.L. Comparing the areas under two or more correlated receiver operating characteristic curves: a nonparametric approach. Biometrics. 1988; 44: 837—45.
Поступила 18.04.13
50
АНЕСТЕЗИОЛОГИЯ И РЕАНИМАТОЛОГИЯ № 5, 2013
