CC BY
39
4$ $ e n t х и
в химии и химической технологии. Том XXIII. 2009. № 1 (94)
УДК 66 01
А. О. Касимова, Е. А. Ершова, Н. В. Меныиутина
Российский химико-технологический университет им. Д.И. Менделеева, Москва, Россия
МОДЕЛИРОВАНИЕ ПРОЦЕССА НАНЕСЕНИЯ ПОКРЫТИЯ НА МИКРОСФЕРЫ
In this study empirical model of microspheres coating process was developed using statistical data processing. The orthogonal second-order design was used. The model shows numerical correlation between main process variables and technological properties of coated microspheres. The optimal process parameters have been calculated.
В данной работе представлена математическая модель процесса нанесения покрытия на микросферы, полученная с помощью статистической обработки данных. При планирования эксперимента был использован ортогональный план второго порядка. Полученная модель позволяет качественно и количественно определить влияние параметров проведения процесса на технологические свойства покрытых микросфер. По полученным при обработке экспериментальных данных уравнениям регрессии были рассчитаны оптимальные параметры проведения процесса нанесения покрытия.
Целью работы является получение математической модели для процесса нанесения покрытия на микросферы в псевдоожиженном слое. В данной работе была использована установка Huttlin Mycrolab для проведения процесса нанесения пленочного покрытая на микросферы.
Hiittliii Mycrolab является универсальной установкой для проведения всех известных процессов в псевдоожиженном слое, таких как смешение, сушка, охлаждение, грануляция, нанесение покрытий, пеллетизация. Huttlin Mycrolab позволяет достигать высокой гомогенности при смешении различных продуктов, таких как порошки, гранулы, экструдаты, пилюли и т.д. как монодисперсного, так и полидисперсяого состава, благодаря сложному движению воздушного потока. При проведении процесса грануляции с использованием верхнего распыления, возможно получать гранулы любого требуемого размера. В то же время при расположении 3-х канальных форсунок под псевдоожюкенным слоем, возможно максимально эффективно наносить покрытия на частицы различного размера и геометрической формы.
Процесс нанесения покрытия на микросферы является одним из самых сложных в химико-фармацевтической промышленности в связи с тем, что качество покрытия зависит не только от свойств полимера и микросфер, но и от параметров проведения данного процесса. Поэтому для математического моделирования процесса нанесения покрытия необходимо введение ряда упрощений, что может привести к неадекватности модели реальному объекту. В таких случаях прибегают к построению формальных математических моделей с использованием статистической обработки данных [1].
Микросферы являются агломератами мелкодисперсных порошков или гранул размерами от 50 до 1500 мкм. Использование микросфер позволяет сделать процесс создания и производства твердых лекарственных форм более гибким. Они способны свободно течь и компактироваться без каких-либо затруднений, что определяет однородность и воспроизводимость средней массы таблеток и капсул. В связи с тем, что микросферы имеют идеаль-
H It i I ti в химии и химической технологии. Том XXill. 2009. № 1 (34)
ную сферическую форму и минимальную удельную поверхность они идеально подходят для нанесения покрытий [2].
Для повышения эффективности эксперимента и получения достоверных результатов в работе были применены методы планирования эксперимента. Планирование эксперимента позволяет варьировать одновременно все факторы и получать количественные оценки основных эффектов и эффектов взаимодействия, в то же время интересующие эффекты определяются с меньшей ошибкой, чем при традиционных методах исследования [3].
В представленной работе микросферы, состоящие из микрокристаллической целлюлозы, покрывались полимером Kollicoat МАЕ 100Р. Данный полимер является сополимером метакриловой кислоты и этил акрилата в соотношении 1:1 и может быть использован для получения таблеток, капсул, гранул и кристаллов, растворимых в кишечнике.
В качестве плана построения эксперимента был выбран ортогональг ный план второго порядка с варьированием факторов на трех уровнях. Количество экспериментов описывается уравнением: Аг = 2к +2к + п0.
Выбранные для исследования факторы и интервал их варьирования представлены в табл. 1.
Табл. 1, Исследуемые факторы и интервал их варьирования
Исследуемые факторы Условное обозначение Уровни факторов
-1 0 +1
Концентрация суспензии, % полимера XI 20 25 30
Скорость подачи суспензии, мл/мин Х2 0,7 1,5 2,3
Температура входящего воздуха, °С ХЗ 40 50 60
По окончании каждого опыта определялись следующие характеристики продукта: гранулометрический состав, остаточная влажность, истинная и насыпная плотности, сыпучесть и структура поверхности покрытых микросфер. Кроме того, оценивалась эффективность проведения процесса по массе нанесенного полимера.
По полученным экспериментальным данным были рассчитаны регрессионные уравнения, описывающие влияние изменяемых факторов проведения процесса нанесения пленочного покрытия на характеристики полученного продукта.
Полученные регрессионные уравнения приведены ниже:
• эффективность процесса - отношение нанесенной массы полимера к наносимой
Г, = 80,79 +-2,83.ЯГ2 -1,47*3 +1,37*,*2 - 0,9*2*3 -— 0,97*]Хз - 0,95*|2 -3,15*2
• остаточная влажность
У2 = 1,30 - 0,08*| + 0,23*, + 0,04*3 + 0,06*, *2 + 0,09*] *3 +
+ 0,29*.2 + 0,19*2 + О.ббА'2, 1 ' 2 ' з'
С If в X в В химии и химической технологии. Том XXfll. 2009. №1 (94)
• насыпная плотность
У3 =0,8544 -0,0055Х, -0.004Х, +0.0075Х, + 0,005Х,Х3,
• сыпучесть
Г4 = 16,09 - 0,77X5 - 0,06Х,Л'2 + 0,09Х,Х, + 0,85Х32.
Структура поверхности микросфер с нанесенной пленкой оценивалась визуально с использованием изображений, полученных при помощи оптического микроскопа и цифровой фотокамеры.
При анализе уравнений регрессии и поверхности микросфер, покрытых полимерной пленкой, был выявлен противоречивый характер влияния факторов: например, при повышении температуры входящего воздуха уменьшается количество агломератов, но в то же время снижается эффективность процесса. В связи с этим для определения условий, обеспечивающих получение продукта с заданными характеристиками, была использована функция желательности Харрингтона.
Для этого все данные были переведены в частные функции желательности, а затем были пересчитаны в среднюю геометрическую функцию желательности. На основе статистической обработки этих данных было получено уравнение регрессии:
D = 0,44 - 0,07Х, + 0,02Х2 - 0,04Х, + 0,03Х,2 - 0,03Х, Х2 + 0,03A",X,.
Оптимальные условия проведения процесса получения микросфер с нанесенной полимерной пленкой в области варьируемых факторов были определены при помощи метода Нелдера-Мида (метода деформированных многогранников).
Оптимальные условия проведения процесса: концентрация суспензии полимера - 20 %; скорость подачи суспензии - 2,3 мл/мин; температура входящего воздуха - 40 °С.
В результате работы была разработана математическая модель, которая позволяет определить влияние параметров проведения процесса на технологические свойства покрытых микросфер. По полученным при обработке экспериментальных данных уравнениям регрессии были получены оптимальные параметры проведения процесса нанесения покрытия на микросферы.
Библиографические ссылки
1. Richard Turton. Challenges in the modeling and prediction of coating of pharmaceutical dosage forms. // Powder Technology, 2008. N181. PP. 186-194.
2. Vertommen, J., Rombaut, P. and Kinget, R., Shape and surface smoothness of pellets made in a rotary processor.// Int. J. Pharm., 2003. N 146. PP. 21-29.
3. Ахназарова С.Л. Кафаров В.В. Методы оптимизации эксперимента в химической технологии. М.: Высшая школа, 1985. 327 с.
