CC BY
56
Модифицированная интерферонотерапия острых
1 U U
респираторных инфекции у детей раннего возраста: патогенетическое обоснование и эффективность
И.Н. Захарова, Л.Б. Торшхоева, А.Л. Заплатников, Н.А. Коровина, В.В. Малиновская, Т.А. Чеботарева, Н.С. Глухарева, Х.И. Курбанова, Н.С. Короид, Е.Н. Выжлова
Modified interferon therapy for acute respiratory infections in infants: Pathogenetic rationale and efficiency
I.N. Zakharova, L.B. Torshkhoyeva, A.L. Zaplatnikov, N.A. Korovina, V.V. Malinovskaya, T.A. Chebotareva, N.S. Glukhareva, Kh.I. Kurbanova, N.S. Koroid, E.N. Vyzhlova
Российская медицинская академия последипломного образования; НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф. Гамалеи; Тушинская детская городская больница, Москва
Изложены результаты изучения ключевого звена иммунопатогенеза острых респираторных инфекций у детей — интерферо-нового статуса. Выявленные изменения показателей интерфероногенеза в период разгара заболевания в сыворотке крови и в назальных смывах обосновывают совершенствование подходов к интерферонотерапии. На основе доказанной клинико-иммунологической эффективности разработан модифицированный способ интерферонотерапии с одновременным применением назальной мази и высоких доз интерферона в ректальных суппозиториях.
Ключевые слова: дети, острые респираторные инфекции, интерфероновый статус, интерферонотерапия.
The paper describes the results of studying the key link (interferon status) of the immunopathogenesis of acute respiratory infections in infants. The changes in interferon genesis, which have been found in their sera and nasal lavages at the height of the disease, substantiate an improvement in approaches to interferon therapy. By keeping in mind the proven clinical and immunological efficiency, the authors have developed a modified procedure of interferon therapy used concurrently with a nasal ointment and high-dose rectal interferon suppositories.
Key words: infants, acute respiratory infections, interferon status, interferon therapy.
Острые респираторные инфекции занимают ведущее место в структуре инфекционной патологии у детей [1—3]. Высокая заболеваемость объясняется легкостью передачи инфекции, многообразием респи-
© Коллектив авторов, 2011
Ros Vestn Perinatol Pediat 2011; 3:49-54
Адрес для корреспонденции: Захарова Ирина Николаевна — д.м.н., проф., зав. каф. педиатрии Российской медицинской академии последипломного образования
Заплатников Андрей Леонидович — д.м.н., проф. той же кафедры Коровина Нина Алексеевна — д.м.н., проф. той же кафедры Торшхоева Л.Б. — асп. той же кафедры Курбанова Х.И. — асп. той же кафедры
Чеботарева Татьяна Александровна — к.м.н., доц. каф. детских инфекционных болезней того же учреждения 123995 Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1
Малиновская Валентина Васильевна — д.б.н., проф., зав. лабораторией онтогенеза и коррекции системы интерферона НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф. Гамалеи Выжлова Е.Н. — н.с. той же лаборатории 123098 Москва, ул. Гамалеи, д. 18
Короид Наталья Сергеевна — зав. 3-м инфекционным отделением Тушинской детской городской больницы Глухарева Наталья Сергеевна — врач того же отделения 125480 Москва, ул. Героев Панфиловцев, д. 28
раторных вирусов и их антигенной изменчивостью, наличием большого количества пневмотропных бактерий, а также возможностью длительной персистенции возбудителей на фоне возрастных особенностей иммунитета (незрелость, «поздний старт», отсутствие предшествующего иммунологического опыта) [4]. Учитывая широкое распространение острых респираторных инфекций в педиатрической популяции, высокий риск развития тяжелых форм заболевания, особенно у детей раннего возраста, вопросы, связанные с разработкой эффективных способов их предупреждения и терапии, по-прежнему сохраняют свою актуальность [5—8]. Принимая во внимание, что система интерферона — важнейшее звено врожденного иммунитета, использование интерферона или его индукторов при лечении детей с острыми респираторными инфекциями является одним из наиболее перспективных направлений [9—18]. При этом в педиатрической практике особое место занимает Виферон® — генно-инженерный интерферон-а^, безопасность и эффективность которого как при эндоназальном (в виде мази и геля), так и при ректальном (в виде суппозиториев)
использовании у детей доказана в ряде исследований [15, 19—21]. Целью настоящего исследования явилось изучение клинико-иммунологической результативности различных схем комбинированного применения (эндоназально + ректально) виферона при лечении детей с острыми респираторными инфекциями.
материал и методы
В 2008—2010 гг. проведено открытое рандомизированное сравнительное исследование по изучению эффективности и безопасности различных режимов дозирования комбинированного применения препарата виферон при стационарном лечении детей раннего возраста с острыми респираторными инфекциями. Критериями включения являлись: возраст — от 1 мес до 3 лет, нозологическая единица — острые респираторные инфекции среднетяжелой формы, продолжительность заболевания на момент включения не более 2 сут, отсутствие указаний на противовирусную и/или иммуномодулирующую терапию, подписанное добровольное информированное согласие законного представителя ребенка. Всего в исследование был включен 91 ребенок (49 мальчиков и 42 девочки). Методом случайного распределения дети были рандо-мизированы на три группы. При этом в основных 1-й (и=30) и 2-й (и=31) группах, помимо базисного лечения, детям назначали комбинированную терапию вифероном в разных режимах дозирования (табл. 1).
В 1-й основной группе проводилась модифицированная интерферонотерапия: в течение первых 5 дней терапии виферон использовали в виде ректальных суппозиторий (500 000 МЕ 2 раза в сутки) в комбинации с эн-доназальным введением мази (2500 МЕ 3—4 раза в сутки). В последующие 5 дней лечения переходили на более низкие дозы препарата. При этом ректально виферон назначали по 150 000 МЕ 2 раза в сутки, в то время как доза эндоназального введения препарата не изменялась и составляла 2500 МЕ 3—4 раза в сутки. Дети 2-й основной группы на протяжении всех 10 дней лечения получали виферон (суппозитории) в стандартной дозе по 150 000 МЕ (ректально) 2 раза в сутки и виферон (мазь) по 2500
Таблица 1. Группы наблюдения и особенности проводимой те
МЕ 3—4 раза (интраназально). В группе сравнения (n=30) использовали только базисную терапию (см. табл. 1).
В специально разработанных индивидуальных картах наблюдения ежедневно регистрировали выраженность всех симптомов заболевания, фиксировали результаты лабораторных и инструментальных исследований, а также переносимость препаратов и наличие побочных явлений. Систему интерферона оценивали в динамике (до и после окончания терапии) на основании определения ее параметров в сыворотке крови, а также в носоглоточных смывах. Концентрацию сывороточных интерферонов-а и -у определяли методом твердофазного «сэндвич»-ИФА ELISA, используя стандартные тест-системы ИФА-БЕСТ (ЗАО «Вектор-БЕСТ») Для определения индуцированной продукции интерферона in vitro использовали супернатанты. Индукцию интерферона-а осуществляли с помощью вируса болезни Ньюкасла (ВБН), штамм Канзас (концентрация 1 ЦПЕ/мл), интерферона-у — с помощью фитогемагглютинина (концентрация 5 пкг/мл). Исследование интерфероно-вого статуса проводили в отделе интерферона (руководитель — акад. РАМН Ф. И. Ершов) НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Н. Ф. Гамалеи.
Статистическую обработку проводили на персональном компьютере с использованием пакета прикладных программ Miсrosoft Exel 2007 и Biostatica V 4.03 с вычислением средней арифметической (М) и ее стандартной ошибки (m). Статистическая значимость различий количественных признаков была оценена с использованием параметрических (t-критерий Стьюдента) и непараметрических (серийный критерий, критерии Манна — Уит-ни и Вилкоксона) методов с учетом поправки Бонфер-рони при множественных сравнениях. Статистически значимыми считались различия при ^<0,05. Связь между изучаемыми показателями оценивалась по результатам корреляционного анализа с вычислением коэффициента корреляции Спирмена (r).
результаты и обсуждение
Изучение интерферонового статуса, проведенное в период разгара острой респираторной инфекции,
Группа наблюдения Особенности терапии Режим дозирования и схема применения виферона
Основная группа 1-я (п=30) Виферон (мазь): 2500 МЕ в каждый носовой ход 3—4 раза в сутки, ежедневно в течение 10 дней*; + виферон (суппозитории): в течение первых 5 дней 500 000 МЕ (ректально) 2 раза в сутки, ежедневно; в течение 6—10 дней — 150 000 МЕ (ректально) 2 раза в сутки, ежедневно + базисная терапия
Основная группа 2-я (п=31) Виферон (мазь): 2500 МЕ в каждый носовой ход 3—4 раза в сутки, ежедневно в течение 10 дней* + виферон (суппозитории): 150 000 МЕ (ректально) 2 раза в сутки, ежедневно в течение 10 дней + базисная терапия
Группа сравнения (п=30) Базисная терапия
Примечание:* — Детям в возрасте до 2 лет мазь назначалась трехкратно, от 2 до 3 лет — четырехкратно.
Захарова И.Н. и соает. Модифицированная интерферонотерапия острых респираторных инфекций у детей.
показало, что у большей части детей отмечался дефицит концентрации интерферонов в сыворотке крови и в назальных смывах. Так, у 67,7±5,9% детей значения интерферона-а в сыворотке не отличались от нормативных у здоровых детей и находились за пределом чувствительности тест-систем (ниже 2 пкг/мл). Значительно реже определялись значения сывороточного интерферона-а в диапазоне от 2,0 до 5,0 пкг/мл — у 16,1±4,7%. Показатели, превышающие 5,0 пкг/мл и свидетельствующие в условиях клинического разгара острой респираторной инфекции об адекватной реакции на вирусную агрессию, отмечались в 16,1±4,7% случаев.
Аналогичная ситуация имела место и при анализе показателей, характеризующих сывороточные концентрации интерферона-у. При этом его низкие значения (ниже 2 пкг/мл) регистрировали в 4,8 раза чаще, чем значения в диапазоне от 2,0 до 10,0 пкг/мл и выше 10,0 пкг/мл (р<0,001). Выраженный дефицит интерферона-у, являющегося одним из главных медиаторов специфического гуморального ответа, подтверждает установленные нами ранее особенности онтогенеза системы интерферона [22]. Изучение индуцированной продукции интерферона также выявило, что в период разгара острой респираторной инфекции у детей значительно чаще имеют место нарушения в системе у-интерфероногенеза. Так, если низкий уровень продукции интерферона-а выявляли у 22,6±5,3% наблюдавшихся больных, то интерферона-у — у 40,3±6,2% обследованных (^<0,01).
Анализ особенностей показателей интерферонового статуса в носоглоточных смывах выявил поляризацию противовирусного ответа в сторону локального. Наряду с этим такие же низкие показатели интерферона-а (<2,0 пкг/мл — ниже порога чувствительности тест-систем) регистрировались в назальных смывах у 38,7±6,1% детей, однако по сравнению с аналогичными изменениями в сыворотке крови были представлены в 1,8 раза реже. Однонаправленными были изменения концентрации интерферона-у как в сыворотке, так и в назальных смывах. Так, низкие концентрации интерферона-у (менее 2,0 пкг/мл) в носоглоточных смывах были отмечены у 48,4±6,4% детей раннего возраста с острыми респираторными инфекциями. Корреляционный анализ зависимости уровня интерферонов-а и -у в носоглоточных смывах от их содержания в сыворотке крови подтвердил указанные особенности. Так, если концентрация интерферона-а в носоглоточных смывах не зависела от его показателя в сыворотке (т=0,09), то уровень интерферона-у имел умеренную прямую корреляцию с концентрацией сывороточного интерферона-у (т=0,46).
Таким образом, полученные результаты свидетельствовали, что у большинства обследованных детей раннего возраста с острыми респираторными инфекциями имелись существенные сдвиги в функционировании
системы интерферона. При этом изменения касались как содержания интерферона в сыворотке крови, так и индуцированной продукции, отражающей функциональную активность и состояние компенсаторных возможностей. Снижение интерферонопродукции, преимущественно интерферона-у, возможно было связано как с возрастными особенностями интерферо-ногенеза, так и с истощением компенсаторных резервов в условиях рекуррентных инфекций. Кроме этого, были обнаружены низкие концентрации интерферона в носоглоточных смывах, что могло отражать недостаточность местной защиты слизистой носоглотки и способствовать длительной персистенции возбудителей, а также суперинфицированию. Обнаруженные нарушения в системе интерферона при острых респираторных инфекциях у детей раннего возраста послужили основанием для проведения интерферонотерапии, в качестве которой использовали препарат виферон, являющийся генно-инженерным интерфероном-a 2b.
Виферон назначали в соответствии с протоколом исследования, строго соблюдая схемы применения и режим дозирования (см. табл. 1). Динамика показателей интерферонового статуса до и после лечения была оценена у большинства (62 ребенка) пациентов: в 1-й основной группе — у 20 детей, во 2-й основной группе — у 21 ребенка, в группе сравнения — у 21 ребенка. Клиническая оценка изменений выраженности симптомов заболевания, а также особенностей течения острой респираторной инфекции была проведена у всех детей, включенных в исследование (и=91). Анализ полученных результатов показал, что применение виферона характеризовалось положительным влиянием на параметры системы интерферона и способствовало более быстрой регрессии основных симптомов заболевания.
Установлено, что в целом во всех группах имела место тенденция к повышению уровня сывороточного интерферона-a, независимо от способа терапии, и его средние показатели составили в 1-й основной группе 5,3±1,9 пкг/мл, во 2-й группе 11,9±5,3 пкг/мл и в группе сравнения 5,1±2,5 пкг/мл (р>0,05; р>0,05 по сравнению с группой сравнения соответственно). В то же время концентрация интерферона-у в сыворотке повышалась только в основных группах (р>0,05). Особо следует отметить, что у детей, не получавших интерферонотера-пию, уровень сывороточного интерферона-у снижался в процессе наблюдения с 9,5±4,7 до 0,7±0,4 пкг/мл (р<0,05). Низкая интерферонопродуцирующая способность лейкоцитов, наблюдаемая нами в остром периоде заболевания, имела тенденцию к нормализации. При этом наибольшее влияние на индуцированную продукцию интерферона-a оказывала модифицированная интерферонотерапия в сравнении со стандартной интерферонотерапией и базисным лечением, несмотря на отсутствие значимых различий (р>0,05).
Детальный анализ динамики показателей интер-феронового статуса позволил выявить следующие по-
зитивные особенности терапии вифероном. Так, если в 1-й основной группе к моменту окончания лечения колличество детей с исходно низкими значениями сывороточного интерферона-а уменьшилось в 1,5 раза (75,0±9,7% против 55,0±11,1%; р>0,05), то в группе сравнения только в 1,2 раза (71,4±9,9% против 61,9±10,6%; р>0,05). Отмечено также, что на фоне терапии вифероном число детей с низкими показателями сывороточного интерферона-у снизилось в 1,2 раза (в 1-й основной группе) или практически не изменилось (во 2-й основной группе). В то время как в группе сравнения у подавляющего большинства (95,2±4,7%) детей сохранялось значимое снижение уровня интерферона-у в сыворотке, который находился ниже чувствительности тест-систем (р<0,01).
Анализ показателей индуцированной продукции интерферонов-а и -у у обследованных детей обнаружил, что повышение уровня индуцированной продукции интерферона-а отмечалось чаще на фоне модифицированной схемы интерферонотерапии — у 60,0±10,9% пациентов по сравнению со стандартной интерферонотерапией — у 38,0±10,6% (р>0,05) и с базисным лечением — у 28,5±9,9% (р<0,05). Отмечено также, что повышение способности к индуцированной продукции интерферона-у наблюдалось чаще у детей 1-й основной группы (у 55,0±11,1%), чем во 2-й группе (у 39,1±10,6%; р>0,05) и группе сравнения (у 33,3±10,3%; р>0,05).
Особо следует отметить, что позитивное влияние комбинированной терапии вифероном на показатели интерферонового статуса сопровождалось и значимым клиническим эффектом (табл. 2). Так, в 1-й и 2-й основных группах произошло более выраженное снижение длительности периода лихорадки — 1,0±0,2 сут (р<0,05) и 1,3±0,3 сут (р=0,06) соответственно против 2,1±0,4 сут в группе сравнения. Аналогичная динамика наблюдалась и при оценке проявлений синдрома интоксикации. Так, если в 1-й и 2-й основных группах длительность данного синдрома составляла 2,7±0,3 сут (р<0,05) и 2,5±0,2 сут (р<0,05) соответственно, то в группе сравнения — 3,8±0,4 сут. Установлено, что комбинированное использование виферона приводило к более быстрому купированию затрудненного носового дыхания: в 1-й основной группе
— 4,2±0,3 дня (р<0,05), во 2-й группе — 4,6±0,3 дня (р=0,06) и в группе сравнения — 5,4±0,4 сут.
Анализ скорости регресса ринореи также свидетельствовал о позитивной тенденции снижения выраженности данного симптома у детей, получавших комбинированное лечение вифероном. Так, если средняя продолжительность ринореи в основных группах составила соответственно 3,1±0,3 и 2,9±0,4 сут, то в группе сравнения — 3,9±0,4 сут. Кроме этого, установлено достоверно более быстрое купирование такого симптома воспаления верхних дыхательных путей, как гиперемия слизистых небных миндалин и глотки. При этом средняя продолжительность гиперемии зева в основных группах была соответственно 3,3±0,2 и 3,4±0,1 сут, в то время как в группе сравнения — 4,9±0,4 сут (р<0,05).
При анализе зависимости продолжительности основных клинических симптомов острой респираторной инфекции от характера изменений показателей индуцированной продукции интерферонов было выявлено, что повышение исходно сниженной способности к продукции как интерферона-а, так и интерферона-у сопровождалось более быстрым регрессом клинических проявлений респираторной инфекции в 1-й основной группе. Проведенный корреляционный анализ выявил наличие обратной зависимости основных симптомов заболевания от уровня индуцированной продукции интерферона при повторном обследовании. Так, коэффициент корреляции между уровнем индуцированного интерферона-у и продолжительностью лихорадки составлял г= — 0,32, продолжительностью интоксикации — г= — 0,44, выраженностью ринореи — г= — 0,42. Полученные данные подтверждают, что повышение значений индуцированной продукции интерферона-у в более поздние сроки болезни ассоциируется с эффективным иммунным ответом против инфекционных патогенов и является признаком благоприятного течения и исхода острой респираторной инфекции.
При этом особо следует подчеркнуть, что назначение виферона позволяло существенно снизить госпитальное суперинфицирование и развитие осложнений. В целом установлено, что за время пребывания в стационаре у 46 (50,5%) детей отмечалось ухудшение состояния, проявляющееся повторной лихорадкой, интоксикацией и ди-
Таблица 2. Продолжительность клинических симптомов острой респираторной инфекции у детей раннего возраста в зависимости от проводимой терапии
Группа наблюдения Число детей Продолжительность симптомов, в днях (M±m)
лихорадка интоксикация затруднение но- ринорея гиперемия зева
сового дыхания
Основная 1-я 30 1,0±0,2 2,7±0,3* 4,2±0,3* 3,1±0,3 3,3±0,2*
Основная 2-я 31 1,3±0,3 2,5±0,2* 4,5±0,3 2,9±0,4 3,4±0,2*
Сравнения 30 2,1±0,4 3,8±0,4 5,4±0,4 3,9±0,4 4,9±0,4
Примечание.* - р<0,05 — с группой сравнения.
ферон
Адрес: 125424 г. Мое км. Волоколамское ш., Д- 73 Производство: 123098 г. Москва, ул. Галилеи, д. 18, корп. А ООО «ФЕРОН»
тел/факс (495/499) 193-3060, 646-1219 многоканальным электронная почта: viferonerol.ru адрес \\еЬ-сайта: http://www.viferon.su информационный сайт: №р//:жww.interferon.su
суппозитории мазь и гель
ВИФЕРОН
ММПНМРПИ «ЛХЖ*ЧК КИИ 1*Ш)МЬИКМтиЛ1 Л\Ь<1'Л.' С липкхсил\м?мим ЮМ/1ЧКСОМ
• ВИФЕРОН® вошел в список ЖНВЛС*
* жилнпшо необходимые н пажиейшме лскдрстжнныс ср?летел
• ВИФЕРОН®
отпускается по фиксированным
# Препарат разрешен к применению у беременных Жен шин и новорожденных детей
# Не вызывает побочных эффектов, имеет минимум противопоказаний и хорошо совместим
с другими лекарствами
# Эффективность подтверждена ведущими клиницистами
иенам
ГЕРПЕС И иИТОМЕГАЛИЯ
ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ В, С, О
ХЛАМИДИОЗ, МИКОПААЗМОЗ
УРЕАПААЗМОЗ
УРОГЕНИТЛАЬНЫЕ И
БРОНХОЛЕГОЧНЫЕ ИНФЕКЦИИ
ПИЕЛОНЕФРИТ
ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТ
АИСБАКТЕРИОЗ
ЭНДОМЕТРИОЗ И
ВУЛЬВОВЛГИНИТ
МЕНИНГИТЫ
КАНЛИЛОЗ
ГРИПП И ОРВИ
арейным синдромом, что было расценено как развитие суперинфекции. При этом у детей 1-й основной группы ухудшение состояния регистрировалось в 1,5 раза реже (у 23,9±6,3%), чем во 2-й группе (у 37,1±7,1%; р>0,05), и в 1,7 раза реже, чем в группе сравнения (у 39,1±7,2%; р>0,05). Особо следует подчеркнуть, что у детей, получавших виферон в виде модифицированной схемы (1-я основная группа), суперинфекция протекала в легкой форме, а диарейный синдром продолжался в среднем 1,7±0,2 сут против 2,3±0,2 и 2,3±0,4 сут соответственно во 2-й группе и группе сравнения (р<0,05). Кроме этого, установлено, что у детей основных групп не было зарегистрировано ни одного случая затяжного течения острой респираторной инфекции, а также бактериального осложнения, в то время как у 10% детей группы сравнения требовалось подключение антибиотиков из-за развития бактериальных осложнений.
При оценке переносимости различных схем применения виферона установлено, что независимо от режима дозирования использование препарата не сопровождалось развитием побочных эффектов и нежелательных
явлений. В целом отмечена хорошая переносимость препарата как при стандартной схеме применения, так и при модифицированном режиме дозирования.
В заключение следует отметить, что анализ результатов проведенного исследования позволил установить позитивное влияние модифицированной вифероноте-рапии при острых респираторных инфекциях у детей раннего возраста на показатели интерферонового статуса. Модифицированная схема лечения способствовала более быстрому регрессу основных клинических проявлений, снижала риск осложнений и госпитального суперинфицирования.
Таким образом, модифицированный способ лечения острых респираторных инфекций у детей раннего возраста, основанный на применении стартовых доз ре-комбинантного интерферона-а^ (500 000 МЕ, ректаль-но) в течение первых 5 дней с переходом на 150000 МЕ в течение последующих 5 дней в комбинации с мазью «Виферон» (эндоназально), характеризуется хорошей переносимостью и высокой клинико-иммунологиче-ской эффективностью.
ЛИТЕРАТУРА
1. О санитарно-эпидемиологической обстановке в Российской Федерации в 2009г. Государственный доклад. M.: Федеральный центр гигиены и эпидемиологии Роспо-требнадзора, 2010. 456 с
2. Острые респираторные заболевания у детей: лечение и профилактика / Научно-практическая программа Союза педиатров России. M.: Mеждународный фонд охраны здоровья матери и ребенка, 2002. 69 с.
3. Шарапова О.В., Корсунский А.А. Инфекционные болезни у детей: прошлое, настоящее и будущее // Детские инфекции. 2003. № 3. С. 4—6.
4. Щеплягина Л.А, Римарчук Г.В., Круглова И.В., Борисова О.И. Новые технологии в лечении острых респираторных заболеваний у детей/ Лекции для врачей. M., 2009. 28 с.
5. Самсыгина Г.А. Часто болеющие дети: проблемы патогенеза, диагностики и терапии // Педиатрия. 2005. № 1. С. 66—73.
6. Заплатников А.Л. Клинико-патогенетическое обоснование иммунотерапии и иммунопрофилактики вирусных и бактериальных заболеваний у детей. Лвтореф. дис. ... д-ра мед. наук. M., 2003. 48 с.
7. Ohmit S.E., Monto A.S. Symptomatic predictors of influenza virus positivity in children during the influenza season // Clin. Infect. Dis. 2006. Vol. 43. № 5. P. 564—568.
8. Red Book: 2008. Report of the Committee on Infection Diseases. 25rd: American Academy of Pediatrics, 2008.
9. Романцев М.Г., Горячева Л.Г., Коваленко А.Л. Противовирусные иммунотропные препараты в детской практике / Руководство для врачей. Санкт-Петербург, 2008. 123 с.
10. Ройт. А., Бростофф Дж., Мейл Д. Иммунология: Пер. с англ. M.: M^, 592 с.
11. Вельтищев Ю.Е. Становление и развитие иммунной системы у детей, иммунная недостаточность. Иммунодиа-тезы / Приложение к журналу Российский вестник пе-ринатологии и педиатрии. Лекция для врачей №21. M., 1998. 79 с.
12. Образцова Е.В, Осидак Л.В., Афанасьева О.И. и др. Препараты рекомбинантного интерферона а-2 в лечении острых респираторных инфекций у детей // Детские инфекции. 2005. № 2. С. 46—50.
13. Ершов Ф.И., Григорян С.С, Орлов Т.Г. и др. Противовирусная терапия у детей // Детские инфекции. 2006. № 3. С. 56—60.
14. Ершов Ф.И., Киселев О.И. Интерфероны и их индукторы. М.: ГЭОТАР—Медиа, 2005. 368 с.
15. Чеботарева Т.А., Мазанкова Л.Н, Малиновская В.В. и др. Клинико-иммунологическая эффективность местной интерферонотерапии при ОРИ у детей // Вопр. практич. педиатрии. 2007. № 4. С. 29—32.
16. Заплатников А.Л. Принципы рациональной терапии острых респираторных вирусных инфекций у детей раннего возраста // Русс. мед. журнал. 2004. № 13. С. 790—795.
17. Biron C.A. Interferons-a/ß as immune regulators — a new look // Immunity. 2001. Vol. 14. P. 661—664.
18. Hayden F.G., Albrecht J.K., Kaiser D.L, Gwaltney J.M. Prevention of natural colds by contact prophylaxis with intranasal alpha 2-interferon // Engl. J. Med. 1986. Vol. 314. № 2. P. 71—75.
19. Макарова З.С., Доскин В.А., Малиновская В.В. Эффективность применения мази «Виферон» при реабилитации часто болеющих детей // Леч. врач. 2006. № 1. С. 86—87.
20. Макарова З.С., Доскин ВА, Малиновская В.В, Парфенов В.В. Применение «Виферона» мази для профилактики ОРВИ у детей // Детские инфекции. 2007. № 1. С. 86—89.
21. Малиновская В.В., Деленян Н.В., Ариненко Р.Ю. Виферон — комплексный противовирусный и иммуномодулиру-ющий препарат для детей и взрослых / Руководство для врачей. М., 2007. 87с.
22. Ершов Ф.И., Малиновская В.В. Итоги и перспективы применения препаратов интерферона в инфекционной педиатрической практике // Вестн. АМН. 1990. № 7. С. 32—38.
Поступила 14.03.11
